FGF21 en músculo esquelético y hueso

La familia de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) es un grupo de 22 proteínas relacionadas dividido en seis subfamilias, de acuerdo con las similitudes genéticas y funcionales,  que tienen una variedad de funciones. El FGF21 junto con el FGF19 (ortólogo humano del FGF15 de ratón) y el FGF23 pertenecen a la subfamilia FGF19, la cual representa a un grupo atípico de FGF debido a la carencia de afinidad por sulfatos de heparina que les permite actuar de una manera endocrina para influir en la circulación enterohepática de ácidos biliares, regular el metabolismo de glucosa y lípidos y mantener la homeostasis de fósforo y calcio. El FGF19 es producido en el hígado en respuesta a la liberación postprandial de ácidos biliares, vitaminas A y D solubles en grasas y colesterol, y primariamente funciona como un mecanismo de retroalimentación negativa para disminuir la síntesis de ácidos biliares. Adicionalmente, el FGF19 también regula el metabolismo de lípidos y glucosa a través de su acción en  hígado, tejido adiposo y sistema nervioso central. El FGF23 es producido principalmente por los osteocitos y funciona como un importante regulador del metabolismo de fósforo y calcio en múltiples órganos, especialmente en el riñón. El FGF21 es producido primariamente por el hígado y el tejido adiposo en respuesta a varios estímulos  metabólicos, oxidativos, nutricionales, hormonales y ambientales, lo cual proporciona señales a múltiples tejidos incluyendo sistema nervioso central y tejido adiposo para mediar el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

   El FGF21 funciona no solo como regulador del metabolismo energético sino también como hormona del estrés para el mantenimiento de la homeostasis tisular de una manera autocrina, paracrina o endocrina. La expresión de FGF21 es inducida por la ruta de la respuesta integrada al estrés (RIE), un sistema adaptativo para la restauración de la homeostasis celular en respuesta a diversos estímulos, incluyendo envejecimiento, obesidad y estresores nutricionales. Los efectos beneficiosos o perjudiciales del FGF21 dependen de una integración de variables, haciendo terapéuticamente funcional y biomarcador de enfermedades a esta única y controversial hormona. Aunque complejo en su función y regulación, el actual rol fisiológico integrador del FGF21 es como un regulador clave en la adaptación al estrés que puede limitar la progresión de enfermedades metabólicas con el objetivo de restaurar la homeostasis.

   Los estudios recientes han demostrado que el FGF21, además de la producción en el hígado y el tejido adiposo,  puede ser expresado y secretado por otros tejidos periféricos, como músculo esquelético, timo y páncreas. En humanos, el músculo esquelético es el tejido más abundante en el cuerpo (más de 40% del peso corporal en individuos sanos) y es reconocido como un sitio de actividad metabólica y un importante modulador de la homeostasis metabólica sistémica. La creciente evidencia sugiere que los factores de crecimiento derivados del músculo esquelético, o citoquinas conocidas mioquinas, pueden ser responsables de efectos endocrinos. Las funciones y los mecanismos de acción del FGF21 han recibido mucha atención debido al hallazgo de cantidades considerables de FGF21 expresado y secretado en ciertas condiciones patológicas. En este contexto, la expresión ectópica de FGF21 y sus potenciales efectos sobre el sistema músculo-esqueleto han proporcionado nuevas avenidas para la investigación de la relevancia del FGF21 en salud y enfermedad.

