Prolactina en el metabolismo

La prolactina (PRL) es una hormona peptídica secretada por las células lactotropas de la hipófisis anterior y su nombre se debe a su rol en la producción de leche durante la lactancia. Sin embargo, la PRL ejerce otras acciones biológicas, incluyendo efectos sobre la osmorregulación, crecimiento y desarrollo, función inmune, cerebro y conducta, angiogénesis, endocrinología y metabolismo. Consistente con la diversidad funcional de la PRL, sus receptores (PRLR) se encuentran en muchos tipos de tejidos y  células y, en humanos,  la hormona circula  en niveles que son similares en mujeres y hombres (ligeramente mayores en mujeres), aunque aumentan significativamente durante el embarazo y la lactancia. No obstante, el rol de la PRL en hombres no está muy claro. En roedores, los niveles de PRL en las hembras son similares a los de mujeres y hombres, pero los machos exhiben niveles significativamente menores.

   Los efectos metabólicos de la PRL han sido estudiados predominante sobre la base de considerar a la PRL solamente como una hormona diabetógena. Consistente con esta idea, la hiperprolactinemia fisiológica durante el embarazo promueve resistencia a la leptina, hiperfagia, adiposidad y el estado de resistencia a la insulina necesario para el aporte materno de nutrientes para el desarrollo fetal. En esta línea, la hiperprolactinemia patológica debida a prolactinoma ha sido relacionada con obesidad, tolerancia a la glucosa alterada y resistencia a la insulina en hombres y mujeres. Sin embargo, la noción de PRL como hormona exclusivamente diabetógena ha sido rebatida por trabajos clínicos y experimentales recientes que demuestran que los bajos niveles circulantes de PRL están asociados con alteraciones metabólicas, mientras los niveles circulantes normales y por arriba del umbral convencional de hiperprolactinemia (25 µg/l) promueven la homeostasis metabólica en enfermedades metabólicas derivadas de diabetes y obesidad.

   Las células lactotropas comprenden 15-25% del número total de células de la hipófisis anterior en ambos sexos. La PRL madura humana tiene una masa molecular de 23 kDa y comprende 199 aminoácidos, arreglados en una estructura terciaria de cuatro alfa hélices antiparalelas, una estructura similar a la de hormonas filogenéticamente relacionadas, como la hormona de crecimiento y el lactógeno placentario. La secreción de PRL está bajo control inhibitorio por parte del  sistema dopamina (DA) tubero-infundibular (TIDA) del hipotálamo.  La PRL, a su vez,  actúa sobre el hipotálamo para promover la secreción de DA. Los niveles circulantes de PRL muestran una media de 9,9 µg/l en mujeres y 8,4 µg/l en hombres, los cuales son considerados normales (fisiológicos), mientras los niveles >25 µg/l convencionalmente son definidos como hiperprolactinemia.  No obstante, diferentes condiciones fisiológicas (estrés, ejercicio, ritmos circadianos, estimulación por estrógenos, hipoglucemia inducida por insulina, etc.) elevan transitoriamente los niveles circulantes de PRL (arriba de 90 µg/l). Más aún, durante el embarazo y la lactancia, los niveles circulantes de PRL pueden alcanzar valores >200 µg/l. La mayor parte de la PRL circulante es liberada por la hipófisis anterior; sin embargo, la PRL también es producida en sitios extra-hipófisis, incluyendo cerebro, próstata, células inmunes, piel y tejido adiposo.

