Serotonina y regulación del metabolismo

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un mensajero clave que media una variedad de funciones centrales y periféricas en el cuerpo humano. Como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), es requerida para varias funciones cerebrales y está asociada con la ansiedad y la conducta. Más aún, la serotonina central contribuye al control neuronal de la motilidad y las secreciones intestinales. Las acciones de la serotonina se extienden también a la comunicación neuronal en el SNC y el sistema nervioso entérico (SNE) en órganos periféricos. Por otra parte, la serotonina media numerosos procesos no neuronales como la función de la vejiga, la respiración, la hemostasia, el tono vascular, la función inmune y la inflamación intestinal. La serotonina es también un regulador del balance energético, la ingesta de energía y el gasto de energía. En el SNC, la serotonina está involucrada en el apetito y la ingesta de nutrientes. El efecto inhibidor de la serotonina sobre el apetito ha sido determinante en  la aprobación de agonistas de los receptores de serotonina en el tratamiento de la obesidad. Más aún, aspectos de la digestión, la producción de insulina y la reparación del hígado son dependientes de la señal mediada por la serotonina  periférica. Varios estudios implican a la serotonina como un sensor crítico del balance de nutrientes que promueve el anabolismo de lípidos en el cuerpo humano.

   La serotonina es una amina biogénica altamente conservada en el árbol filogenético. Químicamente, la serotonina es una monoamina bioactiva que puede capturar luz a través de su anillo indol, una estructura aromática clave presente en la serotonina y su precursor, triptófano. Debido a esta propiedad, el triptófano presente en los organismos unicelulares primitivos (por ejemplo, cianobacterias y algas verdes) es oxidado por fotones solares de alta energía para producir el metabolito energético nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH) a través de la cadena transportadora de electrones. Este proceso representa un método temprano de adquirir energía del ambiente para su conversión en energía bioquímica. La conservación de la señal serotonina a través de las especies genera un traslape considerable entre vertebrados e invertebrados con relación a la regulación del balance energético. Por ejemplo, la Drosophila melanogaster es un artrópodo bien estudiado cuya masa grasa sirve como un órgano altamente diverso con funciones análogas -y regulación metabólica similar- a los tejidos adiposo, vascular e inmune de los humanos. Por otra parte, la inyección de serotonina en el cerebro de las abejas reduce el consumo de sucrosa y aminoácidos. Además de regular directamente el apetito, la serotonina es requerida por organismos succionadores de sangre como el Rhodnius prolixus para extender la pared abdominal e incrementar la frecuencia de contracciones después de ingerir alimento. Otros invertebrados como los gastrópodos y algunos artrópodos utilizan procesos serotonérgicos para mediar conductas alimentarias. Entonces, diversas especies del phyla invertebrados regulan el balance energético a través de mecanismos dependientes de serotonina.

   En los mamíferos, la  serotonina es sintetizada a partir del triptófano. La síntesis de serotonina está relacionada con la disponibilidad de triptófano, la síntesis de kinurenina y la enzima  triptófano hidroxilasa (Tph). La Tph produce el precursor 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual es rápidamente convertido en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La Tph existe en dos isoformas: Tph1 presente principalmente en la periferia y Tph2 presente en el núcleo del rafe del tallo cerebral y el SNE. Debido a que la serotonina no pasa fácilmente por la barrera hematoencefálica, los “pooles” central y periférico de serotonina son funcionalmente distintos y regulan procesos dependientes de serotonina en el cerebro y la periferia, respectivamente.

