Acciones de la prolactina en el sistema nervioso central

La prolactina (PRL), una proteína con un peso molecular de 23 kDa, tiene varias posibles formas de acceso al sistema nervioso central (SNC). Primero, a través de su paso en la circulación general, la PRL tiene acceso a sitios que carecen de barrera hematoencefálica, áreas que incluyen la eminencia media del hipotálamo y estructuras circunventriculares. Debido a su rol en procesos homeostáticos que requieren la internalización de hormonas circulantes, el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, adyacente a la eminencia media, a menudo es considerado más accesible a moléculas circulantes. La mayor parte del ARC posee una barrera hematoencefálica intacta, pero estudios recientes han documentado la presencia de capilares fenestrados en la eminencia media, con algunos de ellos en las partes más ventromediales del ARC. Las hormonas circulantes (tamaño<40 kDa) pueden difundir por los capilares fenestrados en la eminencia media e influir en la actividad de las neuronas ARC ventromediales. La eficacia de esta conexión vascular-neural es plástica, respondiendo a diferentes condiciones fisiológicas con cambios en la tasa de difusión de las moléculas. Un segundo mecanismo de acceso al cerebro, involucra un sistema de transporte de la PRL de origen hipofisario mediado por receptor. El plexo coroideo en todos los ventrículos cerebrales tiene niveles altos de sitios de unión para PRL. La hipótesis es que la PRL unida a receptores en el plexo coroideo es internalizada y secretada como parte de las proteínas del líquido cerebroespinal (LCE). En varios estudios, los niveles de PRL en LCE son paralelos a los del sistema vascular,  lo cual sugiere que el transporte  a  partir de la circulación es un mecanismo primario para la entrada de PRL en el cerebro. Sin embargo, no todos los estudios demuestran esto y la importancia fisiológica de este sistema de transporte ha sido cuestionada. Las concentraciones de PRL en LCE no siempre son paralelas con los niveles periféricos de PRL. El mecanismo preciso por el cual la PRL puede tener acceso al cerebro se mantiene aún sin definir completamente. Una hipótesis actual es que el transporte ocurre a nivel de los vasos sanguíneos cerebrales mediante una molécula transportadora que permite el acceso a través del cerebro.

   El debate sobre el acceso de la PRL al cerebro es relevante solamente si el cerebro puede responder a la PRL. En este contexto, hay amplia evidencia de la expresión de receptores de PRL en varias regiones cerebrales. Algunos estudios han proporcionado un cuadro consistente de la distribución de receptores PRL en el cerebro, no solo en el núcleo periventricular medial  hipotalámico de la región preóptica a través del ARC caudal, sino también en regiones extra-hipotalámicas como el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala posterodorsal medial. Por otra parte, hay varios estudios que reportan que la administración sistémica de PRL puede activar rápidamente receptores de PRL en todas las regiones, usando la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 5 como marcador de la acción de PRL. Estos datos son consistentes con el modelo propuesto que la PRL es transportada  en el cerebro de una manera dispersa en los microvasos cerebrales para activar simultáneamente neuronas en un amplio rango de sitios.

   Aunque hay  extensa evidencia que la PRL sistémica es transportada en el cerebro, así como de la expresión de receptores de PRL a través del cerebro, también debe ser considerada la posibilidad que los receptores de PRL en el cerebro sean influenciados por PRL de origen cerebral.  Sin embargo, actualmente sigue siendo controversial si hay una significativa expresión del gen PRL en el cerebro. Cuando la PRL hipofisaria es bloqueada por el tratamiento con bromocriptina, hay ausencia completa de STAT5 fosforilada en el cerebro, lo cual sugiere que si la PRL cerebral está presente, los niveles son insuficientes para activar esta ruta de señalización. Por tanto, es poco probable que la PRL cerebral tenga un rol importante en la regulación de la conducta bajo condiciones fisiológicas normales. No obstante, es posible que la PRL cerebral pueda jugar un rol bajo condiciones específicas, como durante el desarrollo del cerebro o en respuesta a una lesión cerebral. En este contexto, varios estudios in vitro reportan la capacidad de fragmentos de hipotálamo o células gliales en cultivo para producir PRL. Hay también evidencia de producción local de PRL en terminales de nervios sensoriales asociada con inflamación.

