Control metabólico de la pubertad

La pubertad es un complejo fenómeno maduracional que conduce al individuo de un estado inmaduro a uno completamente maduro, cuando es activada la capacidad para reproducir. La pubertad involucra una variedad de cambios en el desarrollo, tanto psicológicos como somáticos. Una característica de la pubertad es la completa activación del eje gonadal. Esto es el resultado del despertar secuencial de los diferentes elementos del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El elemento de mayor jerarquía de este eje neurohormonal es el decapéptido, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la cual es producida por una discreta población  de neuronas en el cerebro anterior basal y cuya actividad neurosecretora es activada completamente en la pubertad. La GnRH es liberada de manera pulsátil en la circulación porta hipotálamo-hipófisis y, en la hipófisis anterior, provoca la liberación de las gonadotropinas hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su vez, las gonadotropinas actúan sobre tipos específicos de células de las gónadas, promoviendo su maduración trófica, la producción de gametos y la liberación de esteroides y péptidos sexuales.

   El funcionamiento dinámico del eje HHG es controlado primariamente por asas de retroalimentación autorreguladas, en donde las hormonas gonadales operan en el nivel superior del eje para modular, vía asas negativas y positivas, el funcionamiento de este sistema. En el adulto, la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales es una contribuyente mayor para control tónico de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos, mientras las acciones de retroalimentación positiva de los estrógenos y progestógenos, específicamente en hembras, son esenciales para el pico preovulatorio de gonadotropinas, necesario para la ovulación. La interacción dinámica entre los componentes hormonales del eje HHG experimenta modificaciones sustanciales durante el desarrollo prenatal y postnatal, con importantes cambios en la sensibilidad a los efectos de la retroalimentación de los esteroides gonadales, los cuales son detectados en la transición puberal. Mientras la activación de las neuronas GnRH es un evento bien reconocido en la activación puberal, los mecanismos por los cuales ocurre esta activación son solo parcialmente conocidos. A pesar de la evidencia de la actividad oscilatoria intrínseca de las neuronas GnRH, la capacidad de esta relativamente escasa población neuronal, la cual está localizada en el área preóptica del hipotálamo, para coordinar la liberación de GnRH en pulsos discretos aparentemente depende de la actividad de una red de aferentes que forman el llamado pulso generador de GnRH. Este sistema integra impulsos excitadores e inhibidores de fuentes neurales y no neurales, los cuales son capaces de determinar la secreción pulsátil de GnRH y ajustar este patrón secretor a diferentes escenarios fisiológicos (o eventualmente patológicos).

   La actividad neurosecretora de las neuronas GnRH que se observa en el inicio de la pubertad aparentemente es el resultado de un “switch” en el balance entre impulsos excitadores e inhibidores de las proyecciones al pulso generador de GnRH. En efecto, se asume que el incremento en los impulsos excitadores y la disminución de las señales inhibidoras que se proyectan a las neuronas GnRH son determinantes para la activación puberal completa. En este contexto, la evidencia experimental ha identificado diversas señales estimuladoras, desde el glutamato hasta las kisspeptinas, capaces de estimular potentemente a las neuronas GnRH durante la pubertad, lo cual sugiere un rol dominante de los impulsos excitadores en el inicio de la pubertad. No obstante, los datos moleculares recientes resaltan la importancia de señales inhibidoras como la makorina-3 para la completa activación de los sistemas que manejan la pubertad. El enfoque actual es que, más que el resultado de un disparador único o específico, el inicio de la pubertad es manejado por la interacción dinámica de factores estimuladores e inhibidores que inciden sobre el pulso generador de GnRH, el cual es capaz de trasmitir la influencia moduladora de múltiples reguladores puberales, incluyendo señales metabólicas.