   Los altos niveles de PRL estimulan la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal a través de la inducción de resistencia a la leptina en el hipotálamo en mujeres pero no en hombres. Estos efectos sexualmente dimórficos se presentan en el escenario de altos niveles lactógenos (PRL y lactógeno placentario) que ocurre durante el embarazo, conjuntamente con resistencia a la leptina, hiperfagia, ganancia de peso corporal, aumento de la adiposidad, expansión de células beta y resistencia a la insulina para promover la disponibilidad de nutrientes, el desarrollo y la supervivencia fetal. Durante la lactancia, el estado metabólico más demandante en los mamíferos, la PRL actúa conjuntamente con otras hormonas y mecanismos locales en la glándula mamaria para promover adaptaciones metabólicas. La PRL dirige los precursores de la leche (glucosa, aminoácidos y lípidos) hacia la glándula mamaria para la producción de leche. En efecto, la PRL promueve la movilización de lípidos del tejido adiposo a la glándula mamaria en asociación con la reducción de la captación y síntesis de lípidos en los adipocitos y el incremento en la producción de lípidos en la glándula mamaria y aunque no hay resistencia a la insulina sistémica, si ocurre en el tejido adiposo para suprimir la lipólisis. Los efectos de la PRL en el embarazo y la lactancia han sido considerados “diabetógenos”; sin embargo, hay una respuesta homeostática u homeorética a las demandas metabólicas especiales de la unidad madre-feto. En este contexto, la PRL es esencial para la expansión de células beta que ocurre durante el embarazo, y ratones hembras que carecen de PRLR en las células beta, desarrollan diabetes gestacional. Más aún, bajos niveles circulantes de PRL durante la gestación son un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes postparto, lo cual indica que la PRL es necesaria para la homeostasis metabólica durante el embarazo.

   Las condiciones que inducen hiperprolactinemia patológica incluyen enfermedades (prolactinoma, hipotiroidismo, disfunción hepática y otros) y medicaciones (antipsicóticos, antidepresivos, procinéticos, estrógenos y otros). La presencia de prolactinoma eleva los niveles de PRL a valores >200 µg/l y frecuentemente está asociada con ganancia de peso y obesidad. El índice de masa corporal (IMC), la resistencia a la insulina y síndrome metabólico (SM) son reducidos después de la terapia con agonistas de DA para disminuir los niveles de PRL. Sin embargo, la mejoría no siempre se manifiesta en los niveles de PRL y se asume que la terapia con DA por sí misma tiene efectos metabólicos beneficiosos. En modelos animales, la evidencia para los efectos perjudiciales de la hiperprolactimenia severa sobre el metabolismo es sólida. La disrupción selectiva de los receptores D2  de DA en las células lactotropas de la hipófisis anterior o la expresión transgénica de la subunidad beta de gonadotropina coriónica que eleva marcadamente los niveles circulantes de PRL están asociadas con hiperfagia, ganancia de peso corporal y masa grasa, esteatosis hepática, intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. 

   El concepto de bajos niveles circulantes de PRL como síndrome clínico apareció por primera vez en 2009 en asociación con la disfunción sexual en la cual pacientes masculinos con niveles plasmáticos  de PRL <7 µg/l muestran un mayor riesgo de SM, mientras una menor incidencia de eventos cardiovasculares ocurre con niveles altos de PRL (12-35 µg/l). Los niveles de PRL son más bajos en las  pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) que en mujeres sin la enfermedad e inversamente asociados con signos de SM y con resistencia a la insulina. En el embarazo, los niveles bajos de PRL predicen un mayor riesgo de incidencia de prediabetes y diabetes postparto.

   Tres estudios publicados en 2013 apoyan la noción que bajos niveles de PRL (<7 µg/l) tienen un impacto negativo sobre la población general. Dos de ellos en adultos demuestran una asociación inversa entre niveles de PRL y prevalencia de diabetes tipo 2 (DT2) y regulación a la glucosa alterada. Estos estudios han sido extendidos y confirmados en diferentes poblaciones. El tercer estudio involucra niños (edad promedio 10,7 años) y reporta que los bajos niveles de PRL ocurren en obesidad y son un factor de riesgo para el desarrollo de SM. Por otra parte, los niveles de PRL en rango fisiológico están asociados con sensibilidad a la insulina en hombres y mujeres y un estudio prospectivo en mujeres reveló que los niveles de PRL entre 15-25 µg/l están asociados con menor riesgo de DT2. Recientemente, un estudio que involucra más de 8000 mujeres revela que altos niveles fisiológicos de PRL (entre 15 µg/l y 35 µg/l) están asociados con menor riesgo de desarrollar DT2. Otro estudio revela que en hombres y mujeres con enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD),  los niveles circulantes de PRL son más bajos que en los controles, y aún más bajos en los pacientes con esteatosis hepática severa comparados con pacientes con enfermedad moderada.

