Hormona de crecimiento en el ovario

La hormona de crecimiento (HC) juega roles fisiológicos  importantes en virtualmente todos los tejidos y órganos  del cuerpo humano. Es conocido también que, además de la HC endocrina expresada y liberada por la hipófisis anterior, hay expresiones de la hormona en muchas células y tejidos, donde juega roles autocrinos/paracrinos. Después de interactuar con su receptor de membrana, la HC extracelular es trasladada al núcleo, donde la hormona interactúa con su receptor (GHR) y sus proteínas de unión GHBP  (el dominio extracelular del GHR), induciendo cambios en la actividad transcripcional. Estos hallazgos contradicen el concepto clásico que las hormonas peptídicas solamente actúan sobre sus  receptores en la  membrana celular. Los estudios  recientes introducen mayor complejidad acerca de los mecanismos de acción de la HC a nivel celular. Estos estudios demuestran que, en cerdos, la administración  de HC induce la translocación  de GHR al núcleo celular in vivo, lo cual puede indicar que el GHR nuclear ejerce funciones que aún no  conocemos, aunque presumiblemente actúa allí  como un factor de transcripción. Por otra parte,  el aporte de HC a  células o tejidos necesita un adecuado flujo sanguíneo, y la hormona juega un rol muy importante en la formación de nuevos vasos sanguíneos o la recuperación de vasos dañados. En el caso de la función gonadal en hembras, la gran distribución de GHR/GHBP en prácticamente todo el sistema reproductivo de  ratas, sugiere que la HC podría tener acciones importantes y directas en la reproducción y también en la normalidad e integridad del sistema vascular endometrial.

   El ovario tiene continuos cambios fisiológicos y morfológicos desde la embriogénesis  hasta la menopausia y durante el ciclo ovárico  fisiológico, la mayoría de ellos relacionados con la intervención de HC, además de las gonadotropinas (Gn) hipofisarias: hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH).   Estos cambios deben ser acompañados por cambios en el flujo sanguíneo, para asegurar un aporte adecuado no solo de nutrientes sino también de las hormonas y los factores involucrados en estos cambios. Esto, a su vez, significa que el número, tamaño, distribución y funcionalidad (permeabilidad) de los vasos sanguíneos también deben cambiar considerablemente a través  de la vida de esta glándula, no solo al comienzo de la pubertad sino también diariamente en cada ciclo menstrual y durante la vida reproductiva de una mujer, hasta la menopausia.  En efecto, una vez que comienza la pubertad, la foliculogénesis, la ovulación y la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo (CL) son procesos que dependen críticamente de la angiogénesis. Adicionalmente,  el ovario es una glándula endocrina que libera esteroides sexuales en la circulación sanguínea bajo la estimulación de las gonadotropinas hipofisarias para llevar a cabo funciones importantes en el cuerpo femenino y también para regular en el ovario la secuencia de procesos que permiten la ovulación y la luteolisis. 

   En humanos, la HC juega un rol en la maduración del oocito y la embriogénesis, a partir de sus estadios iniciales. HC y GHR son expresados por ovarios de fetos y adultos, donde juegan un importante rol autocrino/paracrino. Aunque la mayoría de los efectos de la HC sobre la función del ovario son ejercidos por la hormona producida localmente en los ovarios, la HC sistémica liberada por la hipófisis anterior o exógenamente administrada, también juega un rol importante en la función normal de la gónada femenina y la reproducción. Los esteroides gonadales participan en la regulación hipotalámica de la secreción hipofisaria de HC; la amplitud del pulso de HC aumenta en las hembras prepuberales  hipogonadales con síndrome de Turner cuando reciben estradiol (E2). A su vez, la HC participa en la regulación de la pubertad y la fertilidad a través de cambios en la secreción de Gn, directamente o vía IGF-1. Las neuronas hipotalámicas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) expresan receptores de IGF-1, por lo tanto la secreción de Gn puede ser regulada, al menos parcialmente por el eje HC/IGF-1. La expresión de  IGF-1 en el cerebro es estimulada por la HC, al menos en “stem cells” neurales humanas. En ratas, el IGF-1 es capaz de estimular la capacidad biosintética de las células gonadotropas de la hipófisis y  de  actuar directamente sobre las neuronas GnRH para la regulación de la pubertad, aunque también puede actuar sobre neuronas kisspeptina, las cuales juegan un rol clave en la regulación de la actividad de las neuronas GnRH. Un estudio reciente revela que la HC ejerce efectos directos sobre las neuronas kisspeptina localizadas en los núcleos periventricular anteroventral y periventricular rostral a través de la señal transductor y activador de la transcripción 5 (STAT5), pero carece de efecto sobre las neuronas kisspeptina localizadas en el núcleo arqueado. Estos hallazgos sugieren que una apropiada secreción de HC es necesaria para la maduración sexual y el mantenimiento de las funciones reproductivas, mientras la deficiencia de HC puede afectar el inicio de la pubertad y producir infertilidad. En humanos, la interacción HC-GHR en el ovario promueve la síntesis de esteroides sexuales, induce la gametogénesis, inhibe la apoptosis folicular y regula al alza la expresión de receptores de LH. La terapia de reemplazo con HC restaura la función normal del ovario en mujeres con deficiencia de HC, en quienes el inicio de la pubertad es retardado y la función reproductiva alterada.

