Cocaína y receptor sigma-1

La conducta de búsqueda de alimento involucra factores periféricos y centrales, de los cuales la grelina es uno de los más relevantes. La grelina es sintetizada principalmente en el estómago, pero su acción endocrina es ejercida en corazón, tracto gastrointestinal (TGI), páncreas y cerebro, entre otros sitios. La grelina, la hormona del “hambre”, actúa a través del receptor GHS-R_1a, el cual pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). La dopamina, uno de los principales neurotransmisores en el cerebro, es un factor clave en los circuitos neuronales en los cuales ocurre la expresión neuronal del GSH-R_1a. La dopamina también es clave para las acciones de una variedad de drogas de abuso, en particular cocaína. Las tribus de Sur América usaron la cocaína para aumentar la resistencia y suprimir el apetito, lo cual indica una larga historia de uso de la cocaína sin entender completamente los mecanismos de acción.  Los estudios recientes demuestran que un receptor atípico, sigma-1 (σ₁R), de función fisiológica desconocida, es una pieza clave en las relaciones entre la cocaína y las conductas de búsqueda de alimento.

   La cocaína, además de actuar inhibiendo transportadores de dopamina en las neuronas, es capaz de interactuar con receptores sigma-1 y sigma-2. El rol fisiológico de los dos receptores es desconocido y tampoco están relacionados estructuralmente a pesar de tener el mismo nombre (sigma). El receptor sigma-1 exhibe características como (i) capacidad para unir cocaína en concentraciones fisiológicamente relevantes, (ii) modular la función de los GPCR. Los datos de los estudios en ratones indican que el tratamiento con drogas sintéticas que actúan sobre receptores σ₂ disminuye algunos de los efectos inducidos por la cocaína y que los antagonistas del receptor contrarrestan la estimulación de la locomoción inducida por cocaina. Sin embargo, la investigación sobre el receptor σ₂ es aun preliminar para establecer una relación sólida entre el receptor y los mecanismos de adicción.   Uno de los aspectos relevantes derivados de los estudios recientes, es el avance en el entendimiento sobre cómo el consumo de cocaína reduce la conducta de búsqueda de alimento. Aparentemente esto se debe a interacciones directas con el receptor de grelina.  Por otra parte, está bien establecido que las acciones de la cocaína mediadas por σ₁R en el SNC dependen de las interacciones moleculares con dopamina y GPCR. El diseño de drogas que impiden la interacción de la cocaína con el σ₁R persigue  reducir la conducta de búsqueda de alimento.

   El más notable y aceptado efecto de la cocaína  es el incremento en los niveles extracelulares de dopamina en varias regiones del sistema nervioso central (SNC) que provoca una marcada activación de los receptores de dopamina. Estos y muchos otros receptores neuronales pertenecientes a la familia de GPCR usan al cAMP como segundo mensajero. La información tomada de la guía de farmacología de la British Society muestra propiedades atípicas de los receptores sigma: ellos no usan cAMP ni cualquier otro segundo mensajero como iones calcio o inositol-3-fosfato. Como los σ₁R no están acoplados a ninguna señal de transducción conocida, la guía indica que “solamente hay un modesto traslape farmacológico y ninguna convergencia estructural con los GPCR”. Por otra parte, compuestos estructuralmente diferentes pueden unirse a los σ₁R en sitios intracelulares. En efecto, la unión de una droga  que aparentemente actúa sobre receptores opioides sugiere que los σ₁R pertenecen a la familia de receptores opioides. El análisis de la estructura 3D revela una inserción atípica en la membrana y la estructura oligomérica (trimérica) de estos receptores.

   El compuesto SKF-10047 exhibe actividad psicomimética, pero carece de unión selectiva a receptores opioides μ o κ. Aunque desde el principio se consideró que el compuesto podía unirse a un nuevo receptor opioide, su efecto no fue bloqueado por los antagonistas no selectivos de receptor opioide. En efecto, el SKF-10047 se une a σ₁R cuyo clonaje demuestra que no tiene los siete dominios transmembrana de los GPCR. En espera de detalles más precisos sobre su rol fisiológico, el σ₁R es considerado un modulador pluripotente capaz de interactuar con diferentes proteínas específicas (por ejemplo, proteína de unión a inmunoglobulinas (BiP) y/o compuestos de la maquinaria de transducción de señal. El σ₁R puede interactuar con receptores de una variedad de hormonas/neurotransmisores y modular su expresión en la superficie celular y/o función. La investigación sobre el σ₁R ha adquirido una creciente importancia por su potencial como blanco para combatir el dolor neuropático. La evidencia indirecta también demuestra que el σ₁R está involucrado en desórdenes neurológicos como la depresión. Adicionalmente, se reporta una correlación entre una mutación en el σ₁R y el progreso de la esclerosis lateral amiotrófica juvenil.

