Regulación nutricional del tejido adiposo marón

Las medicaciones anti-obesidad actuales  actúan a través de la reducción de la ingesta de energía mediante la inhibición del apetito o  de la absorción de las grasas de la dieta. Sin embargo, solo dos agentes tienen licencia en el Reino Unido (orlistat y naltrexone/bupropion). El descubrimiento del tejido adiposo marrón (TAM) en humanos adultos  ofrece una nueva estrategia para tratar la obesidad y las enfermedades metabólicas asociadas incrementando el gasto de energía. El TAM es un tejido termogénico y altamente plástico por lo que entender los factores que controlan la expansión de la masa de TAM y su activación son claves para determinar el potencial terapéutico del TAM.

   El tejido adiposo existe en distintos subtipos clasificados como tejido adiposo blanco (TAB) o TAM. El TAB es el órgano primario del cuerpo responsable del almacenamiento de energía, pero también es  un importante órgano endocrino que regula procesos biológicos como la homeostasis metabólica y la inmunidad. Los adipocitos blancos contienen una gota grande de lípidos y pocas mitocondrias. Por el contrario, el TAM es un órgano temogénico especializado que incrementa el gasto de energía para generar calor y  mantener la temperatura corporal en un ambiente frío. En línea con su rol termogénico, los adipocitos marrones contienen un número significativamente grande de mitocondrias y numerosas  gotas pequeñas de lípidos. La exposición al frío estimula la termogénesis en el TAM a través del sistema nervioso simpático vía receptores adrenérgicos (clásicamente β3, pero también β1 y β2). Esta cascada de señalización provoca la activación de la proteína desacopladora 1 (UCP1) situada en la membrana interna mitocondrial. La UCP1 desacopla la respiración mitocondrial de la producción de ATP, permitiendo la transducción del potencial de membrana mitocondrial  en calor. La termogénesis del TAM requiere una alta demanda metabólica  por lo que el TAM utiliza numerosos sustratos incluyendo triglicéridos intracelulares, ácidos grasos libres  (AGL) circulantes y glucosa.

   Además de adipocitos blancos y marrones, se pueden formar adipocitos termogénicos beige, bajo estimulación como la exposición al frío, en los depósitos de TAB supraescapular, subcutáneo anterior  e inguinal de roedores en un proceso llamado “marronización”. Estos adipocitos beige inducibles exhiben similitudes con los clásicos adipocitos marrones como múltiples gotas de lípidos. Los adipocitos beige también muestran incremento en la captación de glucosa y AGL en respuesta al frío y contienen UCP1 en las mitocondrias aunque en menor extensión que los adipocitos marrones.

   El TAM interescapular está presente en infantes humanos, pero experimenta regresión después del nacimiento. En el infante, los depósitos de TAM están localizados en las regiones supraclavicular, axilar y periadrenal, también han sido  registrados  depósitos más pequeños  detrás del esternón y a lo lago de la columna vertebral en recién nacidos humanos. En adultos, el TAM está localizado principalmente en los depósitos cervical, supraclavicular, paravertebral y perirenal. Morfológicamente, el TAM de humanos adultos es heterogéneo con adipocitos multiloculares y uniloculares. Funcionalmente, el TAM humano también es activado por la exposición al frío e incrementa el gasto de energía, la sensibilidad a la insulina y el aclaramiento de lípidos. La regulación del TAM humano tiene ciertas similitudes con el de roedores, por ejemplo ambos son activados por la exposición al frío y están bajo control simpático aunque hay diferencias especie-específicas. Al presente, los mecanismos que controlan la expansión y activación  del TAM humano no son completamente entendidos.

   La alteración de la función del TAM incrementa el riesgo cardiometabólico de la obesidad central. La activación del TAM inducida por el frío  en ratones disminuye los niveles de triglicéridos y colesterol protegiendo a los ratones del desarrollo de ateroesclerosis. En humanos, la alta actividad del TAM se correlaciona con reducción de los factores de riesgo cardiovasculares y un estudio retrospectivo demostró que la presencia de TAM está asociada con menor prevalencia de enfermedad cardiometabólica, particularmente en sujetos obesos. Los estudios sugieren  dos posibilidades de conexiones del TAM con el riesgo cardiometabólico: (1) el TAM puede comunicarse con otros órganos a través de la secreción de batoquinas para reducir el riesgo metabólico, (2) el TAM remueve glucosa y lípidos de la circulación para mejorar la salud cardiometabólica. Alternativamente, es posible que factores genéticos asociados con el desarrollo y la actividad del TAM puedan también estar asociados con  enfermedad cardiometabólica.