   El inicio de la pubertad se caracteriza por un cambio en el patrón de secreción de las Gn hipofisarias.  Durante la niñez las Gn circulan en niveles bajos, y la secreción  de FSH claramente predomina sobre la secreción de LH; pero cuando comienza la pubertad, no solo aumentan los niveles plasmáticos de Gn, sino que también se invierte el patrón de secreción de Gn. Primero, solamente durante la noche, y luego a lo largo del día, la secreción de LH es mayor que la de FSH, aparece la menarquia y comienzan los ciclos menstruales. Estos cambios puberales ocurren como una consecuencia de la activación del pulso generador de GnRH, producida por neurotransmisores que actúan sobre las neuronas GnRH y el efecto estimulador de las kisspeptinas hipotalámicas sobre ellas. La pregunta es: ¿Por qué esta activación del pulso generador de GnRH usualmente ocurre en una  cierta edad, altamente variable entre  las hembras, durante el desarrollo? Es bien conocido que el inicio  de la pubertad muestra grandes cambios entre diferentes poblaciones étnicas en el mundo, lo cual indica que hay un control genético del inicio de la pubertad. Aunque el inicio de la pubertad es poligénico, un estudio identificó, en un alto número de hembras, el polimorfismo de nucleótido simple (SNP) rs314276 en el intrón 2 del gen LIN28B, localizado en el cromosoma 6, como el primer marcador genético   asociado con la menarquia, aunque otros genes también contribuyen a la fisiología de este importante evento en el desarrollo.

   Además de su determinante genético, el inicio de la pubertad está condicionado por el estatus nutricional del individuo, un mínimo de energía disponible es necesario para el comienzo de un estado reproductivo. En efecto, la masa grasa aumentada ha sido asociada con pubertad precoz mientras la desnutrición o la pérdida de peso provoca menarquia retardada o amenorrea producida por hipogonadismo hipogonadotrópico.  En línea con esto, la leptina, una hormona producida por el tejido adiposo que regula la masa grasa corporal a través de la inhibición de la ingesta de alimentos y la estimulación del centro de saciedad, está relacionada con el inicio de la pubertad. La razón es que el incremento de la masa grasa podría provocar un aumento de la producción de leptina y, como la obesidad induce pubertad precoz, la leptina es considerada una señal metabólica para el sistema reproductivo. Estudios más recientes indican que altos niveles de leptina en hembras prepuberales están asociados con la menarquia en edades más tempranas. El rol permisivo de la leptina en el inicio de la pubertad es mediado por neuronas kisspeptina y las alteraciones del gen KISS1y el receptor de kisspeptina están asociadas con la producción deficiente de leptina. Más aún, las alteraciones reproductivas pueden ser recuperadas con la administración  de leptina en humanos y animales. Por tanto, la ruta leptina-kisspeptina-GnRH lleva información metabólica a los centros que regulan la función reproductiva.

