Selenoproteínas en el cerebro

En las décadas pasadas,  el selenio (Se) y sus compuestos han sido estudiados principalmente en la regulación del desarrollo y el sistema inmune y por sus propiedades antitumorales debidas a sus actividades antioxidantes. Los datos nutricionales demuestran que en condiciones de dieta normal, el nivel de Se es más alto en el riñón, seguido por hígado, bazo, páncreas, corazón y cerebro. Sin embargo, cuando la captación de Se es insuficiente, esto cambia de acuerdo al orden de prioridad de los diferentes órganos por el Se. Entre los órganos, el cerebro retiene el Se por más tiempo, indicando la importancia del Se en el mantenimiento de la función fisiológica del sistema nervioso central (SNC). Las investigaciones  epidemiológicas demuestran una significativa correlación positiva entre el nivel de Se y  la capacidad cognitiva y que el nivel sanguíneo de Se disminuye gradualmente con la edad. Más aún, los niveles de Se cambian significativamente en la sangre y el cerebro de pacientes con enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), esclerosis múltiple y enfermedad de Batten.

   Aunque hay varias rutas de utilización de Se en el cuerpo, la principal es la síntesis de selenoproteínas mediante las cuales el Se ejerce numerosas funciones biológicas. Hasta ahora, se han identificado 25 genes que codifican selenoproteínas en las secuencias genómicas humanas. La glutatión peroxidasa (GPX) fue la primera selenoproteína identificada y participa en reacciones redox. Las isoenzimas GPX (GPX1, GPX2, GPX3, GPX4 y GPX6) contienen Se y exhiben diferentes patrones de expresión y localización subcelular en los tejidos. Las tioredoxina reductasas (TXNRD1, TXNRD2 y TXNRD3) son otras antioxidasas que contribuyen no solo al sistema antioxidante sino también a la proliferación y apoptosis celular. Las desyodasas de hormonas tiroideas (DIO1, DIO2 y DIO3) participan en la producción de T3 y T4 y regulan las actividades de las hormonas tiroideas. La metionina-sulfoxido-reductasa 1 (MSRB1), también llamada SELENOR, es la principal responsable de reparar proteínas metionina-oxidadas. La selenofosfato sintetasa 2 (SEPHS2), una enzima involucrada en la biosíntesis de selenocisteína,  es también una selenoproteína. La proteína plasmática SELENOP, transportadora de Se, también exhibe actividad de hidroperóxido reductasa de lípidos. SELENOK, SELENOM, SELENOE, SELENOS, SELENOT, DIO2 y SELENON son selenoproteínas residentes en el retículo endoplásmico (RE) y participan principalmente en la regulación de procesos fisiológicos, incluyendo flujo de Ca²⁺, plegamiento de proteínas y estrés de RE. La SELENOO, la más grande de las selenoproteínas, posee un dominio proteína quinasa y puede tener una función en la respuesta al estrés oxidativo.  Otras selenoproteínas (SELENOW; SELENOH; SELENOL, SELENOU y SELENOV) carecen de un claro reconocimiento, excepto por su función antioxidante.

   Los análisis bioquímicos y bioinformáticos han demostrado que la mayoría de selenoproteínas son expresadas en el cerebro y que algunas de ellas están estrechamente asociadas con la función del cerebro. El gen tRNA[Ser]Sec (Trsp) es requerido para la expresión de todas las selenoproteínas funcionales. Los ratones Tsrp específico de neuronas knockout tienen una significativa reducción de los niveles de expresión de selenoproteínas en el cerebro y muestran retardo en el crecimiento y extensa  degeneración neuronal. Adicionalmente, los ratones SELENOP^-/- exhiben muchas características de disfunción cerebral. La ferroptosis regulada por  GPX4 puede inducir alteración cognitiva progresiva y neurodegeneración del hipocampo en ratones. Por tanto, las selenoproteínas relacionadas con la función cerebral pueden estar involucradas en la ocurrencia y el desarrollo de la EA. Sin embargo, las selenoproteínas involucradas y sus roles en estos procesos aún no están claros.