   El receptor de PRL es miembro de la familia de receptores citoquina con un simple dominio transmembrana y sin dominio quinasa intrínseco. Este receptor es expresado en el cuerpo en múltiples isoformas, en particular una isoforma larga y varias isoformas cortas con un dominio extracelular idéntico, pero con dominios citoplasmáticos truncados. La PRL se une a dos moléculas de receptor para formar un complejo heterotrimérico receptor-ligando-receptor. La unión del ligando induce un cambio conformacional en el receptor,  la activación de la Janus quinasa 2 (JAK2) asociada al receptor y, por consiguiente, la ruta de señalización intracelular. En la glándula mamaria, el factor de transcripción inicialmente conocido como “factor glándula mamaria” es crítico en las acciones de la PRL sobre la expresión de genes. En 1994, el “factor glándula mamaria” fue identificado como un miembro de la familia de proteínas STAT regulada por citoquinas y se le asignó el nombre de STAT5. En 1995, fue identificada una segunda isoforma que recibió el nombre de STAT5B y la primera isoforma pasó a ser llamada STAT5A.  La STAT5A es esencial para las acciones de la PRL en la glándula mamaria, mientras la STAT5B es crítica para las acciones de la PRL en el cerebro. La acción de la PRL en el cerebro puede ser inducida por ligandos diferentes que actúan a través del receptor de PRL. La PRL es el ligando natural de este receptor, pero también es activado por el lactógeno placentario y, en humanos, por la hormona de crecimiento.

   La activación completa de la señal de transducción JAK2/STAT5 requiere la isoforma larga del receptor de PRL, mientras las formas cortas carecen de residuos de unión para las proteínas STAT y, por tanto, no pueden activar muchas de las rutas de señalización que son activadas por la forma larga del receptor. Cuando la proteína STAT5 se une al receptor es fosforilada por la JAK2, disparando la formación de dímeros STAT transcripcionalmente activos. Los homodímeros o heterodímeros STAT5A/STAT5B son translocados al núcleo y se unen a secuencias específicas del ADN para activar la transcripción de genes. La STAT5 fosforilada en el núcleo de una célula proporciona un excelente marcador de transducción de señal activada por esta ruta y ha sido usada para identificar neuronas que responden a la PRL. La señalización intracelular a través de la ruta JAK/STAT es atenuada por miembros de una familia de supresores inducidos por citoquinas. Estas proteínas son activadas por citoquinas, incluyendo la PRL, y actúan como inhibidores intracelulares de señalización. Además de la ruta JAK/STAT, la PRL, bajo ciertas condiciones, puede activar la cascada de transducción de señal fosfoinositol-3-quinasa/proteína quinasa B (o Akt) así como también las rutas de la  proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) o la quinasa regulada por señal extracelular (Erk1/2)). Aunque las formas cortas del receptor de PRL no pueden activar la ruta JAK/STAT, retienen alguna capacidad de transducción a través de otras rutas. Hay evidencia que las formas cortas actúan como moléculas reguladoras formando heterodímeros con la forma larga del receptor y bloquean la señal de transducción. Estudios recientes han identificado roles de las isoformas cortas que son distintos de los roles de la forma larga.

   La PRL, además de las acciones transcripcionales sobre la expresión de genes mediadas por la ruta JAK/STAT, ejerce efectos rápidos (minutos) sobre la actividad eléctrica de algunas neuronas, en particular neuronas dopamina (DA) tuberoinfundibulares involucradas en la regulación de la secreción de PRL por la hipófisis anterior en ratones y ratas. La acción rápida de la PRL parece involucrar dos componentes: un componente de bajo voltaje a partir de corrientes similares a potencial de receptor transitorio y un componente de alto voltaje a partir de la inhibición de corrientes de K⁺ tipo BK dependientes de calcio. Estos componentes son mediados a través de distintas rutas. Por ejemplo, el componente de alto voltaje involucra la ruta PI3K. Las acciones rápidas de la PRL también han sido reportadas  en neuronas del núcleo ventromedial del hipotálamo y el área preóptica medial. La PRL también reduce la tasa de disparo de las neuronas oxitocina. Por tanto, las acciones de la PRL sobre la conducta pueden involucrar cambios rápidos en la actividad de las redes neuronales sensibles a PRL o cambios más lentos en la expresión de genes en estas redes, los cuales pueden tener efectos a largo plazo sobre la función de la red.