   Las mioquinas son citoquinas o péptidos sintetizados y liberados por el músculo esquelético en respuesta a la contracción muscular o varios estímulos. En condiciones basales, la expresión de FGF21 es predominantemente en hígado y tejido adiposo. Sin embargo, la expresión y secreción de FGF21 por el músculo esquelético aumenta significativamente bajo ciertas condiciones como disfunción mitocondrial, distrofia muscular y ejercicio. Por tanto, el FGF21 además de ser hepatoquina y adipoquina  también es considerado  una mioquina. Los niveles aumentados de FGF21 en músculo esquelético y suero han sido demostrados en modelos de ratones con oftalmoplegía externa progresiva, una deficiencia progresiva de la cadena respiratoria mitocondrial de inicio en la adultez, y deficiencia de atrofia óptica-1 (OPA1, una proteína de fusión mitocondrial) específica de músculo esquelético, lo cual resulta en disfunción mitocondrial. Adicionalmente, la sobre expresión de proteína desacopladora 1 (UCP-1), una molécula reguladora clave de la función mitocondrial resulta en la expresión ectópica de FGF21. Por otra parte, la alteración de la oxidación mitocondrial de grasa induce la expresión de FGF21 en el músculo esquelético. La sobre expresión de perilipina 5 (una proteína de las gotas de lípidos), la cual incrementa el almacenamiento muscular de lípidos que, a su vez, afecta su utilización como fuente de energía por el músculo esquelético,  estimula la expresión de FGF21. Por el contrario, la carencia de perilipina 5 incrementa la oxidación de ácidos grasos y disminuye la producción de FGF21 por el músculo esquelético. La ausencia de carnitina palmitoiltransferasa-1b en el músculo esquelético, la cual transporta ácidos grasos de cadena larga en la β-oxidación mitocondrial, también induce la expresión de FGF21. En humanos, los niveles de FGF21 en suero aumentan significativamente en pacientes con deficiencia de cadena respiratoria en músculo esquelético, particularmente aquella causada por mutaciones en el ADN mitocondrial.

   Los niveles elevados de FGF21 en suero han sido demostrados en modelos de animales con distrofia muscular de Duchenne (DMD) y derivan primariamente de los músculos distróficos. Sin embargo, los mecanismos que manejan la expresión de FGF21 en  el músculo esquelético distrófico son aún desconocidos. La deficiencia mitocondrial, la autofagia y el estrés de retículo endoplásmico (RE) incrementan la expresión de FGF21 en músculo esquelético y han sido implicados como parte de la patogénesis de la DMD. Una de las características de la DMD es la constante degeneración y regeneración de músculo esquelético. Por otra parte, la expresión de FGF21 ha sido detectada durante la diferenciación miogénica y la proteína de diferenciación de mioblastos 1 (MyoD) ha sido implicada como controladora de la transcripción del gen FGF21. Entonces, es posible que la alta expresión de FGF21 en la DMD pueda ser debida a al incremento en la diferenciación miogénica.

   Múltiples estudios han demostrado que la expresión de FGF21 está asociada con el ejercicio. Sin embargo, la literatura sobre los cambios inducidos por el ejercicio en FGF21 en suero, hígado y músculo esquelético es inconsistente y contradictoria. Por ejemplo, los estudios en ratones y humanos demuestran que el ejercicio induce incremento, reducción o ningún cambio  en el FGF21 circulante. Algunos estudios reportan una inducción de la síntesis hepática de FGF21 en respuesta al ejercicio a través de la ruta mediada por ATF4/PPARα, la relación glucagón/insulina y los niveles de ácidos grasos libres, mientras otros estudios no reportan ningún incremento en el FGF21 hepático después del ejercicio. La fuente de FGF21 durante el ejercicio depende del nivel de entrenamiento del individuo (atleta vs no entrenado) y la intensidad, el tipo y la duración del ejercicio. Entonces, se reconoce que el ejercicio influye en el FGF21 sistémico, hepático y derivado de músculo esquelético, aunque los mecanismos aún son desconocidos.

