Rol de la osteocalcina en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada

El hueso por mucho tiempo fue considerado un órgano estático y aislado que solamente proporciona soporte al cuerpo. Sin embargo, los interesantes descubrimientos en las últimas dos décadas han revelado una nueva función del hueso como órgano endocrino. Estos hallazgos revelan interacciones del hueso con órganos aparentemente no relacionados, incluyendo el páncreas, el tejido adiposo, el músculo esquelético, los testículos y el sistema nervioso central (SNC). Las primeras funciones endocrinas del hueso identificadas se relacionan con la regulación del metabolismo energético a través de la acción de la osteocalcina (OCN), una hormona polipeptídica secretada exclusivamente por los osteoblastos. La OCN contiene tres dominios de ácido γ-carboxiglutámico (Gla), los cuales son carboxilados por la γ-glutamil carboxilasa (GGCX) dependiente de vitamina K a través de una modificación post-translacional provocando cambios conformacionales que estabilizan el dominio α-hélice de la OCN y le confieren una gran afinidad por el Ca²⁺ y la hidroxiapatita. La OCN carboxilada (cOCN) es una proteína constitutiva de la matriz ósea y es considerada un marcador de la formación y remodelación óseas. Debido a descarboxilación o baja actividad de GGCX, algunas moléculas de OCN son solo parcialmente carboxiladas y no pueden unirse a la hidroxiapatita, provocando su liberación en la sangre.

   Después de su liberación en la circulación sanguínea, la OCN no carboxilada (uOCN) ejerce múltiples funciones endocrinas a través de un receptor periférico llamado receptor acoplado a proteína G 6a (Gprc6a) y otro receptor llamado receptor acoplado a proteína G 158 (Gpr158) en el SNC. La uOCN se une al Gprc6a en páncreas, intestino, tejido adiposo, gónadas masculinas y músculo esquelético para promover la proliferación celular, estimular la secreción de insulina, mejorar la sensibilidad a la insulina, regular la fertilidad masculina y la fuerza muscular. La uOCN  atraviesa  la barrera hematoencefálica (BHE) y se acumula en tallo cerebral, tálamo e hipotálamo, donde se une con Gpr158 en neuronas específicas para influir en la síntesis y señal de neurotransmisores y juega un rol esencial en el desarrollo del cerebro, la función cognitiva y la coordinación motora. Un estudio reciente reporta un rol de la OCN en la respuesta al estrés agudo. Estos hallazgos sugieren que el hueso es un sistema endocrino de naturaleza intrínseca en el cual la OCN es un componente clave de sus funciones endocrinas.

   La línea de investigación que sugiere un rol del hueso en la función testicular data de 2011. Los investigadores encontraron que el sobrenadante de cultivos de osteoblastos aumenta la producción de testosterona por las células de Leydig y también incrementa la secreción de testosterona por  los testículos, sugiriendo que la secreción de OCN por los osteoblastos puede ser un factor clave para la regulación de la fertilidad masculina. El Gprc6 ha sido identificado como el receptor que media la señal OCN en las células de Leydig. Después de unirse al Gprc6 en las células de Leydig, la OCN puede favorecer la producción de cAMP que induce la fosforilación de la proteína de unión del elemento de respuesta de cAMP (CREB). El CREB activa la expresión de varios genes que codifican las enzimas que son necesarias  para  la biosíntesis de testosterona, como StaR, CYP11a, 3b-HSD y CYP17. Los ratones machos que carecen de OCN, o su receptor, representan un modelo para el envejecimiento masculino que se caracteriza por disminución de masa ósea, disminución de los niveles de testosterona, bajo contaje de espermatozoides y disfunción sexual. Particularmente, esto es apoyado por el hecho que la OCN y su receptor, así como otros componentes de la ruta de señalización, están presentes en los testículos humanos. En estudios clínicos, la OCN total en suero se asocia  positivamente con la testosterona total y la testosterona libre, especialmente en hombres con obesidad central.

   En el contexto de la fertilidad masculina, ha sido reportada una asociación de uOCN y vitamina D. La vitamina D, o más precisamente su forma activa 1,25(OH)2D3,  es importante para la función de las células de Leydig y la liberación de testosterona, mientras la deficiencia de 1,25(OH)2D3 está asociada con una baja relación testosterona/estradiol en hombres jóvenes. Después de unirse con el Gprc6, la OCN regula la expresión de Cyp2r que codifica la enzima microsomal vitamina D 25-hidroxilasa, necesaria para la conversión de vitamina D en 1,25(OH)2D3, sugiriendo que los roles beneficiosos de la uOCN sobre la función testicular pueden ser, al menos parcialmente, mediados por la regulación de rutas del metabolismo de vitamina D. agregando otra dimensión al  rol de la uOCN en los testículos.