   El mecanismo que subyace a la adicción de drogas es mediado por σ₁R. Los estudios pioneros sobre la unión de cocaína a σ₁R se llevaron a cabo en 2001. Los ensayos de competición en estudios de unión de radioligandos  demostraron que la K₁ de cocaína es 2,3 µM en el ratón y 2,9 µM en cerebro de rata. Estos valores son similares en membranas de cerebro de ratón, confirmando que en concentraciones “fisiológicas” después de la exposición a cocaína, la droga se une σ₁R. Sobre la base de estos resultados, se propuso que los σ₁R son blancos para combatir la adicción a la cocaína. Un estudio más reciente demuestra que la administración de cocaína a ratones reduce la unión de un radioligando en una proporción similar  en las 20 regiones cerebrales analizadas por autoradiografía cuantitativa. La reducción promedio de unión específica después de la administración i.p. de 100 µmoles/kg de cocaína fue 54%. Es de notar que el σ₁R es expresado en todas las regiones del cerebro en un rango de 2-4 fmoles/mg de tejido.  Un avance significativo en la investigación sobre adicción de drogas es la demostración de un enlace entre σ₁R y la ruta  de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Sin embargo, el receptor por sí mismo o a través de la unión a cocaína no puede conducir señales que impacten directamente sobre la ruta de señalización. Lo más probables es que la cocaína unida al σ₁R produzca cambios conformacionales en los GPCR que están en contacto directo con el σ₁R en la superficie celular. El σ₁R interactúa directamente con los receptores de dopamina y la cocaína es unida a –y afecta- la estructura y función del complejo σ₁R/receptor de dopamina. Las interacciones de σ₁R y receptores de dopamina o heterómeros que contienen receptor de dopamina regulan indirectamente la conducta de búsqueda de alimento.

   Los estudios pioneros sobre el rol del σ₁R en los efectos de la cocaína demostraron que un ligando sintético, NPC16377, protege contra los efectos conductuales de la cocaína. El NPC16377 no muestra efectos colaterales notables y su eficacia es bastante marcada, por ejemplo, previene totalmente el desarrollo de sensibilización a la cocaína y reduce significativamente las convulsiones por cocaína sensibles a diazepam. Sus efectos son bastante selectivos; no es un ligando del receptor NMDA y no es eficaz contra estímulos discriminativos disparados por otras drogas.  Resultados similares se han obtenido usando compuestos con diferente estructura química que reducen la hiperlocomoción y las convulsiones inducidas por cocaína y son capaces de unirse al σ₁R, pero no a otros receptores. Otros ligandos de σ₁R como el rimcazole y la panamesina han sido examinados con relación a la actividad locomotora y las convulsiones inducidas por cocaína en ratas. Mientras la panamesina reduce las dos acciones de la droga, el rimcazole incrementa el tiempo total de las convulsiones y la actividad locomotora evocadas por cocaína. Los autores concluyen que el subtipo σ₂R está involucrado en  los efectos psicomotores  estimulantes de la cocaína mientras el subtipo σ₁R participa en las convulsiones inducidas por cocaína. Un fenómeno común de los ligandos de σ₁R examinados es la reducción en la sensibilización inducida por psicoestimulantes, no solo a la cocaína sino también a la metanfetamina.

   El σ₁R impacta las rutas de señalización que se originan en los GPCR y también la función de canales iónicos. Estas interacciones funcionales generan las alteraciones conductuales y neuroanatómicas que provocan la adicción a la cocaína. Un aspecto relevante a considerar es cómo el σ₁R puede afectar la señal dopaminérgica. Por ejemplo, la señal mediada por receptor de dopamina D₁ y la producción de inositol 1,4,5 trifosfato (IP₃) inducida por cocaína han sido estudiadas en neuronas disociadas del núcleo accumbens (NAc). El principal hallazgo es que la movilización de calcio producida por la administración de IP₃ es aumentada por la cocaína de una manera dependiente de σ₁R. La cocaína no solo incrementa los efectos de agonistas sobre los niveles de cAMP sino que también altera la cinética de la ruta de MAPK. Los receptores D₁ y σ₁R interactúan y el efecto de la cocaína sobre la señal dopaminergica es dependiente de σ₁R, un hecho que ha sido confirmado en ratones σ₁R KO.