   Los niveles de expresión de selenoproteínas en tejidos y órganos están directamente asociados con las funciones biológicas de las selenoproteínas. Los datos actuales de los niveles diferenciales de expresión de selenoproteínas en el cerebro han sido obtenidos a partir de estudios bioinformáticos. Los transcriptos de 24 selenoproteínas son expresados en cerebro de ratón. GPX, SELENOR y SELENOW son expresadas en altos niveles en más de  90% de las regiones cerebrales. En humanos, un análisis transcriptómico de genes reveló que 6 selenoproteínas (GPX3, DIO3, GPX2, DIO1, SELENOV y GPX6) tienen nivel muy bajo de expresión en el cerebro humano, mientras SELENOW, GPX4, SELENOP, SELENOF y SELENOK tienen los niveles de expresión altos. Entre todas las selenoproteínas, la SELENOW exhibe el nivel de expresión más alto. La SELENOP es altamente expresada en el cerebro debido a su función como transportadora de Se. Las diferencias en los niveles de expresión espacial de las selenoproteínas también determinan su función fisiológica en el cerebro. Las selenoproteínas cerebrales son altamente expresadas en hipocampo, bulbo olfatorio, neocorteza y corteza del cerebelo. Los niveles de expresión de GPX4, SELENOW y SELENOF son más altos en estas cuatro regiones cerebrales. Excepto por SELENOP, todos los genes de selenoproteínas tienen al menos nivel de expresión moderado en el hipocampo. El núcleo oculomotor, el núcleo de Edinger-Westphal, el núcleo pontis del rafe, el núcleo anteroventral periventricular y el núcleo premamilar dorsal tienen los niveles de expresión más bajos de selenoproteínas, indicando que estas regiones pueden ser menos dependientes de selenoproteínas y Se.

   La importancia del Se en el desarrollo cerebral ha sido confirmada en ratones Selenop^-/-. En un ambiente bajo en Se, estos ratones exhiben hipoplasia severa y muerte. Sin embargo, después de la sobre expresión de SELENOP en hepatocitos, las manifestaciones neuropatológicas fueron revertidas cuando los ratones fueron alimentos con una dieta con contenido adecuado de Se. Las selenoproteínas GPX4 y SELENOT también son indispensables para el desarrollo neural en ratones. Los ratones GPX4 knockout exhiben neurodegeneración masiva, la cual puede estar asociada con pérdida selectiva de interneuronas parvalbúmina en hipocampo y corteza cerebral.  Por otra parte, aunque los ratones gen GPX1 knockout no tiene afectado el desarrollo normal, la sobre expresión de GPX1 mejora la diferenciación de stem cells embrionarias en stem cells neurales centrales, especialmente neuronas dopaminérgicas. La SELENOT tiene una función neuroprotectora en el desarrollo cerebral y la SELENOW protege las neuronas contra el estrés oxidativo durante el desarrollo cerebral. Estudios recientes demuestra que la SELENOI (etanolamina fosfotransferasa 1, EPT1) tiene un rol indispensable en la mielinización y el neurodesarrollo así como en el mantenimiento de la homeostasis de fosfolípidos en humanos. Las hormonas tiroideas influyen en el desarrollo cerebral a través de la regulación de la diferenciación de neuronas y células gliales, y la formación de mielina y sinapsis.  La DIO2  media la transformación de T4 en T3 activa en los astrocitos y la DIO3 degrada T3 y T4 en las neuronas para estabilizar la homeostasis de hormonas tiroideas en el cerebro.

   Siete selenoproteínas residentes en el RE están involucradas en la regulación del flujo de calcio, el plegamiento de proteínas y el balance redox en el RE. Otras selenoproteínas también están involucradas en estos procesos fisiológicos. Por ejemplo, SELENOP responde al estrés RE en hepatocitos y SELENOW regula canales de Ca²⁺ en células musculares. Sin embargo, de acuerdo con los reportes actuales, solamente cinco selenoproteínas residentes en el RE (SELENOK, SELENOM, SELENOS, SELENOT y DIO2) participan en la regulación de la homeostasis del RE en el cerebro o las células neurales. SELENOS y SELENOK juegan roles importantes en el plegamiento de proteínas y la ruta de degradación asociada en el RE. La expresión neuronal de SELENOS aumenta con el estrés RE. Por otra parte, la SELENOK puede interactuar con una palmitoiltransferasa (DHHC6) para afectar el flujo de Ca²⁺ a través de la regulación de la palmitoilación del receptor de  inositol 1,4,5 trifosfato (IP3R) y la sobre expresión de SELENOK incrementa los niveles de Ca²⁺ libre mediados por IP3R en microglias. Más aún, un incremento en los niveles de Ca²⁺ mediado por cAMP en células neuronales mejora significativamente la expresión de SELENOT. La sobre expresión de SELENOT también afecta el nivel basal de Ca²⁺ en las células,  indicando que esta selenoproteína  regula la homeostasis intracelular de Ca²⁺.