   Aunque los estudios iniciales implicaron al FGF21 como un factor pro-longevidad, la investigación reciente ha cuestionado esta  noción. El FGF21 posee propiedades que pueden impactar el proceso de envejecimiento. El FGF21 estimula la señal de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK), una ruta establecida como pro-longevidad, tanto directamente a través del complejo FGF21/kloto como indirectamente vía inducción de adiponectina. El FGF21 también puede facilitar la interacción  de sistemas hormonales como el eje somatotrópico y la ruta hipotálamo-hipófisis-adrenal. Adicionalmente, el FGF21 regula la longevidad a través de su capacidad para promover interacciones entre el metabolismo energético y las respuestas al estrés. A pesar de estos efectos beneficiosos observados en modelos animales, la noción que el FGF21 es un factor pro-longevidad es motivo de discusión en la literatura. Los estudios indican que los niveles circulantes de FGF21 están elevados en varias  enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad hepática grasa. El FGF21 aumenta con la edad entre individuos sanos independientemente de la composición corporal (% de grasa corporal e índice de masa corporal). El órgano o tejido fuente de los niveles elevados de FGF21 durante el envejecimiento aún no está claro.

   Hasta ahora se desconoce el rol del FGF21 derivado de músculo esquelético en sus potenciales efectos sobre la salud y la extensión de vida. El músculo esquelético emerge como un importante mediador de la homeostasis metabólica sistémica y las mioquinas son, en parte, responsables de la modulación de la fisiología del envejecimiento. Hay evidencia que indica que la expresión elevada de FGF21 derivado de músculo esquelético en una variedad de condiciones de estrés puede regular el metabolismo del cuerpo y prevenir la obesidad inducida por dieta y la resistencia a la insulina. Si esta expresión ectópica del FGF21 derivado del músculo esquelético tiene efecto beneficioso sobre la longevidad aún es desconocido. Dado que los efectos pro-longevidad han sido observados en ratones transgénicos con sobre expresión de FGF21 hepático, algunos investigadores señalan la posibilidad que tales efectos pueden ser hígado-específicos.

   Los estresores nutricionales y la composición de macronutrientes de la dieta que resultan en obesidad metabólicamente no saludable pueden regular la expresión y la señal de FGF21 en la coordinación y restauración de la homeostasis metabólica.  El ayuno en humanos y ratones  induce la expresión de FGF21 hepático vía  receptor activado por proliferador de peroxisoma α (PPARα). Esta inducción de FGF21 incrementa la oxidación de ácidos grasos y la cetogénesis, sugiriendo que el FGF21 funciona en la adaptación al ayuno o la cetosis. Mientras la inducción de FGF21 ocurre en las primeras 24 horas de ayuno  en ratones, las elevaciones de FGF21 en humanos no se observan en regímenes de ayuno  cortos, y solo aparecen en  ayunos de al menos 7 días. La mayor tasa metabólica de los ratones en comparación con los humanos ha sido propuesta como una explicación para esta discrepancia. La contribución del FGF21 como mioquina  en la respuesta de adaptación al ayuno en ratones o humanos permanece desconocida.

   La sobrecarga de nutrientes y la obesidad también son capaces de influir en la expresión del gen y los niveles circulantes de FGF21 en ratones y humanos. Los estudios han demostrado alteración de la señal FGF21 en hígado, páncreas y tejido adiposo, sugiriendo que la obesidad es un estado de resistencia al FGF21. Sin embargo, el concepto de resistencia al FGF21es incompletamente entendido debido a las diferencias entre los efectos fisiológicos y farmacológicos del FGF21 además de sus mecanismos de acción en diferentes tejidos. El concepto actual es que el hígado es el órgano contribuyente primario del FGF21 circulante en la obesidad no saludable.

   El FGF21 producido por el hígado y el tejido adiposo en respuesta al ayuno es controlado principalmente por el PPARα y el PPARγ, respectivamente, mientras la expresión ectópica de FGF21 derivado de músculo esquelético es manejada por varias rutas de señalización relacionadas con el estrés. En condiciones fisiológicas, la insulina estimula la expresión de FGF21 derivado de músculo esquelético vía ruta de señalización fosfoinositido3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K-Akt1). En modelos de animales con deficiencia mitocondrial, la expresión de FGF21 derivado de músculo esquelético es manejada principalmente por la activación de la RIE. Específicamente, la deficiencia mitocondrial causa estrés de RE, lo cual provoca la fosforilación de  elF2a vía activación de la proteína de retículo endoplásmico quinasa R (PERK). La fosforilación de elF2  incrementa la actividad del factor de transcripción activante (ATF4), el cual aumenta la transcripción del gen FGF21. La ruta de señalización AMPK-Akt1 maneja la expresión de FGF21 derivado de músculo esquelético cuando la oxidación mitocondrial de grasa es inhibida. La ruta p38MAPK (proteína quinasa activada por mitogeno)/AFT2/MyoD  está involucrada en la expresión de FGF21 durante la miogénesis. Las rutas de señalización del blanco de rapamicina de mamífero (mTOR) también han sido involucradas en la regulación de la expresión de FGF21 de músculo esquelético. La activación de los complejo mTORC1 y mTORC2 inducen la expresión del FGF21 muscular.