   La secreción hipofisaria de HC aumenta durante la pubertad y, en consecuencia, la tasa de velocidad de crecimiento  aumenta más del doble de los valores observados en la niñez. Esta aparente relación entre incremento en la secreción de HC y el inicio de la pubertad sugiere que la HC podría actuar como una co-gonadotropina que aumenta los efectos de FSH y LH sobre la producción de esteroides sexuales en el ovario. La deficiencia de HC afecta negativamente la función del ovario en humanos retardando la maduración sexual y la fertilidad, una situación que es revertida con la terapia de reemplazo de HC.  Algunos autores postulan que el incremento en la secreción de HC cuando comienza la pubertad depende de la activación del pulso generador de GnRH; el consecuente incremento en la secreción de LH podría estimular la producción y secreción de esteroides sexuales en el ovario, lo cual a su vez aumenta las rutas noradrenérgicas que actúan sobre receptores α2 en el hipotálamo y bloquean la secreción de somatostatina, inhibidor de la secreción de HC,  al tiempo que estimulan la liberación de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). Esto podría explicar el incremento en la síntesis y secreción hipofisaria de HC. Aunque esta posibilidad es real, el hecho que la HC y el IGF-1 estimulen, en ratas,  la actividad del promotor GnRH in vitro y las neuronas kisspeptina, puede indicar que la activación del pulso generador de GnRH es un evento que sigue al aumento de la secreción de HC/IGF-1 que ocurre cuando comienza la pubertad.  Otra posibilidad es que ambos eventos ocurran en paralelo y, fisiológicamente, cada uno de ellos proporcione retroalimentación positiva al otro.

   El inicio de la pubertad en las hembras también depende del estatus nutricional. Un meta-análisis reciente indica que la obesidad provoca el inicio temprano de la pubertad. Esto corrobora los resultados de otros estudios que relacionan el aumento de masa grasa corporal y la menarquia temprana.  Hay una clara relación entre la masa grasa corporal y la activación del pulso generador de GnRH. Los adipocitos liberan leptina la cual, entre otras acciones estimula la producción de kisspeptina que a su vez activa  la producción y secreción de GnRH. Esto provoca la menarquia. Por tanto, a mayor cantidad de grasa corporal, mayor secreción de leptina y menor edad de inicio de la pubertad, mientras la desnutrición provoca disminución de la producción de leptina y esto causa retardo o ausencia del inicio de la pubertad. En estas situaciones opuestas la tasa de secreción de HC no está en  paralelo con el inicio de la pubertad. En la obesidad, la secreción de HC es considerablemente reducida o ausente mientras en las hembras con baja masa grasa la secreción de HC aumenta considerablemente. Esto probablemente se debe al hecho que el incremento en la masa grasa produce un aumento en la producción hepática de IGF-1, el cual induce la liberación hipotalámica de somatostatina, pero también inhibe directamente la liberación hipofisaria de HC, mientras la desnutrición previene la síntesis de IGF-1 en el hígado provocando, por tanto, un aumento de la secreción de HC. A pesar de la significativa reducción de la secreción de HC, la tasa de crecimiento es normal o mayor en las hembras obesas que en las hembras con masa grasa normal. Esto puede ser explicado por los altos niveles de IGF-1 en la obesidad, el cual es la real hormona responsable del crecimiento.

   La HC es una hormona que juega un rol muy importante en el curso de los procesos que culminan en la maduración y liberación del oocito. Esta función puede ser desarrollada por la HC sistémica o por la HC producida localmente en el ovario, pero también puede depender del IGF-1 inducido por la HC en el ovario o producido  independientemente en esta glándula. Los datos de los estudios en humanos indican que la HC estimula la producción de IGF-2, lo cual sugiere que el IGF-2 puede ser también un mediador de los efectos de la HC en los folículos ováricos actuando a través del receptor de IGF-1. En cualquier caso, los datos de los estudios en mujeres indican que el sistema HC/IGF-1 juega un rol muy importante durante el ciclo menstrual humano.   La regulación de la síntesis de HC en el ovario no es conocida hasta el presente, aunque la GHRH y su receptor han sido detectados en ovarios de humanos y ratas. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en el eje hipotálamo-hipófisis, la GHRH no estimula la síntesis y secreción de HC en el ovario.

