Adipoquinas del tejido adiposo marrón

La función biológica del tejido adiposo marrón (TAM) ha sido considerada esencialmente  por su rol en el gasto de energía para apoyar la termogénesis sin escalofrío. Es conocido que, en los adipocitos marrones, hay un desacoplamiento de la cadena respiratoria mitocondrial con relación a la síntesis de ATP para producir calor. Esto es debido a la presencia de la proteína desacopladora-1 (UCP1) en la  mitocondria de los adipocitos marrones que los convierte en células especializadas en el consumo de comestibles metabólicos para producir calor. Actualmente, hay un mayor entendimiento de los mecanismos fisiológicos (principalmente mediados por el sistema nervioso simpático) de la regulación del TAM como un sistema que produce calor en respuesta  a estímulos térmicos en el ambiente, y posiblemente, a estímulos dietéticos. Sin embargo, a diferencia del tejido adiposo blanco (TAB), el potencial rol secretor del TAM ha sido  investigado intensamente solo partir de años muy recientes. En principio, es de esperar un patrón muy diferente de factores secretados por el TAM, con relación al caso del TAB, dado el rol  distinto (y hasta opuesto) del TAM (gasto de energía) con relación  al TAB (almacenamiento de energía) en el metabolismo energético.

   La investigación sobre el rol secretor del TAM parte de varias observaciones. (1) El fenotipo sistémico mucho más intenso en modelos de ratones con ablación genética de TAM (por ejemplo, ratones UCP-DTA) con respecto a ratones con alteración termogénica del TAM (por ejemplo, ratones carentes de UCP1). El modelo de ratones UCP-DTA se basa en la expresión transgénica de la  cadena A de la toxina diftérica (DTA) bajo el control del promotor del gen UCP1. Estos ratones son propensos a obesidad inducida por dieta debido a alteración del gasto de energía. (2) El trasplante experimental de pequeñas cantidades de TAM provoca efectos relevantes sobre el metabolismo sistémico, principalmente en la mejora de la homeostasis de la glucosa y la reducción de la ganancia de peso, los cuales se explican por la actividad termogénica intrínseca del trasplante. (3) La identificación de genes que codifican proteínas secretoras  como parte del patrón de  expresión de genes regulados  en el TAM en respuesta a estímulos termogénicos. Sobre la base de estas observaciones, la investigación durante los años recientes  está dirigida principalmente a identificar factores secretados por el TAM, especialmente aquellos capaces de actuar sobre órganos distantes y ejercer un efecto endocrino.

   El término “adipoquinas marrones” (en algunos casos también llamadas “batoquinas”) tiene algunas imprecisiones en su uso, las cuales son en efecto, bastante similares a las asociadas con el uso del término general “adipoquina”. En algunos contextos, el término adipoquina marrón es usado para referirse a proteínas (u otros tipos de factores reguladores no péptidos) liberadas por el TAM, mientras en otros casos se restringe el uso del término a proteínas liberadas por el adipocito marrón. Esta es una distinción biológicamente relevante, considerando la presencia de células no adipocito en el TAM (por ejemplo, macrófagos y otras células inmunes, células vasculares y terminaciones nerviosas), las cuales pueden ser fuentes de factores secretados. Hasta el presente, ninguna molécula secretada por  el TAM es totalmente específica del dicho tejido en el sentido que es, por ejemplo, la expresión de la proteína UCP1. En este contexto, la literatura disponible a menudo califica como adipoquinas marrones a los factores secretados preferencialmente por el TAM –versus TAB- y en algunos casos comparado con otros tejidos u órganos. Más aún, en muchos reportes de investigación, se asume que una adipoquina marrón es una molécula liberada intensamente por el TAM cuando el tejido es termogénicamente activado. Esto tiene sentido cuando la función secretora del TAM es asociada con la inducción de su rol fisiológico como un tejido que produce calor. Hay también algunos usos no consensuados del término adipoquina marrón relacionados con la naturaleza química de la molécula liberada.