   Varios estudios han demostrado que la neurotransmisión mediada por Se es activa principalmente en el sistema dopaminérgico y que la deficiencia de Se puede inducir daño químico en las neuronas y terminales dopaminérgicos. Sin embargo, pocos estudios han confirmado la relación directa entre las selenoproteínas y la transmisión de señal neuronal. La SELENOP fue la primera selenoproteína identificada asociada con la transmisión de la señal sináptica. Adicionalmente, la SELENOP interactúa con el receptor de apolipoproteína E-2 (ApoER2) postsináptico que participa en la transmisión de la señal sináptica mediada por la proteína reelina. El ApoER2 también forma un complejo funcional con el receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) localizado en la membrana postsináptica de  sinapsis excitadoras. El NMDAR es un receptor para glutamato durante la transmisión sináptica neuronal y la alteración sináptica está directamente asociada con desórdenes de NMDAR en la EA.  Un estudio reciente reporta niveles desbalanceados de dos subunidades funcionales del NMDAR, propiamente NMDAR2A y NMDAR2B en el cerebro de ratones SELENOK  knockout. Por tanto, la SELENOK puede jugar un rol en la transmisión sináptica neuronal. Otro estudio sugiere que GPX4 y SELENOP  participan en el proceso de transducción GABAérgica neuronal. Por otra parte, la SELENOT es necesaria para la producción de dopamina en las neuronas dopaminérgicas. Durante el estrés oxidativo inducido por neurotóxinas, la SELENOT regula la actividad tirosina hidroxilasa  para incrementar los niveles de dopamina y mantener la funcionalidad de las neuronas dopaminérgicas. 

   La neuroinflamación en el cerebro es la reacción excesiva de las células gliales a los cambios patológicos y usualmente se presenta como excesiva activación y proliferación de microglias y astrocitos. La capacidad antioxidante de GPX1 puede participar en la regulación de la reacción de la cascada inflamatoria en el cerebro. Funcionalmente, la GPX4 es la única GPX que puede usar fosfolípidos hidroperóxidos como sustratos y controla la apoptosis mediada por oxidación de lípidos. La expresión de GPX4  en astrocitos es regulada al alza en modelos de isquemia cerebral. El mismo fenómeno se observa con la SELENOS. En comparación con su alta expresión en neuronas, la expresión de SELENOS es escasa en astrocitos. Sin embargo, en condiciones patológicas, la expresión de SELENOS aumenta significativamente, especialmente en astrocitos reactivos.   La sobre expresión de SELENOS influye en las funciones de los astrocitos y reduce la secreción de citoquinas pro-inflamatorias para aumentar la resistencia al estrés oxidativo y la neuroinflamación. La SELENOK promueve la migración y fagocitosis de microglias a través de la regulación del flujo de Ca²⁺ y es la única selenoproteína que tiene funciones reguladoras directas en las microglias. La SELENOM puede reducir el nivel de estrés  oxidativo en astrocitos, además de neuronas, del cerebelo a través de la regulación del flujo de Ca²⁺.

   El hipocampo, el bulbo olfatorio, la neocorteza y la corteza del cerebelo, los cuales tienen alta expresión de selenoproteínas, son también vulnerables a enfermedades neurodegenerativas, en particular el hipocampo y la corteza cerebral son las principales regiones patológicas de la EA en el cerebro. La expresión de SEPHS2, SELENOK, SELENOR, DIO2, SELENOS, SELENOW y SELENOT es más pronunciada en hipocampo y regiones corticales que en otras regiones cerebrales, sugiriendo que estas selenoproteínas pueden estar fuertemente asociadas con la EA. La ferroptosis inducida por la peroxidación de lípidos participa en la muerte neuronal en la EA.  La GPX4 reduce la producción de peróxidos de lípidos catalizada por Fe²⁺ y lipooxigenasa, y es el regulador clave de la ruta de ferroptosis. Una significativa acumulación de hierro y peroxidación de lípidos combinada con reducciones en glutatión y GPX4 se observan en el hipocampo de pacientes con EA. El incremento en la peroxidación de lípidos es un evento temprano en la EA. La acumulación de hierro promueve la agregación de amiloide β (Aβ) y proteína tau, mientras el polipéptido amiloide (PPA) y tau colectivamente promueven el transporte de hierro para causar el círculo vicioso de la ferroptosis.