   La dopamina es uno de los principales neurotransmisores en el cerebro, y sus acciones, mediadas por receptores dopamina, son relevantes para el control motor e importantes en los circuitos recompensa disparados por drogas adictivas. Los estudios electrofisiológicos demuestran que los registros intracelulares en neuronas del NAc disparados por 5-hidrroxitripitamina o por dopamina son afectados por cocaína. La droga en dosis de 1-30 µM afecta la hiperpolarización mediada por receptores D₁ y la despolarización mediada por receptores D₂, pero es más efectiva para alterar las acciones de la 5-hidroxitripitamina. Por otra parte, el heterómero formado por receptores de dopamina D₁ y de histamina H₃ es necesario para la ruta de señalización MAPK y la cocaína altera la función del heterómero a través del σ₁R, lo cual refleja la ocurrencia de un complejo macromolecular constituido por receptores D₁, H₃ y σ₁ cuya estructura y función son alteradas en presencia de cocaína.  La cocaína, a través de receptores σ,  también afecta la señalización de otros heterómeros que contienen receptor de dopamina como el heterómero receptor de adenosina A_2A y receptor dopamina D₂ (A_2AR-D₂R). Tomando en cuenta los datos sobre los mecanismos moleculares de las acciones de la cocaína, se ha propuesto la hipótesis que la droga altera significativamente las interacciones alostéricas que ocurren en los complejos de homo- y heteroreceptores, especialmente en aquellos que contienen receptores de dopamina.

   Una región clave para el establecimiento de la conducta de adicción es el NAc y la cocaína incrementa la expresión de los complejos A_2AR/D₂R y D₂R/σ₁R en el NAc. Un significativo porcentaje de neuronas del NAc expresan receptores dopamina D₁ y D₂. La hipótesis más aceptada es que 10-20% de las neuronas en el NAc expresan ambos receptores y forman complejos heteroreceptores que desvían la transmisión dopaminérgica de la ruta de señalización dependiente de cAMP hacia una ruta dependiente de Ca²⁺. Como el incremento de dopamina en el NAc es fundamental para la adicción y una cantidad significativa de neuronas expresan los dos receptores dopamina, se ha propuesto que los complejos heteroreceptores D₁/D₂ son importantes para el establecimiento de la conducta de búsqueda de cocaína. En línea con esta hipótesis, estudios recientes demuestran que la disrupción del heterómero D₁/D₂ tiene profundas consecuencias en animales tratados con cocaína.

   Uno de los factores comunes en la adicción de drogas es el involucramiento de la ruta MAPK. Muchas de las drogas de abuso y también compuestos naturales con efectos psicoactivos tienen un impacto sobre la ruta. Más aún, la activación de la ruta MAPK contribuye a los cambios plásticos inducidos por drogas de abuso. La activación de la ruta MAPK es necesaria para establecer una asociación entre consumo de droga y preferencia condicionada de lugar (PCL). La unión de cocaína al σ₁R impacta sobre los mecanismos de transducción de señal que se originan en PGCR y regula la ruta MAPK. En la amígdala, la cual también es afectada por la adicción a cocaína, la administración aguda o crónica de la droga produce diferentes patrones de expresión de genes que se correlacionan con la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Drogas estructuralmente diferentes como el tetrahidrocanabinol (THC) o la cocaína incrementan la fosforilación de ERK en diferentes regiones del cerebro.

   Los datos sobre la fisiología de las orexinas/hipocretinas y la farmacología del receptor orexina sugieren que los receptores orexigénicos tienen un potencial terapéutico en los desórdenes de la alimentación  y la adicción a drogas. Esta hipótesis se basa parcialmente en el hecho que la farmacología del receptor orexina acoplado a proteína G tiene múltiples facetas variando desde la activación de proteínas G hasta la regulación del flujo de iones. La conducta de búsqueda de cocaína involucra al área tegmental ventral y a varios mediadores como orexina-A y hormona liberadora de corticotropina CRH). Nuevamente los receptores relacionados con los efectos de la cocaína tienen la posibilidad de formar heterómeros cuya función es afectada por la droga. Como ejemplo relevante, el CRH1R interactúa con el receptor orexina OX1R, y la interacción resulta en la regulación de la liberación dendrítica de dopamina en el área tegmental ventral. El σ1R también interactúa con los complejos heteroreceptores que sensibilizan las células a los efectos excitadores de CRH y orexina-A.

