FSH, circuitos metabólicos y menopausia

La transición a la menopausia está asociada con un aumento en los niveles plasmáticos de hormona estimulante del folículo (FSH), aun cuando los niveles de estrógenos se mantienen en límites normales. De acuerdo con The Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW), la edad promedio de la menopausia es 51,4 años, mientras la edad promedio de la transición a  la perimenopausia es de 47 años. Esta transición  es marcada por cambios en el remodelado óseo, la composición corporal y el metabolismo energético, los cuales son más prominentes durante la perimenopausia tardía. Los resultados del Study of Women´s Health Across the Nation (SWAN) indican una disminución en la densidad mineral ósea (DMO), incremento del peso corporal, adiposidad visceral, alteración de la homeostasis energética y reducción de la actividad física durante la perimenopausia. La ocurrencia de estas aberraciones metabólicas con niveles plasmáticos de FSH aumentados y niveles de estrógenos relativamente inalterados sugiere mecanismos alternos de pérdida ósea y obesidad con relaciona los generalmente atribuidos a la deficiencia de estrógenos.

   Estudios recientes en ratones demuestran que la FSH es un regulador primario de la grasa corporal y la homeostasis energética. Adicionalmente, reportan la inducción de tejido adiposo “beige”, termogénico, y como consecuencia un incremento en el gasto de energía.  Estos hallazgos sugieren la existencia de nuevos circuitos hipófisis-metabólicos de importancia fisiológica y médica. Por otra parte, es conocido que la FSH incrementa la resorción ósea a través del aumento de la génesis, función y supervivencia de los osteoclastos. En este contexto, el SWAN reporta que la tasa de pérdida ósea es más alta durante la perimenopausia a pesar de los niveles normales de estrógenos. La disminución anual promedio de pérdida ósea es más alta en el período comprendido desde 1 año antes hasta dos años después del último ciclo menstrual, aunque los valores de DMO se mantienen en el rango normal durante ese período. La pérdida ósea ocurre principalmente en el hueso trabecular con disminución en el número de trabéculas y aumento de las perforaciones trabeculares.

   Una diversidad de estudios correlativos confirma la relación entre niveles plasmáticos elevados de FSH y pérdida ósea, independientemente de los niveles plasmáticos de estrógenos.  Por ejemplo, el estudio Italian Bone Turnover Range of Normality (BONTURNO) y un estudio en España demuestran una correlación positiva entre altos niveles plasmáticos de FSH y marcadores de recambio óseo,  incluyendo osteocalcina y el péptido C-terminal de colágeno tipo 1 (CTX), independientemente de los niveles de estrógenos. Otro estudio que investigó la relación entre cadmio urinario, FSH plasmática  y DMO en el fémur en mujeres entre  42 y 60 años de edad demostró una asociación inversa independiente entre FSH y DMO en ciertos grupos. La relación inversa entre FSH y DMO también ha sido reportada por un estudio en mujeres con edades entre 20 y 50 años. Múltiples estudios en China reportan fuertes correlaciones entre FSH plasmática y pérdida ósea.

   La acción de la FSH sobre el hueso parece ser mediada primariamente por una isoforma del FSHR, la cual es más corta que el FSH de longitud completa. La presencia de esta isoforma de FSHR ha sido confirmada en osteoclastos humanos. A diferencia del acoplamiento con Gα_s que se observa en las células foliculares del ovario, en el hueso, el FSHR está acoplado a Gα_12α resultando en una reducción  de los niveles de AMPc. Esta acción también está asociada con la sensibilización de las rutas MAPK, NFκB y AKT para estimular la osteoclastogénesis. Adicionalmente, la FSH incrementa la formación de osteoclastos aumentando la expresión de RANK y la producción de citoquinas, incluyendo interleuquina 1β (IL-1β), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e IL-6.