   Entre las numerosas moléculas centrales involucradas en el control de la pubertad, las kisspeptinas, una familia de péptidos codificados por el gen Kiss1, son reconocidas como fundamentales para el inicio de la pubertad. La inactivación genética de Gpr54, el receptor canónico para kisspeptinas, causa carencia de maduración puberal e hipogonadismo hipogonadotrópico en ratones y humanos, hallazgo que ha sido confirmado con la inactivación del gen Kiss1. Los estudios experimentales de manipulación de la señal kisspeptina en el hipotálamo durante la maduración postnatal/puberal a través de antagonistas específicos de receptores de kisspeptina reportan retardo del inicio de la pubertad en ratas hembras y bloqueo de la secreción de GnRH en monas pre/peripuberales, mientras la administración aguda o crónica de kisspeptinas no solo estimula la liberación de gonadotropinas a través de mecanismos dependientes de GnRH, sino que  también induce marcas fenotípicas de la pubertad en ratas hembras.

   El sistema Kiss muestra cambios sustanciales durante la transición puberal, los cuales se caracterizan por elevaciones de la expresión del gen Kiss 1 y el contenido de kisspeptinas en el hipotálamo junto con un incremento en el número de neuronas que expresan kisspeptina, así como sus proyecciones a las neuronas GnRH. Adicionalmente, durante la pubertad, aumenta la sensibilidad a las acciones de las kisspeptinas   sobre la secreción de  GnRH/LH, un fenómeno que está acoplado a alguna resistencia a la desensibilización a la estimulación continua con kisspeptinas, al menos en roedores.

   Dos poblaciones de neuronas Kiss1 han sido descritas en el hipotálamo. Estos dos grupos de neuronas son diferencialmente regulados, muestran una distribución sexualmente diferente y juegan roles diferentes en la regulación en el control de los aspectos claves del eje HHG. La más prominente de las dos poblaciones de neuronas Kiss1 está localizada en el núcleo arqueado (ARC) o región infundibular en humanos. Este grupo de neuronas Kiss1 ha sido implicado en el control por retroalimentación negativa y la secreción pulsátil de gonadotropinas en ambos sexos. La segunda población de neuronas Kiss1 se encuentra en el área hipotalámica rostral, específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) en roedores o el área preóptica (POA) en no roedores. Esta población neuronal está presente principalmente en hembras,  es especialmente abundante en roedores y es responsable del control por retroalimentación positiva y el pico preovulatorio de gonadotropinas. Las poblaciones ARC y AVPV de neuronas Kiss1 responden diferencialmente a  los esteroides sexuales, controlan diferentes aspectos de la secreción de gonadotropinas y  expresan  diferentes  co-transmisores. Esto está especialmente bien definido en las neuronas Kiss1 del ARC, las cuales, a diferencia de las neuronas Kiss1 del AVPV, producen neuroquinina B (NKB), un prominente miembro de la familia takiquinina, y dinorfina (Dyn), con sus receptores funcionales. Actualmente, debido a la co-expresión de Kiss1, NKB y Dyn, esta población de neuronas del ARC es llamada KNDy. Los roles específicos de estos co-transmisores en el control de la pubertad no están completamente claros. Varios estudios, conducidos en ratones, han sugerido un rol de la NKB y la Dyn en la modulación del tiempo de la pubertad debido a su capacidad para modular recíprocamente la liberación de kisspeptinas. En línea con esta potencial función, las mutaciones de los genes que codifican a la NKB o a sus receptores (NK3R) están asociadas con ausencia de pubertad en humanos, mientras el bloqueo de la señal Dyn por administración de un antagonista de su receptor (kappa-opioide, KOR) provoca adelanto de la pubertad. Entonces, mientras la KNB es considerada estimuladora de las neuronas Kiss1 y, por consiguiente, de la secreción de GnRH/gonadotropinas, la Dyn se opone a este efecto. Por otra parte, las neuronas Kiss1 parecen contar con una propiedad oscilatoria, en la cual NKB y Dyn estimulan o inhiben, respectivamente, la descarga kisspetina a las neuronas GnRH, como un componente mayor para la completa activación de la  neurosecreción de las neuronas GnRH durante la pubertad y su regulación dinámica posteriormente. En esta función otras takiquininas, como sustancia P/NK1R, parecen cooperar con la señal kisspeptina en el momento preciso de la pubertad. Las neuronas Kiss1 del ARC, directamente o indirectamente, integran múltiples impulsos, incluyendo factores nutricionales, metabólicos y ambientales para regular la función de las neuronas GnRH y por tanto el tiempo de la pubertad.