   El TAM es un órgano sensible a la insulina y los estudios en conejos demuestran que la infusión de insulina tiene un efecto directo sobre la captación de glucosa por el TAM durante la exposición leve al frío (20^oC por 48 horas), pero tiene poco efecto sobre la captación de glucosa en condiciones de calor. En humanos, la insulina aumenta la captación de glucosa en el TAM aproximadamente cinco veces durante condiciones de calor (una menor extensión que durante la exposición a 17^oC durante dos horas), aunque no está claro si la insulina activa la termogénesis en el TAM. En sujetos con DMT2, a pesar de la disminución de  la captación de glucosa en el TAM, el gasto total de energía y el metabolismo oxidativo son similares a los valores de sujetos controles. Sin embargo, la expresión de UCP1 en el TAM se correlaciona negativamente con la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Estos datos sugieren que mientras la actividad/volumen del TAM es reducida en obesidad y DMT2, el TAM retiene su funcionalidad. Adicionalmente, la exposición al frío repetida incrementa la captación de glucosa por el TAM en sujetos con obesidad y DMT2 sugiriendo que la masa de TAM puede ser reclutada o que el TAM “dormido” se puede volver funcional. Esto puede representar un tratamiento para incrementar la actividad del TAM y el gasto de energía, promover pérdida de peso y mejorar la salud metabólica.

   La restricción calórica (RC) es definida como la reducción en la ingesta de energía por debajo de los niveles normales ad libitum sin malnutrición o privación de nutrientes esenciales. Los estudios en roedores, primates y humanos sugieren que la RC puede retardar el inicio de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas relacionadas con la  edad e inducir la remisión de la DMT2. Los mecanismos a través de los cuales la RC disminuye el riesgo de enfermedades crónicas en humanos actualmente son incompletamente entendidos. En ratones, la RC por 12-20 semanas disminuye la tasa metabólica, la masa de TAM y la temperatura corporal. Los cambios en la masa de TAM no necesariamente se trasladan a la actividad del TAM y no está claro si la RC en animales delgados tiene algún efecto beneficioso sobre la actividad del TAM. La RC en ratones induce el desarrollo de tejido adiposo beige en el TAB subcutáneo y visceral, lo cual puede ser requerido para incrementar la temperatura durante la alimentación. Los efectos de la RC sobre la actividad del TAM en individuos con peso normal son desconocidos, pero en sujetos obesos se especula que la RC puede provocar el reclutamiento y la activación del TAM, contrarrestando la reducción de masa de TAM que se observa en la obesidad.

   Hay evidencia que la actividad del TAM es desregulada en individuos con bajo peso. La anorexia nervosa (AN) es un desorden de alimentación  de ayuno crónico que causa severa depleción  de la masa grasa y la masa libre de grasa en el cuerpo. Las mujeres con AN pueden tener una menor prevalencia de captación de glucosa por el TAM durante la exposición al frío en comparación con controles de peso normal. Defectos en la termogénesis de músculo esquelético también han sido identificados en pacientes con AN.

   Otro grupo de desórdenes con reducciones sustanciales en la masa grasa son las lipodistrofias. Los pacientes pueden tener pérdida de grasa en todo el cuerpo (lipodistrofia congénita) o en regiones discretas (lipodistrofia parcial familiar). Las lipodistrofias están asociada con resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, enfermedad renal y enfermedad hepática grasa no alcohólica y hay también evidencia de desregulación de la actividad del TAM. Estos datos sugieren que la actividad del TAM está reducida en pacientes con lipodistrofia.  Por otra parte, las mutaciones específicas que resultan en lipodistrofia tienen efectos directos sobre la función de los adipocitos marrones.

   El incremento en el gasto de energía por arriba de la tasa metabólica basal en respuesta a la ingesta de alimentos es referido como termogénesis inducida por dieta (TID). La termogénesis que sigue a una comida se divide en: (1) termogénesis obligatoria y (2) termogénesis facultativa. La termogénesis obligatoria es el acompañamiento necesario de todos los procesos metabólicos incluyendo digestión, absorción y almacenamiento de nutrientes ingeridos, mientras la termogénesis facultativa es regulada por centros hipotalámicos,  es el incremento en el gasto de energía en respuesta a la ingesta de comida y varía con la composición y el volumen de alimentos, por lo que es referida como TID. La TID en humanos adultos representa 5-15% del gasto de energía diario y un trabajo reciente identifica al TAM como contribuyente de la TID, lo cual se evidencia por el incremento en el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo que sigue a una comida mixta. En efecto, la actividad del TAM aumenta en la misma extensión observada durante la exposición al frío. Los efectos agudos de la TID observados en animales y humanos en respuesta a una comida con contenido variable de macronutrientes son diferentes a los observados cuando se administra crónicamente. En niños obesos, una comida rica en grasa resulta en una menor termogénesis en comparación con una comida isocalórica, isoproteica y baja en grasas. Más aún, los roedores mantenidos con una dieta rica en grasas tienen disminución del consumo de energía por el TAM y acumulan TAB.