   Aunque históricamente el músculo esquelético no era considerado un tejido blanco del FGF21 debido a la carencia de expresión de β-kloto, los estudios recientes confirman la expresión de FGFR y β-kloto en músculo esquelético de ratones y humanos, aunque en niveles muy bajos en comparación con el hígado. La expresión de β-kloto parece ser dependiente del tipo de fibra muscular, con expresión significativamente mayor en el músculo soleo (fibras musculares  oxidativas lentas) cuando se compara con el músculo gastrocnemio (fibras musculares rápidas glucolíticas). Los niveles de expresión de β-kloto en músculo esquelético se correlacionan con niveles circulantes aumentados de FGF21. La regulación coordinada de FGF21 y β-kloto en músculo esquelético sugiere un rol en la homeostasis muscular. Por otra parte, los estudios con modelos animales sugieren que el FGF21 derivado de músculo esquelético puede estar involucrado en la patogénesis de la atrofia muscular. Más aún, la sobre expresión in vivo de FGF21 en músculo esquelético induce mitofagia que resulta en pérdida de  músculo. Es posible que el FGF21 derivado de músculo esquelético juegue un rol permisivo o medie la pérdida de músculo en condiciones patológicas específicas que puedan causar atrofia muscular.

   El FGF21 es un regulador del metabolismo de carbohidratos y lípidos que media la respuesta al ayuno primariamente a través de su acción sobre el hígado y los tejidos adiposos blanco y marrón. La acción del FGF21 en el hígado resulta en la inducción de oxidación de ácidos grasos, cetogénesis, gluconeogénesis y supresión de la lipogénesis de novo. En los adipocitos, la acción del FGF21 resulta en incremento de la sensibilidad a la insulina, captación de glucosa, almacenamiento de ácidos grasos y capacidad oxidativa. El músculo esquelético es responsable de 70-80% de la captación de glucosa estimulada por insulina y es también un determinante mayor del metabolismo de glucosa y lípidos. El efecto directo del FGF21 sobre los miotubos  de músculo esquelético en el aumento de la captación de glucosa vía GLUT1 (y posiblemente GLUT4), al menos con dosis suprafisiológicas,  ha sido demostrado en varios estudios. Los estudios han demostrado que la exposición a FGF21 incrementa la captación  de glucosa en los músculos soleo y extensor digitorum longus aislados de ratón, lo cual sugiere un efecto sensibilizador a la insulina. Entonces, la sensibilización a insulina representa el mecanismo primario que subyace a la acción glucémica del FGF21.

   Un estudio reciente reporta que el tejido adiposo intramuscular (TAIM) juega un rol importante en las enfermedades asociadas con resistencia a la insulina. Es conocido que los adipocitos son un blanco  del FGF21 y que los altos niveles de TAIM están asociados con resistencia a la insulina y pérdida de la fuerza muscular. En este contexto, es razonable especular que la relación músculo/grasa vía FGF21/adiponectina puede jugar un rol importante en la regulación de la homeostasis energética en el músculo esquelético.