   En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por la Tph1 en las células enterocromafines (CE) del tracto gastrointestinal. La expresión y actividad de la Tph1 en las CE es regulada por la acción de células adyacentes y nutrientes. Por ejemplo, en respuesta a una infección parasitaria en el intestino, la síntesis de serotonina en las CE es aumentada por células T CD4⁺ y la IL-13. Los carbohidratos (glucosa, fructosa y sucrosa) también incrementan la secreción de serotonina en CE de duodeno y colon. En roedores, la respuesta a nutrientes es modulada por la producción de ácidos grasos de cadena corta (acetato y butirato) por la microbiota intestinal, los cuales incrementan la expresión de Tph1 y la síntesis de serotonina en las CE con el consiguiente incremento en la concentración de serotonina en la circulación sanguínea. Adicional a la síntesis de serotonina, la mayor parte del triptófano de la dieta es utilizada para la producción de kinurenina. La conversión de triptófano a kinurenina requiere de las enzimas indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO), la cual se encuentra en el hígado. La IDO tiene  especificidad de sustrato más amplia que la TDO, reaccionando con el grupo indol de una variedad de constituyentes de la ruta serotonérgica (triptófano. 5-HTP, serotonina, melatonina). La activación de la IDO por citoquinas pro-inflamatorias como INFγ y TNFα reduce los niveles de serotonina y aumenta los de kinurenina. En las neuronas, el metabolismo de kinurenina a ácido picolínico en vez de ácido quinolínico, el cual es metabolizado a NAD⁺, protege contra la neurotoxicidad. Entonces, además de la Tph, la ruta kinurenina también es importante en la regulación de la síntesis y disponibilidad de serotonina.

   La estimulación de las CE dispara la liberación de serotonina en el espacio intersticial de las células adyacentes. Las CE actúan como transductores  sensoriales que responden a las disrupciones postprandiales en la luz del intestino como cambios de pH o la presencia de nutrientes o toxinas. Debido a la ausencia de un contacto directo entre la luz intestinal y el SNE, las CE actúan como un mediador entre los dos, a través de la secreción de serotonina, estimulando las neuronas entéricas e incrementando la motilidad y el peristaltismo del intestino. Las CE liberan serotonina por la membrana basolateral para estimular las neuronas aferentes del SNE y por la mucosa superficial de la luz intestinal en respuesta a estímulos luminales. La liberación de serotonina es regulada en parte a través de una población de CE epiteliales del intestino que son mecanosensibles a fuerzas luminales, un proceso que requiere Piezo 2. La serotonina liberada activa receptores para inducir el peristaltismo intestinal transitorio. Sin embargo debe ser removida del espacio intersticial para cesar la señal cuando ya no es requerida.

   Los altos niveles de serotonina generados por las CE necesitan un sistema de control bien regulado para remover la serotonina del espacio intersticial del intestinal,  terminar la señal serotonérgica y evitar la toxicidad de la serotonina. El aclaramiento de la serotonina intersticial ocurre por secuestro de la serotonina en los enterocitos o por transporte en la circulación. Los enterocitos de la mucosa intestinal toman la serotonina a través de transportadores de serotonina (SERT) y es degradada por la monoamina oxidasa (MAO). La serotonina restante entra en la circulación a través de lechos capilares en la submucosa de la pared intestinal. Una vez en la circulación, la mayor parte de serotonina es secuestrada en las plaquetas mediante un transporte mediado por SERT. Debido a que las plaquetas carecen de Tph no tienen la capacidad para sintetizar serotonina y actúan solamente como acarreadores de serotonina. En las plaquetas, los transportadores de monoaminas vesiculares depositan la serotonina en gránulos densos. Las plaquetas pueden degradar la serotonina granular mediante la acción de la MAO. Cantidades significativas de la  serotonina almacenada en las plaquetas puede ser transportadas eficientemente en la circulación. Las plaquetas circulantes pueden liberar serotonina en respuesta a estímulos e inducir vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea. La serotonina que se encuentra fuera de las plaquetas es soluble en plasma y está disponible para acciones en tejidos periféricos.   Sin embargo, la relevancia biológica de esta fracción fuera de las plaquetas no es entendida completamente.

   La mayor parte  de serotonina es degradada por la MAO. La MAO tiene dos isoformas: MAO-A y MAO-B. La MAO-A tiene una afinidad mucho mayor por la serotonina que la MAO-B. El producto del catabolismo de la serotonina mediado por la MAO  es el 5-hidroxiindol aldehído, el cual es metabolizado en ácido 5-hidroindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. La serotonina también puede ser metabolizada a N-acetil-serotonina por la enzima arilalquilamina N-acetil transferasa y posteriormente en melatonina por la hidroxiindol O-metiltransferasa. Adicionalmente, la serotonina también puede  ser metabolizada por la IDO en la ruta kinurenina. Entonces, la abundancia de serotonina no solo depende de la disponibilidad de triptófano y de la expresión y actividad de la Tph sino que también depende de la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de serotonina como MAO, IDO y TDO.