   La relevancia fisiológica de la población rostral de neuronas Kiss1 en el control del inicio de la pubertad varía de acuerdo con las especies. Las neuronas Kiss1 del AVPV aumentan en número y proyecciones a las neuronas GnRH durante la transición puberal en ratones. Si las neuronas Kiss1 del AVPV tienen un rol en la trasmisión de los efectos moduladores de factores nutricionales/metabólicos en el tiempo de la pubertad aún no está definido. Por otra parte, en roedores, una tercera población  de neuronas Kiss1 ha sido descrita en la amígdala, cuya función es bastante desconocida pero ha sido el tema de  activa investigación recientemente. La expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es insignificante en ratones juveniles, pero aumenta sustancialmente durante el período de la pubertad tardía coincidiendo con (y probablemente siendo manejado por) la elevación de los niveles circulantes de esteroides sexuales. El rol fisiológico de la activación de la expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es desconocido. Sin embargo hay reportes que indican que el bloqueo de la señal kisspeptina en la amígdala postero-dorsal medial (MePD) de ratas hembras por un antagonista específico durante el período juvenil, retarda el inicio de la pubertad. Este grupo de neuronas Kiss1 de la MePD es sensible a factores a factores metabólicos y la obesidad materna, por ejemplo, aumenta su expresión en ratas machos y hembras prepuberales, pero la disminuye en la adultez.

   Los factores metabólicos y nutricionales son modificadores fundamentales del tiempo de la pubertad. La reproducción es un proceso que consume energía, especialmente en las hembras, y por tanto, la adquisición y el mantenimiento de la capacidad reproductiva están relacionados con el estatus de las reservas de energía  en el cuerpo. En este contexto, las condiciones de persistente desregulación de la homeostasis energética y metabólica se correlacionan positivamente con alteraciones en el inicio de la pubertad. Entonces, mientras la deficiencia crónica de energía (por ejemplo, malnutrición o anorexia) está asociada con pubertad retardada, el exceso de depósitos de energía en el cuerpo (por ejemplo, obesidad) comúnmente está relacionado con un inicio más temprano de la pubertad. Más aún, en condiciones fisiológicas, un mínimo de la masa grasa corporal necesita ser activado para alcanzar la capacidad reproductiva. Mientras el nivel de reservas de grasa requerido para alcanzar la pubertad muestra considerable variabilidad interindividual, este concepto ha sido clave para la formulación  de la hipótesis de la  masa grasa crítica, la cual ha servido para la identificación de los factores responsables del acoplamiento entre energía corporal/estatus metabólico  e inicio de la pubertad.

   Las rutas precisas mediante las cuales la información metabólica es trasmitida a los centros cerebrales que gobiernan el eje reproductivo no están completamente dilucidadas, pero aparentemente involucran señales centrales y periféricas. Entre los factores metabólicos que afectan el inicio de la pubertad, la leptina, una adipoquina secretada en proporción a los depósitos de grasa corporal, juega un rol fundamental como enlace fisiológico entre los depósitos de grasa y el inicio de la pubertad. La leptina opera como integrador neuroendocrino que relaciona el estado de las reservas de energía con numerosas funciones corporales, incluyendo la pubertad y la fertilidad. La deficiencia de leptina en humanos y animales de experimentación está asociada con retardo o ausencia de la pubertad y alteraciones de la fertilidad. A pesar de la evidencia inicial que sugiere un rol de la leptina como potencial disparador de la pubertad, la noción actual es que la leptina juega un rol fundamental como una señal permisiva para que ocurra la pubertad. En concordancia con la hipótesis de la masa grasa crítica, un nivel mínimo de leptina es necesario para completar la maduración puberal total o para adquirir la competencia reproductiva en condiciones de estrés metabólico. Las acciones mediadas por la leptina son conducidas por diferentes grupos de neuronas, principalmente  a nivel hipotalámico, capaces de integrar señales metabólicas y nutricionales y trasmitirlas a las neuronas GnRH. Las neuronas GnRH carecen de receptores funcionales para leptina, lo cual sugiere la implicación de rutas intermedias como mediadoras de los efectos de la leptina. En este contexto, diferentes neuropéptidos  y circuitos hipotalámicos han sido sugeridos para conducir las acciones de la leptina en las neuronas GnRH.

