Impacto del estrés en los ritmos circadianos

En mamíferos, los ritmos diarios se observan en casi todas las funciones y procesos, variando desde conductas como la actividad locomotora, sueño y alimentación hasta medidas fisiológicas como frecuencia cardiaca, temperatura corporal y liberación de hormonas.  En muchos casos estos ritmos diarios son manejados por relojes biológicos endógenos, u osciladores, que residen en diferentes tejidos del cuerpo. El núcleo supraquiasmático (NSQ), una subregión del hipotálamo situada arriba del quiasma óptico tiene rol de reloj circadiano y marcapaso para  muchos ritmos.

   Los ritmos diarios controlados endógenamente generalmente son llamados ritmos circadianos, refiriéndose al hecho que el período de estos ritmos es aproximadamente un día (latín circa= cerca de, dies= día). Las observaciones en ratas ciegas sugieren que el reloj circadiano en el hipotálamo usa la luz para ajustar el período endógeno exactamente a 24 horas y sincronizar los ritmos endógenos al ciclo luz-oscuridad en el mundo externo. La información fótica es trasmitida de la retina al NSQ vía tracto retino-hipotalámico. Mientras otros factores ambientales pueden influir en la ritmicidad circadiana, hay un consenso general que en los mamíferos, el ciclo luz-oscuridad es el dador de tiempo más importante o “zeitgeber” (ZT) para la sincronización de los ritmos endógenos con el ambiente externo. Está claro que el hipotálamo no contiene el único reloj u oscilador en el cuerpo. Los estudios demuestran que varios órganos pueden exhibir ritmos de 24 h in vitro, incluyendo las glándulas adrenales y el hígado, sugiriendo que la ritmicidad es intrínseca en estos tejidos. Actualmente, el concepto general es que cada órgano y tejido, y tal vez cada célula,  puede tener su propia actividad osciladora endógena. La ritmicidad en los tejidos a menudo es estudiada midiendo la expresión de los llamados genes reloj y/o sus productos (proteínas reloj) que juntos forman la maquinaria reloj molecular, la cual es autorregulada por asas de retroalimentación negativa. Entonces, los ritmos diarios o circadianos en el cuerpo de mamíferos son resultado de una compleja constelación de osciladores interactuando entre sí. En este complejo sistema circadiano, el NSQ es considerado el reloj master que sincroniza los relojes periféricos con el ciclo día-noche ambiental.

   No es difícil imaginar que la disrupción de la organización circadiana y los disturbios de los procesos rítmicos pueden provocar mala función y enfermedad. Esta noción es apoyada por numerosos estudios sobre las consecuencias para la salud del cambio de horario de trabajo y el jet lag social, condiciones que representan una alteración de la interacción entre el sistema circadiano endógeno y el tiempo externo. Estas condiciones también pueden resultar en un estado de desincronización interna que tiene impacto sobre la salud. El cambio de horario de trabajo crónico ha sido relacionado con alteración del sueño y fatiga, desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares y mayor riesgo de cáncer de colon  y mama. Los estudios experimentales con animales han demostrado que la desorganización circadiana crónica puede ser un factor causal directo en la enfermedad de los órganos y hasta muerte temprana.

   En el mismo contexto de la asociación entre organización circadiana y salud una pregunta importante es si el sistema circadiano endógeno es sensible a disturbios por estrés. Condiciones de estrés incontrolable y crónico son disparadas por una variedad de enfermedades que están asociadas con fuertes alteraciones en los ritmos diarios en conducta y fisiología (por ejemplo, disturbios del ritmo sueño-vigilia, ingesta de alimentos y ritmos neuroendocrinos). Se puede argumentar que la disrupción de la organización circadiana puede ser un mecanismo importante que subyace a los desórdenes relacionados con el estrés como enfermedades cardiovasculares y trastornos psiquiátricos.