   Dos estudios recientes en ratones, utilizando la tecnología proteómica, reportan la identificación de proteínas cuya expresión es significativamente inducida en el medio de cultivo por AMPc y  noradrenalina. Algunos de estos factores son adipoquinas ya conocidas como secretadas por adipocitos marrones, incluyendo adiponectina, angiotensinógeno y chemerina. Otras adipoquinas marrones previamente identificadas son el factor de crecimiento de fibroblastos-21 (FGF21), la neuregulina-4 (NRG4) y la proteína morfogenética de hueso-8b (BMP8b). Muchos  miembros del secretoma adipocito marrón son componentes o reguladores (proteínas matricelulares) de la matriz extracelular (MEC). Alteraciones en la formación de una MEC funcional han sido reportadas en condiciones patológicas relacionadas con el TAM como la obesidad. La expansión fisiológica del TAM requiere la remodelación de la MEC; alcanzar un umbral en tal capacidad cuando el TAM está máximamente sobrecargado  con grasa es considerado un disparador significativo de patologías asociadas con la obesidad. El TAM es un tejido altamente plástico y su activación termogénica de larga duración provoca procesos hipertróficos e hiperplásicos, los cuales resultan en reclutamiento adaptativo de TAM.  Los estudios con tecnología proteómica también han identificado varios componentes del sistema complemento en el secretoma de adipocitos marrones estimulados con AMPc y noradrenalina. Además del factor D del complemento (también llamado adipsina), una de las primeras adipoquinas blancas identificadas, otros factores del complemento reportados como parte del secretoma de adipocitos marrones  son: C4-B,  B y C3.

   El FGF21 está entre las primeras señales endocrinas reportadas que actúan como adipoquinas marrones dado la fuerte liberación  por el TAM bajo estimulación termogénica. Los tejidos y órganos sensibles a la acción del FGF21 (por ejemplo, TAB, cerebro, páncreas) son considerados potenciales blancos del FGF21 secretado por el TAM. El corazón es otro de estos blancos potenciales y los reportes indican un fuerte efecto cardioprotector del FGF21. Los hallazgos de los estudios en ratones  identifican un rol endocrino del TAM en el control cardiaco a través de la liberación de FGF21. Varios estudios reportan alteraciones cardiacas, incluyendo cardiomiopatía diabética, en ratones UCP-DTA. Las alteraciones cardiacas en los ratones UCP-DTA han sido interpretadas como un resultado de las anormalidades metabólicas en este modelo de ratón asociadas con obesidad inducida por dieta.

   Un hallazgo relevante en el rol endocrino del TAM es la reciente identificación de la miostatina como una adipoquina marrón que actúa sobre el músculo esquelético. Como  resultado de un estudio reciente con modelos experimentales, la miostatina ha sido identificada como un factor liberado por el TAM que media la señal TAM-músculo esquelético. Estudios previos identificaron la miostatina como un factor recíprocamente asociado con la extensión del estímulo termogénico del TAM y la “marronización” del TAB. La miostatina es un potente regulador negativo del crecimiento del músculo esquelético y, bajo condiciones de inactivación del TAM, los niveles de miostatina aumentan y disminuye la capacidad de ejercicio del músculo esquelético. Por el contrario, la activación experimental del TAM disminuye los niveles de miostatina y favorece el rendimiento del ejercicio. Entonces, el TAM parece controlar la función del músculo esquelético a través de la secreción de miostatina.

   Múltiples reportes indican que el reclutamiento de macrófagos  en el TAM está asociado positivamente con la activación termogénica. Sin embargo, los mecanismos por los cuales los macrófagos intervienen en la activación del TAM son controversiales. La quimioquina CXCL14 (C-X-C motif chemokine ligand-14) ha sido identificada como una adipoquina que es liberada por los adipocitos marrones en respuesta a la estimulación noradrenérgica y provoca  el reclutamiento y la activación de macrófagos. Más aún, la CXCL14 liberada por el TAM parece influir en el reclutamiento de macrófagos M2 en el TAB subcutáneo, promoviendo la marronización. Es también conocido que el incremento del estatus pro-inflamatorio del TAM (incluyendo el reclutamiento de células inmunes pro-inflamatorias), está asociado negativamente con su actividad termogénica. Hay indicaciones que los factores secretados por los adipocitos marrones termogénicamente activos son capaces de actuar sobre células pro-inflamatorias y limitar la inflamación local. En este contexto, el factor de crecimiento y diferenciación-15 (GDF15) es secretado por adipocitos marrones y ejerce efectos anti-inflamatorios sobre macrófagos M1. El GDF15 es un miembro de la familia TGFβ y es ampliamente reconocido como marcador de múltiples patologías. Adicionalmente, el GDF15 ejerce efectos anorexigénicos a través de su acción en el tallo cerebral y contribuye al control del balance energético. El GDF15 es intensamente secretado por el TAM expuesto al frio y por adipocitos marrones  después de estimulación noradrenérgica, y también  ejerce efectos autocrinos sobre macrófagos reduciendo su respuesta pro-inflamatoria. Por otra parte, la interleuquina-6 (IL-6) es secretada por el TAM en respuesta a estímulos termogénicos (por ejemplo, ambiente frío) y por adipocitos marrones en respuesta a la noradrenalina. Es posible que los efectos de la activación de macrófagos M2 inducida por IL-6 tengan un rol en los efectos positivos de la IL-6 secretada por el TAM.