   En ratas, una dieta baja en proteínas y rica en carbohidratos (74% carbohidratos,  6% proteínas) por 15 días aumenta la termogénesis basal y estimulada por noradrenalina e incrementa la expresión del gen Ucp1 en el TAM por 60% en comparación con  ratas alimentadas con dieta isocalórica, sugiriendo incremento de la actividad del TAM. Dos estudios independientes demuestran que una comida rica en carbohidratos estimula la captación de glucosa en el TAM a temperatura ambiente e incrementa el metabolismo oxidativo en el TAM. Adicionalmente, el consumo de carbohidratos estimula la secreción de insulina, la cual incrementa la captación de glucosa por el TAM. La insulina tiene efectos directos sobre el sistema nervioso simpático e incrementa la actividad y la termogénesis del TAM. Por tanto, es posible que los carbohidratos de la dieta puedan incrementar agudamente la actividad del TAM en parte vía secreción de insulina.

   En roedores, las dietas ricas en grasas de diferentes contenidos de grasa y duración incrementan el mARN Ucp1 y la expresión de proteínas en el TAM. La activación de la termogénesis en el TAM inducida por grasas puede ser puede ser mediada por la colecistoquinina (CCK), una hormona de saciedad secretada por las células I en la parte superior del intestino delgado siguiendo al consumo de grasas y proteínas. La CCK activa nervios simpáticos en el TAM e incrementa la termogénesis del TAM en ratas a través de la activación del receptor CCKA. El TAM humano utiliza ácidos grasos de la dieta en una pequeña proporción y si estos ácidos grasos estimulan la termogénesis a temperatura ambiente es desconocido.

   En roedores, dietas ricas en proteínas incrementan la expresión del gen Ucp1 en el TAM y disminuyen el peso corporal en comparación con dietas con una baja relación proteína/carbohidratos. En humanos, el incremento de proteínas de la dieta mientras se mantiene constante la ingesta de carbohidratos reduce la ingesta calórica ad libitum. Las dietas ricas en proteínas alteran el balance energético, ayudando a la pérdida de peso por reducción de la eficiencia de energía a través del incremento de la termogénesis. Sin embargo, hasta el presente no se ha explorado el efecto de las proteínas sobre la actividad del TAM y el efecto de las dietas ricas en proteínas sobre la pérdida de peso no es concluyente.

   Uno de los componentes de la dieta involucrados en la activación del TAM más extensamente estudiado es la capsaicina y los capsinoides que se encuentran en los pimentones y son potentes activadores del receptor de capsaicina (receptor transitorio potencial vanilloide 1, TRPV1). El TRPV1 está involucrado en la regulación de la temperatura corporal en roedores, primates y humanos y su activación incrementa y disminuye la termogénesis del TAM. Mientras la capsaicina es un potente irritante y puede causar dolor, sudoración y dolor en el pecho, los capsinoides son bien tolerados en humanos sanos y no provocan cambios en la presión arterial o la frecuencia cardiaca. Los capsinoides representan un suplemento más apropiado en humanos debido a su naturaleza no acre. En ratones, la administración de capsinoides incrementa la temperatura del TAM, el consumo de oxígeno en el cuerpo y la oxidación de grasas, mediados a través del TRPV1. En humanos, durante la exposición al frío, la administración de una dosis de capsinoide oral (9 mg) incrementa la captación de glucosa en el TAM sin alterar la temperatura de la piel. No está claro si la suplementación de capsinoides podría ser una estrategia efectiva para reclutar/activar TAM en humanos adultos. Una combinación de suplementación de capsinoides y exposición leve al frío podría ser una estrategia efectiva para reclutar/activar TAM en humanos, pero no está claro si los capsinoides inducen mejoras en otros parámetros metabólicos, como sensibilidad a la insulina, que se observan durante la exposición al frío.