   La expresión de SELENOP, la selenoproteína más estudiada en investigación sobre EA, aumenta en el cerebro con la edad y la expresión del gen SELENOP incrementa significativamente en el cerebro de pacientes con EA. Los iones de numerosos metales como aluminio, zinc, cobre y hierro pueden promover la agregación de Aβ durante el proceso patológico de la EA. Los residuos Sec y Cis y un dominio rico en His en la SELENOP determinan su capacidad para unirse a metales. La SELENOP forma un complejo con Zn²⁺ y Aβ in vitro para inhibir la agregación de Aβ y la neurotoxicidad. La SELENOP también interactúa con el dominio C-terminal de la α-tubulina, la cual se une con la proteína tau para mediar la regulación del ensamble de microtúbulos, implicando que la SELENOP puede estar asociada con la estructura o función de la proteína tau. La función antioxidante de la SELENOP también protege las neuronas contra la toxicidad inducida por Aβ.

   La SELENOW, como la mayoría de selenoproteínas, es un antioxidante dependiente de GSH y está involucrada en reacciones redox. La SELENOW protege a los mioblastos en desarrollo contra el estrés  oxidativo e inhibe las interacciones entre proteínas 14-3-3 y activadores de la transcripción para participar en el crecimiento y diferenciación muscular. Sin embargo, pocos reportes hacen referencia al rol de esta selenoproteína en el cerebro. La SELENOW es altamente expresada en corteza cerebral, girus dentado e hipocampo, así como también en sinapsis, sugiriendo que tiene funciones biológicas en las sinapsis neuronales. Un estudio reciente encontró que los residuos Cis37 de SELENOW y Cis322 de tau forman un enlace disulfuro para inhibir la agregación de proteínas tau, indicando que la selenoproteína puede afectar la patología tau y estar asociada con la EA.

   La SELENOK, en comparación con otras selenoproteínas, es altamente expresada en células inmunes y su sobre expresión incrementa significativamente el nivel de Ca²⁺, la expresión de IP3R y promueve la migración y fagocitosis de microglias para regular la neuroinmunidad y la neuroinflamación en el cerebro. La expresión de SELENOK disminuye significativamente en el cerebro de pacientes con EA y los ratones SELENOK knockout presentan cambios patológicos como desregulación del flujo de Ca²⁺ intracelular en neuronas y un desbalance en la distribución de receptores sinápticos, lo cual es consistente con patología EA.

   Las neuronas dopaminérgicas están estrechamente asociadas con la patología EA y varias alteraciones en el sistema dopaminérgico han sido reportadas en pacientes con EA. Las neuronas dopaminérgicas en la corteza prefrontal participan en la formación de memoria cognitiva. La pérdida de neuronas dopaminérgicas afecta la plasticidad sináptica en neuronas CA1 del hipocampo en la EA. Debido a su efecto sobre el flujo de Ca²⁺ en células neurales y la neurotransmisión dopaminérgica, la SELENOT puede estar asociada con EA.   La SELENOT regula la función de las neuronas dopaminérgicas en regiones cerebrales relacionadas con EA.

   En condiciones patológicas, el clivaje del polipéptido amiloide (PPA) por β-secretasas produce un fragmento C-terminal de 99 aminoácidos (C99) del PPA  que posteriormente es convertido en Aβ. Un alto nivel de C99 es el factor determinante de EA. La unión de SELENOS a las proteínas SELENOK y la proteína chaperona Derlin puede mantener la homeostasis del RE. Estudios recientes demuestran que en modelos celulares de EA deficientes en SELENOS, la degradación de C99 dependiente de ubiquitinización es inhibida y que el nivel de Aβ 1-42 aumenta significativamente, indicando que la SELENOS participa en el proceso de degradación de C99.

   En conclusión, el Se ejerce sus funciones fisiológicas principalmente a través de las selenoproteínas, las cuales juegan roles vitales en el mantenimiento óptimo de la función cerebral. De las 25 selenoproteínas expresadas  en el cerebro, las selenoproteínas  GPX4, SELENOP, SELENOK, SELENOT, GPX1, SELENOM, SELENOS y SELENOW son altamente expresadas, específicamente en regiones relacionadas con la EA. Existen reportes que demuestran que estas selenoproteínas, además de estar estrechamente asociadas con la función cerebral,  pueden participar en  procesos patológicos de la EA, incluyendo apoptosis neuronal, agregación y aclaramiento de proteínas patológicas, disfunción sináptica y neuroinflamación mediada por células gliales. Las potenciales funciones de estas selenoproteínas en la EA son diversas, por ejemplo,  la función de GPX4 en la ferroptosis y los efectos de la proteína SELENOK, residente en el RE, sobre la homeostasis de Ca²⁺ y funciones sinápticas mediadas por receptor.

Fuente: Zhang ZH, Song GL (2021). Roles of selenoproteins in brain function and the potential mechanism of selenium in Alzheimer´s disease. Frontiers in Neuroscience 15:646518.