   El estrés originalmente fue definido como respuesta fisiológica no específica del cuerpo a cualquier estímulo nocivo. Actualmente, la mayoría de personas se adhieren a esta definición y consideran estrés a cualquier condición aversiva o estímulo que resulta en una respuesta o estado de activación fisiológica. Esta activación fisiológica apoya una respuesta conductual adecuada con la condición estresante (una reacción “pelear o huir”). Sin embargo, mientras la condición estresante aversiva y el estímulo a menudo están asociados con activación fisiológica, lo reverso no siempre es cierto: la activación fisiológica no siempre indica un estado de estrés, en el sentido de una condición potencialmente perjudicial. La literatura demuestra que los estímulos que generalmente no son considerados como estresores pueden ser estímulos aversivos. Por ejemplo, estudios en roedores demuestran que el estímulo y la conducta sexual están acompañados por altos niveles plasmáticos de las hormonas del estrés, glucocorticoides. Otras conductas espontaneas como la actividad locomotora y la alimentación están asociadas con niveles aumentados de hormonas del estrés. Claramente, estas hormonas tienen funciones metabólicas bien establecidas y juegan un rol importante en la movilización y distribución de energía y oxígeno.  

   Dos sistemas neuroendocrinos del estrés son: el sistema simpático-adrenal-medular (SAM) y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La activación del sistema SAM incrementa los niveles de noradrenalina (principalmente por los nervios simpáticos) y estimula la médula de las glándulas adrenales que secreta adrenalina, la cual está involucrada en la respuesta “pelear o huir”. Aunque las catecolaminas secretadas periféricamente  no son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar el cerebro, la activación del locus coeruleus (LC) permite la secreción de noradrenalina en el cerebro en paralelo con la actividad adrenal. En el eje HHA, el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo produce y libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP). La CRH estimula la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior y esta acción puede ser amplificada por la AVP. La ACTH es transportada por la circulación sanguínea y alcanza la corteza de la glándula adrenal donde induce la síntesis y secreción de glucocorticoides. Estas hormonas participan en el control metabólico, la actividad cardiovascular y las respuestas inmunes, entre otras, a través de la unión a receptores mineralocorticoides (MR) y receptores glucocorticoides (GR). Los últimos son activados cuando los niveles de glucocorticoides son altos, como el pico de la secreción circadiana o en  situaciones estresantes. Los GR también están involucrados en la regulación por retroalimentación negativa del eje HHA para regresar a los niveles basales al cesar el estrés. Los GR están ampliamente distribuidos en el cuerpo y una vez activados pueden estimular o inhibir la transcripción de muchos genes, incluyendo los genes reloj, a través de la unión a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la región promotora.

   Los GR han sido detectados en el NSQ de ratas a los 2 y 8 días postnatales, pero están menos presentes a los 12 y 16 días postnatales y no se observan a los 20 días postnatales y en ratas adultas. Con relación al sistema nervioso simpático, los adrenoreceptores α1 y α2 han sido detectados en el NSQ de ratas, lo cual puede explicar los hallazgos de la modulación por catecolaminas de la expresión de genes reloj. Mientras estos  estudios sugieren la existencia de un potencial impulso del sistema nervioso autónomo al reloj master en el NSQ es incierto si la activación de esta ruta ocurre bajo condiciones de estrés y cómo podría afectar la actividad del NSQ. Dos impulsos adicionales en el NSQ que pueden ser relevantes en el contexto del estrés se originan en el rafe medio (serotonina) y el núcleo intergeniculado (neuropéptido Y, NPY). Adicionalmente, el núcleo intergeniculado recibe inervación del núcleo del rafe dorsal proporcionando otra conexión indirecta rafe-NSQ. El núcleo del rafe y el núcleo intergeniculado responden a una variedad de estímulos, incluyendo estresores. Sin embargo, mientras los impulsos de serotonina y NPY al NSQ pueden modular la fase del reloj master, se mantiene incierto si esto es  verdaderamente un  efecto del estrés o una consecuencia de una alerta no específica.