   La ganancia de peso y los cambios en la composición corporal se observan en   la transición a la menopausia. La ganancia de peso es prominente en la perimenopausia y la postmenopausia temprana y ha sido atribuida a envejecimiento, independientemente del estatus menstrual. Sin embargo, los cambios en la composición corporal, específicamente la adiposidad visceral, han sido relacionados con la transición a la menopausia. Los altos niveles de FSH están asociados con incrementos en el volumen de grasa visceral. Adicionalmente, hay una reducción de la masa magra asociada con altos niveles de FSH. El FSHR de los adipocitos es una variante del FSHR ovárico que se acopla a Gα₁ y provoca una reducción de los niveles de AMPc con la consiguiente disminución en la activación de la proteína mitocondrial, proteína desacopladora-1 (UCP1) en adipocitos marrones (o termocélulas). Esta ruta, la cual es opuesta a la estimulación β3-adrenérgica, está relacionada con la activación de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMP cíclico (CREB) y la lipogénesis.  La FSH incrementa la expresión de genes relacionados con el metabolismo de los lípidos, particularmente Lpl, Fas y Pparg.

   Hay una creciente prevalencia de dislipidemia y acumulación de colesterol alrededor de la perimenopausia, la cual tradicionalmente ha sido atribuida a la deficiencia de estrógenos. Sin embargo, la evidencia reciente indica que la FSH puede jugar un rol en el incremento de la producción hepática de colesterol independiente de los niveles de estrógenos. Un estudio reciente reporta que los niveles plasmáticos de FSH, colesterol total (CT) y LDC colesterol (LDC-C) son mayores en mujeres perimenopáusicas que en mujeres premenopáusicas, a pesar de tener niveles similares de estrógenos. Los niveles plasmáticos de FSH se correlacionan positivamente con los niveles de TC y LDC-C. La presencia de FSHR en el hígado ha sido demostrada en humanos y ratones. La FSH, en el hígado, regula al alza a la HMG-CoA reductasa, la enzima de la etapa limitante para la biosíntesis de colesterol. Este efecto de la FSH parece ser regulado a través de la activación del factor de transcripción proteína de unión del elemento  esterol regulador 2 (SREBP-2). Otro posible mecanismo de la elevación de LDC-C circulante es la reducción de receptores hepáticos de LDC mediada por FSH, la cual resulta en una disminución de la endocitosis de LDC-C.

   Aunque varios estudios reportan una asociación entre niveles plasmáticos de FSH y marcadores de riesgo cardiovascular, es aún un tema controversial por la carencia de hallazgos consistentes. El estudio Assessment of the Transition of Hormonal Evaluation and Noninvasive Imaging of Atherosclerosis, con el uso de angiografía y ultrasonido carotídeo,  reporta que la ateroesclerosis subclínica es prevalente en mujeres perimenopáusicas y el número de placas aorticas  está asociado directamente con los niveles plasmáticos de FSH, pero no con los niveles de estrógenos. Por otra parte, un estudio en Brasil  encontró una significativa correlación positiva entre niveles plasmáticos de FSH y engrosamiento  a nivel de  íntima-media de carótida.

   Además de la función critica de los altos niveles plasmáticos de FSH en causar  las perturbaciones fisiológicas de la menopausia, hay una especulación reciente de un rol de la FSH en el proceso de envejecimiento en ambos sexos. En modelos de ratones, los aumentos en la longevidad están asociados con niveles plasmáticos reducidos de FSH. Los ratones Ames y Laron con deficiencia de factor de transcripción hipofisario PROP1 y receptor de hormona de crecimiento, respectivamente, exhiben niveles plasmáticos reducidos de FSH, además de otras hormonas hipofisarias. Estos ratones tienen un incremento en el tiempo de vida y un envejecimiento biológico reducido. Por otra parte, la relación entre FSH y obesidad puede conferir un beneficio de supervivencia cuando los niveles de FSH son bajos, particularmente porque la obesidad puede afectar independientemente las funciones metabólicas y cardiovasculares, disminuyendo la longevidad.

   En conclusión, la FSH a través de receptores de alta afinidad, algunos de los cuales son variantes del FSHR ovárico, regula la masa ósea, la función del tejido adiposo y la producción hepática de colesterol, independientemente de los niveles de estrógenos. Estas nuevas acciones de la FSH pueden ser relevantes en la patogénesis de la pérdida ósea, la desregulación de la homeostasis energética y los desórdenes del metabolismo de los lípidos que acompañan a la menopausia en las mujeres y al envejecimiento en ambos géneros. Los estudios en modelos animales proporcionan evidencia que la inhibición de FSH reduce la grasa corporal y los niveles plasmáticos de colesterol, induce la termogénesis e incrementa la masa ósea.

Fuente: Taneja C et al (2019). FSH-metabolic circuitry and menopause. Journal of Molecular Endocrinology 63: R73-R80.