   El área preóptica medial (APOM) es un sitio crítico en la acción de la PRL en la promoción del inicio de la conducta maternal en ratas. Estudios recientes en ratones revelan un rol crítico para la acción de la PRL, vía receptores PRL, durante el embarazo y la lactancia para iniciar el cuidado maternal. La eliminación de los receptores de PRL en la población de neuronas del APOM reduce la capacidad de la PRL para iniciar el cuidado maternal. Entonces, en ratas y ratones, la PRL juega un importante papel en el cuidado maternal a través de sus acciones sobre una red neural en el APOM. Hay numerosos sitios neurales que expresan receptor de PRL y tienen conectividad directa con el APOM, lo cual sugiere una relación clave entre las acciones centrales de la PRL y las respuestas maternales. En ratones machos, la distribución de receptores de PRL en el cerebro es bastante idéntica a la de ratones hembras. Por tanto, es posible que la PRL tenga roles similares en el cerebro de ambos sexos, y estas acciones centrales pueden representar la razón primaria para la retención de PRL en los machos. Las acciones conductuales de la PRL no se limitan a las que afectan directamente la conducta maternal. La administración en el LCE de un antisuero contra la forma larga del receptor de PRL durante la lactancia en ratas, incrementa la ansiedad e interfiere con el cuidado maternal sin alterar el rendimiento de la lactancia. El sitio de acción de la PRL sugerido es  el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, posiblemente mediado por una fuente neural de PRL. Otro estudio reporta que la PRL estimula la neurogénesis en la zona subventricular (ZSV) de ratones hembras embarazadas. La atenuación de la PRL en ratones hembras durante el embarazo temprano con dosis bajas de bromocriptina reduce la neurogénesis en la ZSV y aumenta las conductas similares a la ansiedad en el postparto, lo cual sugiere que el estado afectivo del postparto parece ser programado por la exposición a PRL durante el embarazo, impactando la capacidad de la madre para adaptarse a su nuevo ambiente. La PRL también ha sido implicada en cambios en el apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. En general, las acciones conductuales de la PRL se extienden a  respuestas adaptativas que ayudan a modular la capacidad de la madre para adaptarse a los retos de la maternidad.

   La secreción de PRL por la hipófisis y la respuesta neural a la PRL cambian a lo largo de la vida de las hembras. En mujeres y ratas hembras, los niveles circulantes de PRL disminuyen después del embarazo y la lactancia o durante el siguiente embarazo. En mujeres, esta reducción se mantiene por una década o más y es acompañada por un incremento en la regulación dopaminérgica de la secreción de PRL. En ratas hembras, la paridad modifica las isoformas de receptor de DA₂ en la hipófisis anterior. Los estudios en ratas hembras reportan incrementos en la actividad dopaminérgica central después del embarazo y la lactancia. El examen de la expresión del gen del receptor de PRL y la ruta de transducción de la PRL central como función del embarazo y la lactancia previos demuestran cambios a largo plazo en el sistema PRL central. La experiencia reproductiva regula al alza la respuesta a la PRL central. El número de células que expresan STAT5  aumenta en el APOM y NPV, lo cual es consistente con la elevación de la expresión del gen del receptor de PRL en el APOM. Estos hallazgos indican que la historia de vida previa de la hembra puede modificar (por ejemplo, aumentar) su respuesta a la PRL central.

   En conclusión, la hipótesis actual es que el transporte de PRL en el cerebro ocurre a nivel de los vasos sanguíneos mediante una molécula transportadora. El receptor de PRL es expresado en múltiples isoformas en varias regiones  cerebrales, pero solamente la isoforma larga del receptor tiene capacidad para activar completamente la señal de transducción JAK/STAT. Es poco probable que la PRL de origen cerebral tenga un rol importante en las condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, bajo condiciones específicas puede jugar algún rol en la regulación de la conducta. La PRL tiene un rol crítico durante el embarazo y la lactancia para el inicio del cuidado maternal en ratas y ratones. La PRL también está implicada en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. La experiencia reproductiva cambia la sensibilidad a la PRL en el cerebro, lo cual puede modificar las respuestas conductuales y fisiológicas de la hembra.

Fuente: Bridges RS, Grattan DS (2019). 30 years after: CNS actions of prolactin: sources, mechanisms and physiological significance. Journal of Neuroendocrinology 31: 1-12.