   Los datos experimentales apoyan un rol activo de la PRL en la homeostasis metabólica y la protección de disfunción metabólica asociada a obesidad en hombres y mujeres. Los niveles circulantes de PRL son bajos en modelos animales de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes. El tratamiento con PRL en ratones diabéticos reduce los niveles de glucosa y, en roedores obesos, mejora la resistencia a la insulina y el hígado graso mientras promueve una expansión saludable del tejido adiposo. Por el contrario, la carencia de señal PRL (en ratones que carecen de PRLR) resulta en una exacerbación  de resistencia a la insulina, hígado graso y adiposidad. En un modelo animal de diabetes inducida por 90% de pancreatectomía, el tratamiento con PRL (los niveles circulantes de PRL alcanzaron 43 µg/l) disminuyó la producción hepática de glucosa y mejoró la sensibilidad a la insulina sistémica. Por el contrario, una dosis alta de PRL (los niveles circulantes de PRL alcanzaron 205 µg/l, similar a una hiperprolactinemia patológica) alteró la sensibilidad a la insulina sistémica. En otro estudio, ratones transgénicos con hiperprolactinemia crónica (>4000 µg/l) mostraron alteraciones metabólicas severas. Estas observaciones indican que los niveles “adecuados” de PRL son necesario para promover y mantener la homeostasis metabólica. Los efectos beneficiosos de la PRL pueden ser atribuidos a acciones en los tejidos metabólicos claves: células beta pancreáticas, hígado, tejido adiposo e hipotálamo.

   La PRL promueve la proliferación de células beta en el páncreas  y la secreción de insulina, previene la apoptosis de células beta y es requerida para la ontogénesis del páncreas durante el período perinatal. En el hígado, la PRL modula el metabolismo de lípidos, previene la enfermedad hepática grasa y regula la sensibilidad a la insulina. En el tejido adiposo, la PRL regula el metabolismo de lípidos y promueve la formación de nuevas células, mientras previene la hipertrofia de adipocitos. Más aún, la PRL es esencial para la formación y actividad del tejido adiposo marrón en ratones recién nacidos. Los efectos metabólicamente beneficiosos de la PRL ocurren directamente sobre los tejidos blanco a través de varios mecanismos moleculares que activan la ruta de señalización canónica del PRLR (es decir, Janus kinasa-2 y señal de transducción y activación de la transcripción). El efecto de la PRL sobre la sensibilidad a la insulina sistémica es mediado, al menos en parte, por acciones centrales sobre el hipotálamo. Los efectos sobre el hipotálamo provocan señales vagales que incrementa la sensibilidad a la insulina en el hígado. La infusión de PRL en los ventrículos cerebrales de ratas 90% pancreatectomizadas, estimula la sensibilidad a la insulina en el hígado, inhibe la apoptosis de células beta y reduce el peso corporal y la adiposidad por mecanismos que involucran un incremento en los niveles de DA y de la señal leptina en el hipotálamo. Entonces, los efectos positivos de la PRL sobre el metabolismo involucran acciones centrales y sistémicas.

   Hay una ventana relativamente amplia entre los niveles de PRL considerados normales (rango 1-25 µg/l) y la hiperprolactinemia sintomática (usualmente >100 µg/l). Los valores entre 25 µg/l y 100 µg/l, fuera de embarazo y lactancia, pueden ocurrir en respuesta a estímulos transitorios, como hipoglucemia inducida por insulina, estrés, ejercicio intenso, picos circadianos y otras situaciones no claras que pueden estar asociadas con alguna causa fisiopatológica aparente (como hipotiroidismo, prolactinoma, medicación, etc.). En modelos animales de diabetes y obesidad, el tratamiento con PRL alcanza niveles circulantes de 40-80 µg/l y contrarresta alteraciones metabólicas, y, en humanos, los niveles de PRL en el rango normal alto y >25 µg/l y cercanos a 40 µg/l están asociados con menor prevalencia de enfermedad metabólica. Por tanto, es razonable pensar que los niveles de PRL en el rango de 25 µg/l y 100 µg/l son beneficiosos para la homeostasis metabólica. Entonces, la ocurrencia de estos niveles en ausencia de causas patológicas puede representar una respuesta fisiológica a un incremento en la demanda metabólica. Sobre la base de estas observaciones, algunos investigadores han sugerido definir los niveles de PRL en este rango, en ausencia de otras explicaciones, como “prolactinemia transitoria incrementada funcionalmente homeostática” (HomeoFIT-PRL). Debido a la clasificación actual de niveles de PRL >25 µg/l como hiperprolactinemia, los pacientes con niveles de PRL en este rango frecuentemente son excluidos de los estudios que evalúan niveles de PRL asociados con enfermedad metabólica, pero son precisamente estos pacientes los que deberían ser investigados. 