   La serotonina puede actuar por transducción de la señal a través de receptor y por vía post-translacional  a través de un concepto llamado “serotonilación” que consiste en la transamidación de la serotonina a pequeñas GTPasas por la enzima transglutaminasa en las plaquetas. Este proceso bloquea la hidrólisis de GTP y resulta en actividad constitutiva de la respectiva GTPasa y en desgranulación de la plaqueta. Más aún, este proceso también ha sido observado en las células β pancreáticas, donde la serotonilación de pequeñas GTPasas facilita la secreción de insulina. Aunque la serotonilación de proteínas puede ser importante en algunos contextos, la gran mayoría de las funciones de la serotonina ocurren a través de la unión a uno de los 14 receptores 5-HT (HTR) de la superficie celular, los cuales han sido clasificados en siete familias sobre la base de sus propiedades funcionales, estructurales y de transducción de la señal. Con excepción del HTR₃, el cual es un canal iónico disparado por ligando, las otras seis familias son receptores acoplados a proteína G. La serotonina puede iniciar dos mecanismos de señalización intracelulares: despolarización de la membrana plasmática o modificación mediada por proteína G de los niveles de mensajeros intracelulares (cAMP, inositol trifosfato, diacilglicerol). Las familias HTR₁ y HTR₅ inician la transducción de la señal serotonina acoplados a la proteína G_i/G_o, lo cual resulta  en  disminución de los niveles de cAMP. Las familias de receptores HTR₄, HTR₆ y HTR₇ actúan acoplados a la proteína G_s e incrementan los niveles celulares de cAMP. Por último, la familia HTR₂ actúa acoplada a la proteína G_q/G₁₁ e incrementa los niveles de inositol trifosfato y diacilglicerol. La expresión de las siete familias y los 14 HTR individuales varía en los diversos tejidos centrales y periféricos. 

   El rol de la serotonina central en suprimir el apetito en mamíferos está bien establecido. Los sistemas serotonérgicos centrales suprimen las conductas alimenticias y la depleción de serotonina central induce hiperfagia y ganancia de peso en roedores. El apetito es regulado primariamente por procesos mediados por poblaciones neuronales en el hipotálamo y la serotonina hipotalámica estimula neuronas POMC cuya actividad reduce la ingesta de alimentos y el apetito, e inhibe neuronas AgRP/NPY que incrementan la ingesta de alimentos y el apetito.  Los efectos supresores de la serotonina sobre el apetito son manejados primariamente por HTR_2C. Los ratones que carecen de HTR_2C tienen aumentado el apetito y son proclives a la obesidad. Los HTR_2C también suprimen el apetito a través de neuronas dopaminérgicas, el área tegmental ventral y el núcleo del tracto solitario. En algunas instancias, la activación de HTR₄ y HTR_1B también puede suprimir el apetito, pero bajo condiciones fisiológicas el HTR_2C parece ser predominante.

   La regulación del apetito por la serotonina potencialmente puede estar involucrada en la ganancia de peso asociada con el uso de algunos antidepresivos. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), los cuales inhiben la función de los SERT y prolongan la neurotransmisión serotonérgica, han sido relacionados con modestos incrementos en la ganancia de peso y la incidencia de diabetes tipo 2. Sin embargo, muchos SSRI también alteran la actividad de otras rutas de neurotransmisores y, como resultado, la ganancia de peso no es consistentemente observada. Además de la regulación del apetito y la ingesta de energía, la serotonina central también está implicada en incrementos del gasto de energía. La serotonina incrementa el gasto de energía aumentando la descarga simpática en el tejido adiposo marrón (TAM), un efecto mediado a través de la activación de HTR_1A y HTR₇ en el núcleo intermedio lateral de la médula espinal.

