Hepatoquinas y resistencia a la insulina

En la actualidad, muchos estudios dirigen su atención hacia los factores derivados de tejidos que hasta hace pocos años no eran reconocidos como órganos endocrinos. El hígado mantiene la homeostasis de la glucosa almacenando glucógeno y liberando glucosa. Por otra parte, el hígado es también sitio de  producción y secreción de varias proteínas. En efecto, los pacientes con severa cirrosis hepática usualmente reciben terapia con proteínas derivadas del hígado como albúmina. Los genes que codifican proteínas secretadas son abundantemente expresadas en el hígado de humanos. Sobre la base de estos hallazgos,  se propone  la hipótesis que el hígado a través de la producción anormal de proteínas secretadas llamadas “hepatoquinas”, puede contribuir al desarrollo de varias clases de patologías que se observan en la diabetes tipo 2 y la obesidad. Muchos factores secretados, incluyendo adropina, fetuina A/B, factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) y globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBP), han sido identificados como hepatoquinas relacionadas con la inducción de disfunción metabólica.

   El análisis del perfil de expresión de genes en el hígado humano  revela una correlación negativa entre los niveles de mARN de la selenoproteína P (SeP) hepática y la tasa de aclaramiento metabólico de glucosa, lo cual indica que la elevación de los niveles de mARN de la SeP hepática están positivamente conectados con la severidad de la resistencia a la insulina en humanos. La SeP, codificada por el gen SEPP1 o SELENOP, es una proteína secretada abundantemente expresada en sangre humana. Se trata de una proteína producida primariamente por el hígado que  contiene 10 residuos selenocisteína y funciona como una proteína que transporta selenio. La SeP atenúa el estatus de estrés oxidativo actuando como una enzima anti-oxidativa y aportando selenio a los tejidos. Por otra parte, los experimentos en ratones normales revelan que la inyección de dosis fisiológicas de SeP induce intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en músculo esquelético e higado. Por el contrario, los ratones SeP knockout alimentados con dieta rica en grasa y sucrosa muestran mejoría de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina en las pruebas de carga de glucosa e insulina. La elevación de la SeP circulante contribuye al desarrollo de hiperglucemia en la diabetes tipo 2  a través de la inducción de resistencia a la insulina y la disminución de la producción de adiponectina en el tejido adiposo blanco. La SeP también reduce la señal de transducción del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) en las células endoteliales vasculares, lo cual contribuye a las alteraciones de la angiogénesis en la diabetes

   El ejercicio físico tiene varios efectos beneficiosos en la persona. Sin embargo, no todas las personas obtienen la misma  mejoría de la salud metabólica mediante el ejercicio. Un estudio clínico reporta que aproximadamente 20% de los pacientes con diabetes mellitus obtuvieron un pobre efecto hipoglucémico con el tratamiento con ejercicio. Por otra parte, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducida por el ejercicio no solo causa daño oxidativo, sino que las ROS también funcionan como moléculas de señalización para inducir adaptaciones moleculares beneficiosas durante el entrenamiento al ejercicio. Por ejemplo, la proteína quinasa dependiente de adenosina monofosfato (AMPK) y el co-activador 1α del receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PGC-1α, codificado por el gen Ppargc1α), los cuales juegan un rol central en las adaptaciones del músculo esquelético mediadas por el ejercicio, son activados por la generación aguda de ROS. La evidencia clínica sugiere que la suplementación con antioxidantes, como la vitamina C, limitan los efectos beneficiosos o positivos del entrenamiento al ejercicio en humanos. Sobre la base de estos reportes se postula la hipótesis que la cantidad excesiva de la hepatoquina SeP con capacidad antioxidante causa “resistencia al ejercicio” porque suprime la generación aguda de ROS inducida por el ejercicio en el músculo esquelético. Los ratones con deficiencia de SeP muestran mayor capacidad para el ejercicio aeróbico. La deficiencia de SeP también aumenta la respuesta al entrenamiento al ejercicio regular en ratones. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la SeP altera los efectos del entrenamiento al ejercicio porque suprime la ruta ROS/AMPK/PGC-1 en el músculo esquelético.

   Los estudios en ratones reportan que proteínas de la familia del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR), como la megalina, funcionan como receptores de la SeP en riñón y testículo. Por otra parte, los efectos inhibidores de la SeP sobre la expresión del gen Ppargc1α son completamente abolidos en los ratones con deficiencia de proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (Lrp1). Más aún, la deficiencia de Lrp1 cancela el efecto inhibidor de la SeP sobre la fosforilación de AMPK inducida por H₂O₂ en cultivos de miotúbulos de ratones C2C12, un modelo celular representativo de músculo esquelético. Estos resultados indican que la LRP1 actúa como receptor funcional de SeP, al menos en músculo esqueletico de ratones. Por tanto, es posible que la sobreproducción de la hepatoquina SeP, a través de su receptor LRP1,  cause resistencia al ejercicio alterando las adaptaciones moleculares inducidas por el ejercicio en el músculo esquelético.

   Los estudios con biopsias hepáticas de humanos con obesidad y diabetes tipo 2 reportan una correlación positiva entre los niveles de mARN de quimiotaxina 2 derivada de leucocitos (LECT2) hepática y el índice de masa corporal (IMC), lo cual sugiere que los elevados niveles de mARN de LECT2 están asociados con la severidad de la obesidad en humanos. La LECT2 (en humanos codificada por el gen LECT2),  reportada  como una proteína quimiotáctica de neutrófilos, es expresada preferencialmente en células hepáticas fetales y de adulto en humanos. Los ratones Lect2-/- muestran niveles bajos de glucosa después de la inyección de insulina o glucosa, así como también un incremento en la fosforilación de Akt estimulada por insulina en músculo esquelético, pero no en hígado o tejido adiposo. Estos resultados indican que la deficiencia de la hepatoquina LECT2 incrementa la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético de roedores. Sin embargo, la sobreproducción de LECT2 contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina en el músculo esquelético en la obesidad.

   En conclusión, las hepatoquinas SeP y LECT2 causan resistencia a la insulina e hiperglucemia. La SeP causa resistencia a la insulina en el músculo esquelético y el hígado. Adicionalmente, la SeP reduce la  señal de transducción del VEGF en las células endoteliales vasculares, contribuyendo a las alteraciones de la angiogénesis en la diabetes. Por otra parte, la SeP altera los efectos beneficiosos del ejercicio suprimiendo la ruta ROS/AMPK en el músculo esquelético a través de su receptor LRP1.  La LECT2 promueve la resistencia a la insulina en el músculo esquelético en la obesidad.

Fuente: Misu H (2019). Identification of hepatokines involved in pathology of type 2 diabetes and obesity. Endocrine Journal 66: 659-662.