   Aunque la evidencia sugiere un rol directo de la OCN en los testículos, hay pocos estudios sobre un efecto directo de la OCN en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). El hipotálamo es una parte integral del SNC regulando funciones neuroendocrinas principalmente a través de su actividad sobre la hipófisis anterior y el sistema nervioso autónomo. Las funciones reguladoras directas de la OCN a través de sus receptores en el SNC incluyen su rol beneficioso en el desarrollo cerebral normal, o en condiciones patológicas como disfunción cognitiva y déficit motor relacionado con la enfermedad de Parkinson. La regulación de la OCN de la función hipotálamo-hipófisis es apoyada por: (I) el receptor Gprc6 es expresado en el hipotálamo y la hipófisis anterior. Más aún, el receptor central de OCN, Gpr158 es expresado en el hipotálamo y la hipófisis en cantidades significativas. (II) La leptina, conocida como un regulador mayor del balance energético a través de sus acciones sobre el hipotálamo, media sus efectos beneficiosos en la homeostasis de energía y sobre los huesos promoviendo los niveles circulantes de OCN a través de receptores residentes exclusivamente en el hipotálamo. Adicionalmente, los sitios blancos de la leptina involucrados en la homeostasis de energía son una parte de la red de sustratos que también modulan la secreción de OCN por los osteoblastos, proporcionando una posible base para las acciones fisiológicas de la OCN sobre las proteínas reguladoras hipotalámicas. (III) Una pérdida de la función del receptor de OCN en humanos está asociada con hipogonadismo hipergonadotrópico, sugiriendo que la OCN puede ser necesaria para la función normal del eje hipófisis-gónadas. Por otra parte, un estudio reciente reporta que la OCN puede regular la reproducción masculina a través de un mecanismo que usa a la insulina, sugiriendo la existencia de un eje páncreas-hueso-testículo que actúa en paralelo con el eje HHG.

   Otro posible mecanismo del rol de la OCN sobre el eje HHG es apoyado por  la relación entre la actividad de neuronas GABAergicas  y la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH es sintetizada y liberada por neuronas GnRH en el hipotálamo y regula la secreción de LH por la hipófisis. La OCN, regulando las neuronas GnRH y las neuronas GABAergicas puede modular la frecuencia de pulsos GnRH/ LH, jugando un rol en la regulación de la amplitud de los pulsos de LH y, por consiguiente, en las funciones de los testículos. El contenido de GABA aumenta en todas las regiones cerebrales de ratones OCN-/-, lo cual está relacionado con un incremento en la expresión de enzimas Gad1 y Gad2, claves en la síntesis de GABA. En el tallo cerebral, la OCN inhibe la frecuencia de potenciales de acción de las neuronas GABAergicas. Aunque el GABA es considerado un neurotransmisor inhibidor en el cerebro adulto, hay consenso que el GABA activa neuronas GnRH adultas a través de receptores GABA_A. Por tanto, un posible rol de la OCN en la regulación de la frecuencia de pulsos GnRH es a través de la regulación de neuronas GABAergicas.

   Aunque algunas evidencias apoyan la idea que la OCN puede jugar un rol en la regulación del eje HHG, o al menos tiene una correlación con los componentes de este eje, los hallazgos son controversiales. Actualmente, también hay  controversia sobre si la OCN puede regular el eje páncreas-hueso-testículo más que al eje HHG en el control de la fertilidad masculina. Sin embargo, hasta ahora la evidencia que apoya estas nociones es muy escasa.

   La regulación endocrina de la reproducción por la OCN ha sido reportada predominantemente en varones. En los estudios con ratones hembras OCN-/- se reporta que los osteoblastos no inducen la producción de testosterona o estrógenos en los ovarios ni afectan la fertilidad femenina, el peso de los ovarios, la morfología del útero, el número de folículos ováricos o los niveles circulantes de hormonas esteroides sexuales. ¿Esto implica que la OCN no tiene ningún rol en la regulación de la reproducción femenina? Aunque la evidencia es insuficiente para apoyar la idea que la OCN puede tener un rol en la regulación de la fertilidad femenina, hay algunos hallazgos que  sugieren un posible rol. Por ejemplo, los efectos de la OCN sobre las funciones del eje HHA proporcionan una base para la regulación de la fertilidad femenina por la OCN. Adicionalmente, el receptor Gprc6a puede regular la aromatización de andrógenos en estrógenos y, por tanto, regular los niveles circulantes de estrógenos en ratones hembras. Más aún, un estudio reciente demuestra que el nivel de OCN en suero está asociado con un incremento de la edad ósea y el pico de LH en hembras con pubertad  precoz central (PPC), lo cual indica que la OCN en suero puede estar asociada con el inicio de la pubertad en las hembras.