   Un ciclo menstrual normal comienza con una secreción predominante de FSH sobre LH. En esta situación, las células tecales de los folículos preantrales en crecimiento, estimuladas por LH, producen andrógenos, principalmente androstenediona, los cuales alcanzan las células granulosas donde son convertidos en E2 por la acción de una aromatasa dependiente de FSH. La administración de HC ejerce un efecto sinérgico sobre la esteroidogénesis folicular inducida por FSH, en términos de aumentar la producción de E2 durante la fase folicular temprana. Este efecto de la HC puede ser atribuido a una acción de la hormona sobre la actividad o expresión de la aromatasa. Sin embargo, está demostrado que en ratas, la HC inhibe la actividad aromatasa inducida por FSH a través de una ruta independiente de IGF-1, inhibiendo por tanto la síntesis de E2 en las células granulosas, mientras también está demostrado que el IGF-1 estimula la actividad aromatasa. La HC incrementa la expresión de  IGF-1 y su receptor, y receptores de FSH en las células granulosas a través de la fosforilación de transductores de señal y activadores de transcripción (STAT), mientras las proteínas morfogéneticas de hueso (BMP) inhiben los efectos del IGF-1 sobre la producción de E2 inducida por FSH a través de la supresión de la expresión de la expresión de HC/IGF-1 en el ovario. El sistema HC/IGF-1 regula a la baja la expresión de receptores de BMP y la HC regula al alza a inhibidores de la señal BMP, afectando negativamente las rutas de señalización de BMP. Por otra parte, la síntesis de progesterona (P4)  en las células granulosas es inducida por la FSH y la HC aumenta este efecto a través de la inducción de la proteína  reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR), la citocromo p450 y la 38-hidroesteroide deshidrogenasa, pero esto es bloqueado por las BMP. Más aún, las BMP también participan en la regulación de la secreción hipotalámica de GnRH y la sensibilidad del ovario a las Gn. Estos efectos de las BMP, particularmente BMP-15, han sido observados en humanos. 

   En humanos, como en muchas otras especies, la HC juega un rol directo en la maduración del oocito. En el ovario maduro, el GHR ha sido detectado en la membrana, las células del cúmulus y el núcleo, un hecho que confirma que la HC actúa en  la expansión de células del cúmulus como ha sido demostrado en primates, y también mejora la maduración citoplasmática de oocitos maduros.  Por otra parte, en el mantenimiento del cuerpo lúteo, el sistema HC/IGF-1 actúa en la luteinización de las células granulosas, la cual comienza antes de la disrupción folicular y la ovulación. En este contexto, la HC juega un rol importante como factor proliferativo y anti-apoptosis. La HC conjuntamente con la FSH estimula la proliferación de las células granulosas luteinizadas y  evitan la apoptosis de estas células. Además de las importantes acciones que el sistema HC/IGF-1 ejerce sobre los ovarios, la HC también facilita el desarrollo de un ambiente materno apropiado, actuando en el útero muy tempranamente en el embarazo. La HC y su receptor son expresados en el útero de mujeres embarazadas y no embarazadas. La HC induce el crecimiento uterino, facilitando la implantación del embrión.  La hormona, a través  de la ruta JAK2/STAT5 promueve la proliferación de células endometriales e incrementa la vascularización uterina (a través de la regulación de la expresión de VEGF-A).  Estas acciones de la HC pueden ser mediadas por el IGF-1 autocrino o el IGF-1 sistémico. La HC facilita la implantación del embrión incrementando la producción de metaloproteinasas de matriz y estimulando la proliferación de células del trofoblasto, lo cual permite la formación de la cavidad del blastocisto y la invasión del endometrio.

   La secreción hipofisaria de HC sufre fuertes cambios a través  de la vida: liberación muy alta en el primer año de vida, una disminución durante la infancia seguida por una nueva liberación alta cuando comienza la pubertad y luego una progresiva disminución en la cantidad de hormona liberada en cada pulso de secreción. Después de los 20 años de edad, la secreción de HC disminuye progresivamente a la mitad cada 7-12 años acompañada por una disminución de los niveles plasmáticos de IGF-1, aunque su disminución es menor que la de HC. Por lo tanto, aproximadamente los 50 años de edad, la secreción de HC es residual y provoca cambios significativos en la composición del cuerpo como reducción de la masa corporal, incremento de la adiposidad, declive en la actividad sexual y aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, entre otros síntomas. Dados los efectos beneficiosos de la HC, la pregunta es ¿por qué la secreción de HC disminuye con  el envejecimiento? Los datos de varios estudios indican que hay alteraciones relacionadas con la edad en el control hipotalámico de la secreción de HC, su modulación por esteroides gonadales y en la auto-regulación por la HC, lo cual provoca una significativa disminución de la secreción de HC en los adultos mayores.