   Dos de las preguntas claves que  deben ser clarificadas son: (1) determinar cuáles factores regulan a la baja los niveles de PRL en DT2 y otras enfermedades metabólicas y (2) qué hace que la PRL aumente por arriba del umbral superior en circunstancias asociadas con la salud metabólica. En la obesidad, hay una disminución de la secreción de PRL en 24 horas y una reducción de la respuesta a estímulos secretores de PRL, como hipoglucemia inducida por insulina, hormona liberadora de tirotropina (TRH) y serotonina. En una aparente contradicción, en la obesidad, ocurre una reducción de la acción dopaminérgica hipotalámica y dado que la PRL es inhibida tónicamente por la DA, se podría esperar un aumento en los niveles de PRL; sin embargo, ocurre lo opuesto y se observan niveles bajos de PRL en obesidad y enfermedad metabólica. Entonces, las alteraciones de los niveles de PRL en la enfermedad metabólica puede ser el resultado de una disfunción del eje hipotálamo-hipófisis.

   El hecho que el agonista del receptor D2 de la DA bromocriptina sea una droga antidiabética (Cicloset, aprobado por la FDA) que disminuye los niveles circulantes de PRL contradice la propuesta que los niveles elevados de PRL son beneficiosos en enfermedades metabólicas. La razón para esta controversia puede estar relacionada con los efectos de la DA sobre el metabolismo que son independientes de PRL. Los estudios preclínicos han demostrado que los niveles hipotalámicos de DA están disminuidos en la obesidad y la DT2 y coinciden con bajos niveles circulantes de PRL. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que la bromocriptina promueve la tolerancia a la glucosa en ratones con obesidad inducida por dieta  con deficiencia de PRL. Los estudios en animales y humanos indican que la bromocriptina actúa a nivel hipotalámico para inhibir  la excesiva actividad simpática, la producción hepática de glucosa y la lipólisis en el tejido adiposo, lo cual, a su vez, mejora la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa. La PRL actúa sobre neuronas DA especificas en el núcleo arqueado del hipotálamo para promover la secreción de DA. Estas poblaciones neuronales no solo modulan la secreción de PRL sino que también regulan la actividad de otras neuronas en el núcleo arqueado que están involucradas en el metabolismo, como neuronas orexigénicas y anorexigénicas. Entonces, es posible que los altos niveles circulantes de PRL potencien el efecto protector de la bromocriptina combinando la acción indirecta de la PRL sobre neuronas con función metabólica, a través de la activación de neuronas DA del hipotálamo, con los efectos beneficiosos de la PRL en tejidos metabólicos periféricos. 

   En conclusión, la evidencia clínica y experimental indica que los efectos de la PRL sobre el metabolismo dependen de los niveles circulantes de la hormona. La hiperprolactinemia fisiológica en embarazo y lactancia es una respuesta homeostática que ayuda a sostener la demanda metabólica de la unidad madre-feto. Sin embargo, la hiperprolactinemia patológica como resultado de prolactinoma produce alteraciones metabólicas perjudiciales.  En el otro extremo del espectro, los bajos niveles de PRL son perjudiciales para la homeostasis metabólica y representa un factor de riesgo para DT2, mientras los niveles medios-altos de PRL con un rango normal y niveles de PRL en la zona HomeoFIT-PRL (entre niveles normales e hiperprolactinemia sintomática) son protectores contra la enfermedad metabólica. La PRL actúa sobre páncreas, hígado, tejido adiposo e hipotálamo para mantener y promover la homeostasis metabólica. Los efectos beneficiosos de la PRL sobre el metabolismo son mediados por acciones sistémicas y centrales que pueden involucrar el  incremento en la secreción de DA; por tanto, drogas que elevan la acción de la DA y los niveles de PRL tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de la obesidad y la DT2.

Fuente: Mascotela Y et al (2020). Time for a new perspective on prolactin in metabolism. Trends in Endocrinology and Metabolism 31: 276-286.