   Más del 95% de la serotonina del cuerpo se encuentra fuera del SNC. Un importante rol de la serotonina en la regulación del balance energético involucra su control de la motilidad intestinal. La serotonina induce y regula la actividad peristáltica muscular en el tracto gastrointestinal a través de la modulación de funciones motoras y sensoriales en el intestino vía HTR en las neuronas entéricas. Por ejemplo, en el intestino, la serotonina influye en la activación e inhibición de neuronas submucosas y mientéricas involucradas en el peristaltismo, la secreción y la sensación vía HTR₃ y HTR₄. Adicionalmente, el HTR₄ acelera la motilidad propulsiva y también interviene en el crecimiento y la neurogénesis postnatal del SNE. Además de su rol en la motilidad intestinal, la serotonina ha sido implicada en la inflamación del intestino. La patogénesis de la colitis, es decir, la inflamación de la capa interna del colon, ha sido atribuida a la serotonina. La serotonina también ha sido implicada en otras enfermedades intestinales como colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y enfermedad celiaca.

   Los islotes pancreáticos incrementan su producción de serotonina cuando son tratados con 5-HTP, indicando una capacidad inherente para sintetizar serotonina. Serotonina e insulina se colocalizan en los gránulos secretores de las células β y son cosecretadas con la estimulación por glucosa. Estudios recientes demuestran un perfil de expresión común de genes y factores de expresión entre neuronas serotonérgicas y células β pancreáticas. Los efectos locales de la serotonina en el páncreas son regulados por una compleja red de señales. La secreción de serotonina por las células β estimuladas por glucosa activa HTR_1F en las células α e inhibe la secreción de glucagón de una manera paracrina. Consistente con el rol de la serotonina de estimular la liberación de insulina, durante el embarazo aumenta la expresión de los genes Tph1 y Tph2 y la serotonina actúa sobre HTR_2B para incrementar la expansión de células β con el consiguiente incremento de la respuesta a la glucosa. Además de los mecanismos de señalización mediados por receptor, la alta relación intracelular/extracelular de serotonina en los islotes pancreáticos causa serotonilación de GTPasas (Rab_3a y Rab_27a), las cuales a su vez promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa. Colectivamente, estos datos sugieren que la serotonina actúa en el páncreas para promover la secreción de insulina.

   La serotonina también puede ser sintetizada por el tejido adiposo blanco (TAB), pero en contraste con las CE, no parece contribuir a los niveles circulantes de serotonina. La serotonina promueve la adipogénesis en los adipocitos blancos, efecto mediado a través de HTR_2A cuya activación también incrementa la captación de lípidos e inhibe la lipólisis. En conjunto, la serotonina favorece un fenotipo de almacenamiento de energía (aumento de la lipogénesis y la captación de lípidos y supresión de la lipólisis).  La serotonina también está presente en el TAM. Los efectos de la serotonina sobre el TAM ocurren de una manera autónoma de célula y consisten en la inhibición de la diferenciación y la activación inducida por receptor β-adrenérgico de adipocitos marrones. Colectivamente, la serotonina promueve el almacenamiento de energía incrementando la adipogénesis en el TAB y suprimiendo la actividad del TAM y el gasto de energía. Consistente con este rol de la serotonina, un estudio reciente indica que el ácido kinurénico, un metabolito de la kinurenina producido en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio y que no puede pasar por la barrera hematoencefálica, promueve el gasto de energía derivada del adipocito a través de la “marronización” del TAB. En el tejido adiposo, el metabolismo del ácido kinurénico resulta en NAD⁺, la cual aumenta la función mitocondrial en el tejido adiposo, y con ello, el gasto de energía del tejido adiposo.