   Las catequinas del té son fenoles naturales con actividad antioxidante. Un estudio determinó que la ingesta diaria de catequina/cafeína en humanos incrementa el gasto de energía y la oxidación de grasas en el cuerpo. En humanos, una bebida de catequina/cafeína  (615 mg catequina y 77 mg cafeína) incrementa el gasto de energía en una temperatura termoneutra  (27^oC), sugiriendo que la catequina activa el TAM en humanos. La administración de catequina (540 mg/día) por 12 semanas en mujeres incrementa la densidad de TAM cerca de 20%.

   El mentol es un compuesto que se encuentra en la menta y es un activador del canal de catión permeable a calcio, receptor transitorio potencial melastatina 8 (TRPM8). El TRPM8 es expresado en nervios sensoriales en la piel, sensor de temperatura fría y funciona como un canal disparado por ligando (mentol), induciendo una sensación de frío. El TRPM8 es expresado en TAM de ratón  y su activación por el mentol incrementa el mARN Ucp1 y la expresión de proteínas en el TAM. In vitro, el mentol incrementa la expresión de UCP1 en adipocitos humanos e in vivo, la administración transdermal de mentol incrementa el gasto de energía por 7 horas.

    Otros componentes de la dieta han sido identificados en estudios con roedores e influyen en la termogénesis del TAM y la marronización de TAB. Estos incluyen: ácido linoleico conjugado, caseína, curcumina y resveratrol, entre otros. Los estudios en humanos también han identificado compuestos de la dieta con potencial termogénico. Entre estos compuestos está el cinnamaldehído que se encuentra en el cinnamón e incrementa el gasto de energía y la oxidación postprandial de grasas in vivo. Adicionalmente, incrementa la expresión de UCP1 en adipocitos. El cinnamaldehído oral es bien tolerado, por lo que el consumo de cinnamón puede ser una manera efectiva de activar la termogénesis. Por otra parte, la administración oral de 25 mg/kg de efedrina a sujetos delgados y obesos incrementa la captación de glucosa por el TAM a temperatura ambiente. Sin embargo, el uso de efedrina en clínica podría ser  limitado por sus efectos como taquicardia y arritmias.

   La actividad física es otro componente importante del gasto de energía con efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular y ofrece protección  contra la obesidad, DMT2 y enfermedades metabólicas. El ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, incrementa la actividad mitocondrial en el TAB y la tolerancia a la glucosa y reduce los lípidos circulantes. Varios estudios han examinado la relación entre ejercicio y termogénesis del TAM. La activación del TAM y el ejercicio aumentan la temperatura corporal, mientras el ejercicio también induce activación simpática con el propósito de incrementar el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo de los músculos esqueléticos activos. En humanos, el ejercicio consistentemente disminuye la actividad TAM. Es posible que el ejercicio incremente la termogénesis en músculo esquelético, reduciendo la necesidad de TAM para mantener la temperatura corporal en humanos, lo cual resulta en regresión de la masa de TAM, pero esto aún no está determinado. En roedores, el ejercicio resulta en marronización del TAB con un incremento de gotas de lípidos multiloculares y la regulación al alza de genes termogénicos (Ucp1, Prdm 16) en respuesta a la secreción de mioquinas como irisina y similar a meteorina. En humanos, el ejercicio no incrementa los niveles de irisina y tampoco induce la marronización del TAB en sujetos normoglucémicos, prediabéticos, sedentarios o entrenados  en ejercicio de resistencia. Estos datos sugieren que, al menos en humanos, la liberación de factores en el músculo esquelético  inducida por el ejercicio no aumenta la termogénesis en el TAM.

   En conclusión, el TAM es un órgano termogénico que incrementa el gasto de energía para generar calor. El TAM es activado por la exposición al frío y mejora la sensibilidad a la insulina y el aclaramiento de lípidos.  Los estudios sobre componentes de la dieta y TAM en ratones y humanos  han producido resultados conflictivos y no está claro si los componentes de la dieta y los compuestos bioactivos tienen efectos directos sobe la termogénesis  del TAM. El TAM humano muestra desregulación en estados nutricionales alterados como el exceso calórico (obesidad) o la deficiencia calórica (anorexia). Más aún, hay una regulación nutricional directa de la actividad del TAM por macronutrientes, componentes de la dieta y compuestos bioactivos, algunos de los cuales alteran el gasto de energía.  Las intervenciones nutricionales crónicas pueden representar una herramienta farmacológica útil para aumenta la masa y actividad del TAM y ayudar a la pérdida de peso y/o mejorar la salud metabólica.

Fuente: Suchacki KJ, Stimson RH (2021). Nutritional regulation of human brown adipose tissue. Nutrients 13: 1748.