    El músculo esquelético está compuesto por diferentes tipos de fibras y la composición y distribución de fibras es establecida durante el desarrollo embrionario, pero en la vida postnatal puede ser modulada por factores neurales y hormonales además del ejercicio. Los estudios demuestran que los mioblastos expresan considerables cantidades de FGF21 durante la diferenciación miogénica. El FGF21 derivado de mioblastos facilita la transformación de fibras musculares anaeróbicas en aeróbicas a través de la estimulación del eje FGF21-sirtuina tipo 1 (SIRT1)-AMPK-coactivador de PPAR1a (PGC1α). Por otra parte, en hígado y tejido adiposo, el FGF21 regula la función mitocondrial oxidativa a través de la activación de PGC1α y dado que el FGF21 es inducido en –y secretado por- el músculo esquelético en las miopatías mitocondriales, podría también actuar como un mediador adaptativo del estrés  mitocondrial en el músculo vía activación de SIRT1, AMPK y PGC1α. 

   Si el FGF21 tiene un efecto beneficioso o perjudicial sobre el hueso en humanos no está claro. Los estudios en humanos muestran inconsistencias. Las inconsistencias pueden ser debidas a poblaciones heterogéneas y estados de enfermedad. Aunque el mecanismo exacto de cómo el FGF21  regula la homeostasis ósea no está claro,  se han propuesto varios mecanismos directos e indirectos. La expresión de FGFR/β-kloto en el tejido óseo no ha sido completamente establecida. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la expresión de β-kloto y FGFR es inducida significativamente en osteoclastos maduros. Estos datos indican que el hueso es un blanco directo del FGF21, el cual puede afectar la osteoclastogénesis. Además de los mecanismos directos, hay evidencia que sugiere también efectos indirectos del FGF21 sobre el hueso. Los estudios también demuestran estimulación directa de la adipogénesis en stem cells mesenquimales derivadas de médula ósea por el FGF21 con disminución de la formación de hueso. El FGF21 tiene conexiones con el eje somatotrópico, el cual juega un rol importante en la síntesis de proteínas y la homeostasis ósea. Los ratones con sobre expresión de FGF21 muestran evidencia de resistencia a la hormona de crecimiento (HC) en el hígado, con una significativa disminución del nivel en suero de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). El FGF21 bloquea la señal HC en el hígado vía inhibición de la ruta de la STAT5, aumentando la expresión de la proteína ligadora de IGF-1 (IGFBP1) y el supresor de la señal citoquina 2 (SOCS2), lo cual indirectamente inhibe el crecimiento óseo. Adicionalmente, el FGF21 inhibe la acción de la HC sobre la proliferación y diferenciación de condrocitos directamente en la placa de crecimiento. Más aún, el FGF21 promueve la liberación de IGFBP1por el hígado, lo cual aumenta la osteoclastogénesis y provoca resorción ósea. Aunque los datos clínicos son aún controversiales,  la literatura actual sugiere efectos adversos del FGF21 sobre los huesos.

   En conclusión, el conocimiento sobre el rol del FGF21 en los sistemas biológicos ha avanzado en las últimas dos décadas. Aunque la principal función del FGf21 como hormona secretada por el hígado, y el tejido adiposo,  e inducida por el ayuno es bastante conocida, los estudios recientes demuestran que el FGF21 también puede ser producido por el músculo esquelético.  La expresión ectópica y secreción  por el músculo esquelético y su potencial rol en desórdenes mitocondriales y musculares ha recibido atención últimamente. Hay evidencia que  indica que el FGF21 tiene efectos sobre el músculo esquelético y el hueso con interacciones con otras rutas de señalización como AMPK-SIRT1 y HC. Los efectos del FGF21 derivado de músculo esquelético pueden ser dependientes del contexto patológico. Aunque algunos mecanismos han sido propuestos, los mecanismos celulares y moleculares exactos de la secreción del FGF21 derivado de músculo esquelético bajo diferentes condiciones patológicas y las células blanco en el sistema músculo-esqueleto, específicamente músculo esquelético y hueso son aún desconocidos.

Fuente: Sun H et al (2021). Skeletal muscle and bone-emerging targets of fibroblast growth factor-21. Frontiers in Physiology 12: 625287.