   El síndrome de ovario poliquístico (PCOS), una compleja enfermedad metabólica y reproductiva, es considerado el desorden endocrino más común en mujeres en edad reproductiva con una prevalencia de 5-15%. El PCOS se caracteriza por disfunción ovulatoria, ovarios poliquísticos  e hiperandrogenismo bioquímico y/o clínico. En vista de las funciones beneficiosas de la OCN en la regulación del metabolismo energético y la reproducción, surge la pregunta si la OCN puede modular el riesgo de PCOS. Aunque algunos estudios reportan que el nivel de OCN en suero disminuye en las mujeres con PCOS en comparación con controles sanos, no hay un consenso sólido sobre los efectos del PCOS sobre los niveles de OCN en suero, especialmente el nivel de uOCN. Más aún, si la alteración del nivel de OCN en suero es una causa de PCOS o es un resultado es más difícil de precisar en el presente. Para clarificar la relación entre OCN y PCOS, es necesario identificar los siguientes atributos: (I) ¿Cuál es el nivel de uOCN en suero en pacientes o modelos de roedores con PCOS en comparación con sus controles? La uOCN puede no solamente actuar directamente sobre el hipotálamo y la hipófisis para regular la liberación de LH que estimula la secreción de andrógenos por las células tecales del ovario, sino que también puede afectar la unión de Gprc6a con la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), provocando alteración del nivel de testosterona circulante. (II) Si hay una alteración en el nivel de OCN en suero, ¿esto es  una causa para desarrollo de PCOS o un cambio biológico secundario debido al PCOS? Esta es una pregunta difícil de responder. Es bien conocido que las hormonas gonadales tienen efectos directos sobre el metabolismo óseo. Las pacientes o modelos de roedores con PCOS se caracterizan por hiperandrogenismo, por tanto no es sorprendente que los niveles de OCN puedan cambiar en el PCOS. Considerando la relación entre OCN y metabolismo de la glucosa y metabolismo energético, especialmente su rol en incrementar la secreción de insulina y aumentar la sensibilidad a la insulina, es posible especular que la uOCN puede jugar un rol en el PCOS. (III) ¿Cuál es el patrón de expresión de Gprc6a en las pacientes o modelos de roedores con PCOS en comparación con los controles? Es conocido que la estimulación de la producción de testosterona por la OCN es mediada por Gprc6a cuya expresión en ovario WT es bastante baja a nivel de mARN  e indetectable a nivel de proteína.

   La pubertad implica cambios hormonales dramáticos que causan incremento en el crecimiento y la adquisición de hueso. El inicio de la pubertad está muy relacionado con el eje HHG y un incremento en la utilización de calcio está asociado con los signos físicos tempranos de la pubertad. Aunque hay pocos estudios, una posible asociación entre OCN y desórdenes del desarrollo puberal ha sido reportada. La PPC es definida como la activación del eje HHG antes de la edad de 8 años en hembras y de los 9 años en varones, diagnosticada por niveles pico de LH >5,0 UI/L después de estimulación con GnRH. Un estudio reciente reporta niveles de OCN en suero significativamente altos en hembras con PPC asociados con un incremento en la edad ósea y el pico de LH, sugiriendo una posible correlación entre OCN en suero y el inicio de la pubertad en las hembras. Sin embargo, el número de estudios que demuestran una relación entre OCN y pubertad es escaso.

   En conclusión, la OCN ejerce múltiples funciones endocrinas a través de su forma metabólicamente activa, uOCN. A través de la unión con el receptor Gprc6a en los tejidos periféricos, la uOCN actúa sobre células β pancreáticas para incrementar la secreción de insulina y músculo esquelético y tejido adiposo blanco para promover el metabolismo de glucosa y lípidos. El efecto de la uOCN sobre la función testicular facilita la biosíntesis de testosterona y la regulación  de la fertilidad masculina a través del eje páncreas-hueso-gónada. Sin embargo,  los mecanismos funcionales de la OCN sobre los ejes HHG y páncreas-hueso-gónada no son completamente entendidos. Un rol de la OCN sobre la fertilidad femenina ha sido propuesto, pero la investigación necesaria para su confirmación es aún escasa.

Fuente: Shan C et al (2021). Broadening the role of osteocalcin in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Journal of Endocrinology 249: R43-R51.