   En el año 2012, la  BMP8b fue identificada como una adipoquina liberada por adipocitos marrones en respuesta a estímulos termogénicos mediados por noradrenalina. Estudios de años posteriores confirmaron que la Bmp8b está entre los  genes regulados al alza en adipocitos marrones de ratón expuestos a estímulo termogénico. En contraste con otros miembros de la familia Bmp, el rol de la Bmp8b en la biología del adipocito marrón no está asociado con los estadios tempranos de  la diferenciación sino con la actividad secretora de los adipocitos marrones completamente diferenciados. La BMP8b sensibiliza al TAM a la activación termogénica mediada por el sistema nervioso simpático (SNS). La expresión del gen Bmp8b en adipocitos marrones no solo ocurre en respuesta a acciones noradrenérgicas sino también  en respuesta a activadores no simpáticos del TAM como  la señal de ácidos grasos poliinsaturados  mediada por el receptor acoplado a proteína G-120 (GPR120) o estrógenos.  La BMP8b promueve indirectamente la inervación simpática y la vascularización del TAM cuando la capacidad termogénica del tejido ha sido aumentada. Por otra parte, la BMP8b induce la producción endógena de NRG4, la cual promueve el crecimiento y ramificación de los axones de  nervios simpáticos. Más aún, la liberación de BMP8b aumenta la vascularización de los depósitos de grasa marón a través de la inducción de factores angiogénicos. Además de acciones paracrinas, la BMP8b actúa centralmente y, a través de la inhibición de la AMPK en el hipotálamo ventromedial y el incremento en la señal orexina provoca la activación termogénica del TAM mediada por el SNS.

   La extensión de las terminaciones del SNS es esencial para la funcionalidad y actividad de los depósitos de TAM. La capacidad de los factores secretados por adipocitos marrones para promover el crecimiento de las terminaciones nerviosas como parte del proceso de reclutamiento de grasa marrón está entre los primeros roles biológicos conocidos de los componentes del secretoma de adipocitos marrones.  El factor de crecimiento del nervio (NGF) es una adipoquina marrón que dispara intensamente el crecimiento de neuritas de  fibras del SNS en modelos de ratones termogénicamente estimulados. La NRG4, otra adipoquina marrón que promueve el crecimiento de las neuritas, es expresada preferencialmente en adipocitos marrones termogénicamente estimulados y responde a los efectos autocrinos de la MBP8b secretada por adipocitos marrones. Por otra parte, un estudio reciente identifica un nuevo factor secretado por adipocitos marrones: la proteína S100b, la cual promueve el crecimiento de neuritas de neuronas del SNS en los depósitos adiposos. La exposición aguda al frio induce la expresión del transcripto S100b en el TAM de ratones, lo cual es consistente con su rol de adipoquina marrón inducida termogénicamente.  Entonces, el secretoma de adipocitos marrones termogénicamente activos juega un rol clave en la promoción de la expansión de las terminaciones nerviosas simpáticas como parte del reclutamiento de TAM activo en respuesta a estímulos ambientales.

   En conclusión, el TAM es un tejido secretor que produce adipoquinas marrones, las cuales ejercen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. En años recientes, han sido identificadas moléculas de señalización derivadas de adipocitos marrones que tienen acciones locales sobre células vasculares (BMP8b), macrófagos (CXCL14, GDF15), terminaciones nerviosas simpáticas (NRG4, S100b) y contribuyen a la remodelación adaptativa del TAM en respuesta a estímulos termogénicos. La capacidad del TAM para servir como fuente de factores endocrinos ha sido reforzada con el reconocimiento que el FGF21 liberado por adipocitos marrones ejerce  efectos cardioprotectores. Más aún, la miostatina secretada por el TAM actúa sobre músculos esqueléticos regulando negativamente el rendimiento muscular. Por otra parte, los estudios con tecnología proteómica han revelados nuevas moléculas del secretoma de adipocitos marrones, como miembros del sistema complemento y componentes de la MEC.  

Fuente: Villarroya J et al (2019). New insights into the secretory functions of brown adipose tissue. Journal of Endocrinology 243: R19-R27.