   Aunque la secreción de HC comienza a disminuir tempranamente en la vida, los ciclos menstruales se mantienen normalmente hasta los 45-50 años de edad. La menopausia, la interrupción final de los ciclos menstruales, ocurre cuando el “pool” de folículos ováricos es completamente agotado. Esto provoca un incremento en la secreción de Gn con niveles plasmáticos de FSH que duplican o triplican los niveles de LH, lo cual refleja la deficiente producción de esteroides gonadales por el ovario menopáusico.  Sin embargo, los resultados de varios estudios sugieren que el eje HC/IGF-1 no modula la función del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la mujer postmenopáusica. Aunque la somatopausia y la menopausia están más o menos temporalmente relacionadas, una vez que comienza la menopausia, la administración de HC es totalmente inefectiva en el ovario.

   En el ovario adulto, los vasos sanguíneos no están distribuidos uniformemente entre los folículos. Los folículos primordiales y los folículos preantrales de crecimiento lento solamente reciben flujo sanguíneo de los vasos que existen en el estroma adyacente.  Esto implica que un adecuado aporte vascular es una etapa limitante en la selección y maduración del folículo dominante, mientras los folículos con insuficiente aporte sanguíneo tienen limitado su crecimiento y pueden sufrir atresia. La existencia de una correlación entre los niveles aumentados de factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y E2 en el líquido folicular está de acuerdo con la idea que los folículos con mayores niveles de VEGF-A  crecerán hasta alcanzar el estadio pre-ovulatorio. Como el desarrollo folicular y la producción de esteroides sexuales están bajo el control de las Gn hipofisarias, ambos conceptos son compatibles. En efecto, el bloqueo de los efectos del VEGF-A sobre el ovario provoca una marcada disminución de la proliferación de células tecales de folículos secundarios y terciarios y también una disminución de proliferación de células granulosas con la consiguiente disminución de la producción de esteroides sexuales. La sucesión de eventos en un ciclo menstrual ocurre en paralelo con los cambios en la irrigación y funcionalidad de las estructuras ováricas involucradas.

   El primer factor identificado como responsable de los cambios vasculares que ocurren durante un ciclo menstrual es el VEGF-A. En el folículo pre-ovulatorio, la capa granulosa es avascular, mientras la teca es fuertemente vascularizada. Durante el desarrollo folicular se acumula VEGF-A hasta que la LH induce la actividad proteolítica que degrada la membrana basal y provoca la liberación de VEGF-A, el cual induce la migración de células endoteliales a las células granulosas, la proliferación endotelial, el reclutamiento de pericitos y, en conjunción con otros factores angiogénicos, la estabilización y maduración folicular. Los efectos de la LH sobre la producción  de VEGF-A en las células granulosas han sido confirmados en mujeres normales e infértiles. Por otra parte, el hecho que la expresión de VEGF-A en el ovario esté  relacionada  con el tamaño del folículo ovárico es crucial para entender porque la HC, la principal hormona involucrada en el crecimiento tisular, juega un rol importante en la producción de VEGF-A en el ovario. Hay también en el ovario producción de IGF-1 que induce angiogénesis estimulando la producción de VEGF-A en las células luteales y la proliferación y diferenciación de células endoteliales. El IGF-1 puede actuar directamente o como mediador de los efectos pro-angiogénesis de la HC. Los efectos de la HC sobre la producción de IGF-1 en el ovario pueden ser ejercidos por vía endocrino o a través de acciones auto/paracrinas.

   En conclusión, está claro que la HC sistémica o expresada en el ovario, es muy importante en todos los estadios del funcionamiento ovárico normal hasta la menopausia. Los efectos de la HC sobre el ovario pueden ser ejercidos directamente por la hormona y/o a través de sus mediadores. La formación y funcionalidad de vasos sanguíneos en el ovario dependen principalmente del VEGF-A y su expresión es regulada por la LH y otros factores, pero la HC también parece estar, directa o indirectamente, involucrada en este proceso.

Fuente: Devesa J, Caicedo D (2019). The role of growth hormone on ovarian functioning and ovarian angiogénesis. Frontiers in Endocrinology 10: 450.