   Varios estudios han examinado los efectos de ciertos estresores sobre los genes  y proteínas reloj en el NSQ, particularmente los niveles de período 1 y período 2 (Per1 y Per2 mARN o proteínas PER1 y PER 2). Cuando el NSQ de ratones estresados fue cultivado con corticosterona, la fase y período del ritmo de  PER2 no fueron diferentes a los de cultivos  sin corticosterona, sugiriendo que en términos de período y  fase  el reloj master está protegido contra los efectos del estrés. Otros estudios han evaluado si las señales del estrés pueden alcanzar el NSQ por posibles alteraciones en la producción y liberación de neurotransmisores específicos. Por ejemplo, la AVP sintetizada y liberada por neuronas de la parte dorsomedial del NSQ  aumenta 10 minutos después de un shock activo. Los glucocorticoides pueden influir en la expresión de dos neuropéptidos en el NSQ por diferentes mecanismos, pues la administración de glucocorticoides resulta en diferentes cambios para la expresión de genes AVP y  péptido intestinal vasoactivo (VIP). Sin embargo, dado que el SNC adulto no expresa GR, este efecto podría ser mediado por otros sistemas influenciados por glucocorticoides, los cuales envían impulsos al NSQ como el núcleo preóptico medial, el núcleo paraventricular del tálamo y  los núcleos ventromedial y dorsomedial del hipotálamo. Estos hallazgos no proporcionan un cuadro claro de cómo el estrés en general puede afectar al NSQ, algunos estresores pueden afectar aspectos de la maquinaria reloj (amplitud de ritmos PER, liberación de AVP), pero las consecuencias funcionales de estos cambios continúan siendo desconocidas.

   Los cambios en la forma de un ritmo no necesariamente reflejan cambios en el mecanismo oscilador circadiano involucrado en la regulación de estos ritmos. Por ejemplo, el ritmo de la temperatura corporal puede ser modificado por una variedad de factores endógenos independientes del sistema circadiano incluyendo la temperatura ambiental, las comidas,  la digestión de alimentos, la actividad física, el sueño, etc. Adicionalmente, una experiencia de estrés a menudo induce un incremento agudo en la temperatura corporal y algunas veces cambios en el ritmo de la temperatura, pero tales cambios no indican alteración de la regulación circadiana de este ritmo. Claramente, la forma y la amplitud de la mayoría de ritmos no son determinadas exclusivamente por el sistema circadiano y los ritmos que son medidos, a menudo, reflejan una combinación de procesos circadianos y no circadianos. Un buen ejemplo de esto son los estudios en roedores que describen como la ritmicidad circadiana es afectada por conflictos sociales. La tendencia por la agresión sugiere que la interacción puede ser percibida como estresante. Por otra parte, la prolongada exposición a estrés severo resulta en supresión de la actividad y con el cese de la exposición al estrés, la actividad se normaliza gradualmente. Varios estudios han demostrado que los conflictos sociales con componente agresivo resultan en disrupción de los ritmos diarios en actividad locomotora, frecuencia cardiaca y temperatura corporal.

   Una consideración importante con respecto a los efectos del estrés es el hecho que la alerta es un concepto que puede sobreponerse parcialmente con el estrés pero no necesariamente es la misma cosa. Esto es importante porque los estudios en roedores de laboratorio reportan alteraciones pronunciadas en la función circadiana en respuesta a estímulos de alerta que inducen actividad locomotora. Estos efectos circadianos de la alerta pueden ser algunas veces  erróneamente interpretados como efectos del estrés, especialmente cuando el estímulo o condición que induce la alerta parece ser aversivo.

   Los resultados de varios estudios sugieren que el reloj master circadiano en el NSQ está bien protegido contra disturbios por estímulos estresantes. Una pregunta importante en este contexto es si el estrés o las hormonas del estrés pueden afectar otros relojes u osciladores que residen en los tejidos del cuerpo, los cuales normalmente son regulados por el marcapaso central en el NSQ. Un estudio en ratones demuestra que el estrés por una hora aumenta el mARN de Per1 en hígado, corazón, pulmón y estómago sin alteración de otros genes reloj. Los resultados de varios estudios indican que los relojes periféricos en diferentes tejidos pueden variar en su sensibilidad a los impulsos del estrés y los cambios de fase pueden depender de la duración de la exposición al estrés. En los estudios experimentales, el estrés primero afecta al reloj adrenal más sensible, mientras el estrés crónico también afecta al reloj de la hipófisis.