   La grelina es un péptido que controla la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. Su acción es mediada por receptores específicos que reciben una variedad de denominaciones  como receptor del péptido liberador de hormona de crecimiento o  receptor secretagogo de hormona de crecimiento. El receptor de grelina pertenece a la familia GPCR y hasta ahora solamente se ha identificado un tipo de receptor (GSH-R). En humanos, el receptor de grelina contiene 388 aminoácidos y siete dominios transmembrana y es conocido como GSH-R_1a para diferenciarlo de la variante GSH-R_1b, el cual contiene 289 aminoácidos y carece del quinto y el sexto dominio transmembrana. Los dominios transmembrana son requeridos para el acoplamiento a la proteína G heterotrimérica, por tanto, la señal  grelina no puede originarse a través de receptores GSH-R_1b. La variante truncada del receptor de grelina funciona  como modulador de la expresión y señalización de GSH-R_1a en la superficie. En efecto, el GSH-R_1b es expresado en las mismas células que el GSH-R_1a y ambos receptores interactúan para formar unidades de señalización.  El GSH-R_1b influye negativamente en la acción de la grelina reduciendo la expresión en la superficie de receptores de grelina acoplados a proteína G funcionales y por interacciones alostéricas que reducen la eficacia de la hormona.

   El sistema de señalización grelina juega un rol clave en la interfase del control homeostático del apetito y los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos, así como también en los circuitos mesolímbicos dopaminérgicos involucrados en la señal recompensa. El receptor de grelina puede establecer interacciones con otras proteínas. En efecto, el receptor grelina establece interacciones directas proteína-proteína  con una variedad de GPCR como, por ejemplo,  receptores de  dopamina, melanocortina, prostanoides, serotonina, somatostatina y neurotensina. Aparentemente, cualquier cosa que afecte la señal mediada por el receptor D1 puede a su vez afectar las acciones de la grelina.

   La adicción y los desórdenes de la alimentación (bulimia, anorexia) tienen un control central que involucra circuitos recompensa en el cerebro. Esto provoca influencias bidireccionales: por una parte, la historia previa de alimentación descontrolada predispone a la conducta adictiva, mientras el cese de la exposición a drogas de abuso provoca actividades que proporcionan recompensa, incluyendo la ingesta de alimentos sabrosos. Este hecho refleja un círculo vicioso en el cual la ganancia de peso que sigue a la abstinencia de cocaína secundariamente causa un distrés que puede hacer a un paciente más propenso a recaídas. Los hallazgos recientes apoyan el concepto que el receptor de la hormona del “hambre”, grelina, GSH-R_1a, interactúa directamente con el σ₁R en neuronas del SNC. Los resultados proporcionan evidencia que el efecto anoréxico de la cocaína es mediado por receptores de grelina, ambos compuestos son claves en el control central de la ingesta de alimento/energía. La interacción GSH-R_1a/σ₁R cualitativamente crea nuevas estructuras de orden superior, con propiedades de señalización alteradas. Teniendo en cuenta la estructura trimérica del σ1R se ha propuesto un modelo para la interacción σ₁R-GSH-R_1a. El modelo predice que el dominio transmembrana 1 (TM1) del GSH-R_1a participa en la interacción, pero el TM7 no participa.

   La cocaína en una dosis fisiológicamente relevante es capaz de incrementar la expresión de σ₁R en la membrana plasmática. Las moléculas que actúan como agonistas σ₁R tienen el mismo efecto, confirmando la especificidad. Por otra parte, la cocaína y los agonistas σ₁R incrementan la co-localización de los receptores GHS-R_1a y σ₁R en la superficie celular. Estos hallazgos confirman la hipótesis que la cocaína unida a receptores σ₁ puede afectar la señal mediada por receptor de grelina. La transducción de la señal grelina en neuronas que expresan GHS-R_1a provoca la activación de la ruta MAPK. Esta señal, es decir, la fosforilación de ERK disparada por la activación del GHS-R_1a es inhibida por antagonistas del receptor de grelina y por la cocaína y agonistas σ₁R. Por tanto, tanto la señalización dependiente de proteína G como la independiente de proteína G se ven comprometidas por la unión de la cocaína al σ₁R.

   En conclusión, el uso de cocaína está asociado con una disminución en la ingesta de alimentos, con una reversión después que el uso de la droga es discontinuado. Los hallazgos recientes demuestran que el receptor  de grelina GSH-R_1a interactúa directamente con el receptor sigma-1 (σ₁R), el cual es un blanco de la cocaína. El σ₁R tiene un rol clave en la regulación de la transmisión dopaminérgica y las acciones mediadas por grelina en el SNC. Por tanto, el σ₁R es un regulador neuroendocrino general que interactúa directamente con GPCR neuronales. La unión de la cocaína al σ₁R bloquea la conducta de búsqueda de alimento disparada por la grelina. Estos hallazgos sugieren un mecanismo común en la adicción a drogas y los desórdenes de la alimentación.

Fuente: Aguinada D et al (2019).  The sigma-1 receptor as key common factor in cocaine and food-seeking behaviors.  Journal of Molecular Endocrinology 63: R81-R92.