   Dado que la circulación porta hepática recibe una significativa proporción de nutrientes del intestino, la serotonina puede ser una importante señal intestino-a-hígado del estatus de nutrientes. En este contexto, la activación del HTR_2B por la serotonina promueve la gluconeogénesis e inhibe la captación de glucosa, incrementando los niveles sanguíneos de glucosa durante los períodos de ayuno. Adicionalmente, en ratones, el bloqueo de la síntesis de serotonina en el intestino protege contra la resistencia a la insulina inducida por dieta. Por tanto, en condiciones de niveles elevados de serotonina como en la obesidad inducida por dieta rica en grasas, el incremento en la glucosa plasmática puede ser atribuido parcialmente a la activación serotonérgica de los hepatocitos y el consiguiente aumento de la producción de glucosa. La serotonina también regula el balance de lípidos en el hígado. La serotonina derivada del intestino regula la esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Los efectos de la serotonina sobre el metabolismo hepático de lípidos son mediados  a través de la expresión de HTR_2A en los hepatocitos. Por otra parte, las células estrelladas del hígado han sido implicadas en la regulación de la fibrosis hepática y la esteatohepatitis y la serotonina juega un rol directo en la activación de este tipo de células. La activación de las células estrelladas del hígado es regulada por HTR_2A y HTR_2B. La señal HTR_2B también reduce la regeneración de hepatocitos a través de la producción de TGF-β₁. Colectivamente, estos datos sugieren que la inhibición de la señal HTR_2A y HTR_2B en hepatocitos y células estrelladas, respectivamente, puede ser efectiva para reducir la fibrosis y la esteatosis en el hígado.

   La serotonina tiene efectos sobre el metabolismo y el desarrollo en músculo esquelético y cardiaco, respectivamente. Sin embargo, la importancia fisiológica de la serotonina en la regulación de la captación de glucosa en el músculo esquelético aún no está clara. Durante el ejercicio, el metabolismo de la serotonina en el músculo esquelético es influenciado por la conversión de kinurenina (puede cruzar la barrera hematoencefálica) en ácido kinurénico  (no puede cruzar la barrera hematoencefálica), por la kinurenina aminotransferasa, en una reacción dependiente de PGC_1α. Con respecto a la función cardiaca, los efectos de la serotonina involucran al HTR_2B. El bloqueo farmacológico de HTR_2B en ratas espontáneamente hipertensas, amplifica la fibrosis subendocárdica y la dilatación ventricular izquierda.

   En respuesta al daño endotelial, la serotonina es liberada por las plaquetas y promueve la infiltración de células inmunes. Adicionalmente, la serotonina es una molécula quimiotáctica para varias células inmunes como eosinófilos, células dendríticas y mastocitos (MC), lo cual sugiere un rol de la serotonina para iniciar y potenciar la respuesta inmune. Por otra parte, los MC son capaces de sintetizar, almacenar y secretar serotonina. Los MC se acumulan en los tejidos en respuesta a estímulos alérgicos o inflamatorios y secretan varias sustancias como citoquinas, proteasas y bioaminas (histamina y serotonina). De las sustancias liberadas por los MC, la serotonina es liberada en cantidades significativas en humanos y roedores. Adicionalmente, los MC tienen mayor expresión del mARN de Tph1 que otros tipos de células inmunes como macrófagos y linfocitos. Basófilos y monocitos también pueden ser reclutados a los sitios de inflamación en respuesta a daños o patógenos y liberar serotonina pero en cantidades menores que las plaquetas.

   En conclusión, en los mamíferos, la serotonina producida en el SNC suprime el apetito y promueve el gasto de energía. En la periferia, la serotonina aumenta la absorción y el depósito de nutrientes.   Considerando las altas cantidades de serotonina sintetizadas por las CE en respuesta a la presencia de nutrientes (glucosa y aminoácidos)  en la luz intestinal, es interesante especular que el incremento de serotonina periférica puede ser un marcador clave y un efector del estatus de nutrientes que promueve la absorción y el almacenamiento de lípidos. Por ejemplo, el intestino libera serotonina para inducir motilidad y vasodilatación, necesarias para una absorción eficiente de lípidos a lo largo de la membrana apical del intestino. En el páncreas, la serotonina promueve la liberación de insulina, la cual  a su vez promueve los efectos de la serotonina sobre la adipogénesis y la lipogénesis mientras suprime la lipólisis. Por otra parte, la serotonina inhibe directamente la termogénesis en el TAM, el cual usa ácidos grasos como sustrato primario. Colectivamente, estas acciones de la serotonina promueven un almacenamiento eficiente de lípidos consistente con su rol como modulador del balance energético.

Fuente: Yabut JM et al (2019). Emerging roles for serotonin in regulating metabolism: new implications for an ancient molecule. Endocrine Reviews 40: 1092-1107.