   Aunque hay pocos estudios, existe evidencia que los efectos del estrés sobre los relojes periféricos pueden ser sexo-dependientes. En general, los efectos sobre amplitud y fase de los osciladores  circadianos periféricos son mayores en ratones machos, pero los cambios en período son más persistentes en hembras. El mecanismo a través del cual los diferentes  estresores  afectan los relojes periféricos no está completamente entendido, pero la evidencia indirecta  sugiere que puede involucrar al SAM y al eje HHA. Además de los factores neuroendocrinos clásicos, un mecanismos alternativo por el cual el estrés puede afectar los osciladores periféricos es induciendo cambios en la temperatura corporal. Los experimentos in vitro sugieren que la temperatura puede “resetear” los osciladores periféricos. La expresión de genes que codifican proteínas de shock térmico o factores de shock térmico (HSF) y proteínas que unen ARN inducibles por frío (CIRP) son dependientes de temperatura y pueden proporcionar un enlace entre temperatura y relojes periféricos. Mientras HSF1 está involucrado en resetear  la fase de relojes circadianos, los CIRP influyen principalmente en la amplitud de la expresión de genes circadianos por modulación de la acumulación de CLOCK y BMAL1. Por otra parte, el mecanismo a través del cual el tiempo de comida puede afectar los relojes periféricos involucra mecanismos como liberación de factores endocrinos como los glucocorticoides y/o incrementos en la temperatura corporal asociados con el procesamiento de alimentos.  Si estos cambios en la organización circadiana representan una adaptación funcional o un estado de mala adaptación de desincronización interna que pueden contribuir a los desórdenes relacionados con el estrés aún no se conoce completamente.

   Una de las razones por la cuales el reloj master del NSQ no responde al estrés puede ser el hecho que en la adultez no expresa GR. Sin embargo, dado que  estos receptores están presentes en el NSQ durante la fase perinatal temprana, surge la pregunta si el estrés durante esta fase temprana de la vida puede perturbar al NSQ y afectar el desarrollo del sistema circadiano. El sistema circadiano se desarrolla gradualmente y en ratas de laboratorio el NSQ aparece entre los días 14 y 17 de la vida embrionaria, pero la maduración ocurre hasta el día 10 postnatal. La sincronización del sistema circadiano en desarrollo con el ciclo luz-oscuridad externo tiene lugar in útero por factores maternos, aunque no está completamente claro si por alimentación materna, temperatura, hormonas  o  una combinación de todos estos factores. Hasta que el NSQ de la cría está maduro y responde a los ciclos externos, la interacción maternal es importante para mantener sincronizados sus ritmos. En animales embarazadas, el nivel de glucocorticoides en la sangre varía a lo largo del día, pero las concentraciones en el embrión se mantienen estables debido a la actividad enzimática en la barrera placentaria. Sin embargo, en situaciones de estrés, las concentraciones excesivas de glucocorticoides pueden alcanzar el embrión e interferir con su desarrollo. El estrés prenatal puede resultar en una alteración persistente en la sincronización entre neuronas del NSQ de la cría. Más aún, la exposición de ratones hembras a estrés crónico durante el embarazo puede provocar cambios persistentes en la conducta circadiana en la cría.

   En conclusión, los ritmos circadianos regulados endógenamente permiten una organización temporal óptima de la conducta y la fisiología en relación con su ambiente cíclico. Esto permite a los animales vivir en sincronía con su ambiente cíclico y anticiparse y prepararse para los cambios que ocurren diariamente de una manera predecible. Mientras el sistema circadiano es una adaptación a aspectos predecibles del ambiente, los sistemas del estrés están en adaptación a aspectos no predecibles del ambiente. Los estudios en roedores de laboratorio indican que, en contraste con el reloj master en el NSQ, los relojes circadianos en el cuerpo pueden ser afectados por estresores en mayor medida. Los efectos del estrés sobre los relojes periféricos incluyen una variedad de tejidos y órganos diferentes como hígado, riñón, corazón, pulmones glándulas adrenales, hipófisis y otros. Los cambios en los osciladores periféricos pueden representar un cambio temporal en la organización circadiana que facilita la adaptación a estrés repetido. La magnitud de los efectos del estrés no solo depende del tejido, sino también del momento del día con avance de fase a menudo siguiendo a la exposición al estrés en la fase de luz (fase de reposo en roedores nocturnos) y retardo de fase siguiendo a la fase de oscuridad (fase de actividad de roedores nocturnos). Los datos experimentales sobre los mecanismos fisiológicos y moleculares que subyacen a los efectos del estrés sobre los relojes periféricos sugieren que pueden estar involucrados los sistemas neuroendocrinos clásicos del estrés como SAM y el eje HHA.

Fuente: Ota SM et al (2021). The impact of stress and stress hormones on endogenous clocks and circadian rhythms. Frontiers in Neuroendocrinology 63:100931.