   El sistema Kiss1 es altamente sensible a los cambios de los factores metabólicos y nutricionales, así como también a las alteraciones en los niveles de leptina, lo cual sugiere que el estado de las reservas corporales de energía y los niveles de leptina influyen en el eje reproductivo, al menos parcialmente, a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por ejemplo, las condiciones de privación de alimento y deficiencia de leptina están asociadas con disminución de la expresión hipotalámica de Kiss1 o del contenido de kisspeptinas en varias especies, mientras la administración exógena de kisspeptina es capaz de normalizar el inicio de la pubertad o rescatar la funcionalidad del eje HHG en tales condiciones. Por otra parte, el exceso de adiposidad parece tener un impacto bifásico sobre el sistema Kiss1: mientras la sobre alimentación durante el período postnatal/peripuberal causa un incremento en la expresión hipotalámica de Kiss1 y avances en el inicio de la pubertad, el persistente exceso de energía y la obesidad en la adultez están asociados con supresión de la expresión hipotalámica de Kiss1 y disfunción reproductiva en roedores. Las diferentes poblaciones de neuronas Kiss1 (ARC, AVPV y MePD) son sensibles a factores metabólicos, pero las neuronas Kiss1 del ARC tienen un rol más prominente en el control metabólico del eje HHG y el inicio de la pubertad, lo cual sugiere una estrecha relación entre leptina y neuronas Kiss1 preferencialmente (si no exclusivamente) en el ARC, para la regulación metabólica de la pubertad.

   El núcleo premamilar ventral  (PMV) del hipotálamo es un sitio relevante para las acciones de la leptina en la modulación del eje reproductivo. Una población de células del PMV expresan receptores para leptina y se proyectan a las neuronas GnRH y Kiss1. La activación de la señal leptina en el PMV es suficiente para restaurar el desarrollo puberal y la fertilidad en ratones con deficiencia de leptina, mientras las lesiones específicas del PMV causan alteraciones de las neuronas Kiss1 y retardo de la pubertad. La naturaleza de estas neuronas del PMV se mantiene enigmática, pero reportes recientes sugieren que pueden incluir un grupo de neuronas PACAP que se proyectan a las neuronas Kiss1 de ARC y AVPV y cuya lesión causa retardo de la pubertad y perturbaciones en la función reproductiva en ratones hembras. Otras poblaciones de neuronas fuera del PMV, como neuronas GABAergicas o neuronas no productoras de NO del POA también contribuyen con las acciones de la leptina sobre el inicio de la pubertad y el eje HHG a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por otra parte, los estudios genéticos han revelado un rol de la semaforina 3 (SEMA3) en el desarrollo de los circuitos melanocortina del hipotálamo que controlan la homeostasis energética, cuya disrupción provoca obesidad. Ligandos y receptores de SEMA3 han sido relacionados con el desarrollo del sistema GnRH y la regulación dinámica de la liberación de GnRH por los esteroides sexuales. Ratones y humanos con mutaciones en los genes SEMA3 sufren migración defectuosa de las neuronas GnRH e hipogonadismo central.

   El blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) hipotalámico juega un rol importante en el control metabólico de la pubertad a través, al menos en parte, de la mediación de los efectos permisivos de la leptina en el inicio de la pubertad. El mTOR es activado en situaciones de exceso de energía para promover rutas anabólicas. En el hipotálamo, la ruta de señalización mTOR trasmite e integra información relacionada con la disponibilidad de nutrientes (principalmente aminoácidos) y el medio hormonal (efectos de la grelina y la leptina), y por tanto, es esencial para el mantenimiento del balance energético en el cuerpo. Los mecanismos por los cuales la modulación de mTOR afecta la pubertad involucran la regulación de neuronas Kiss1. En este sentido,  la inactivación de mTOR suprime significativamente la expresión de neuronas Kiss1, especialmente en el ARC, lo cual sugiere la existencia de una ruta leptina-mTOR-Kisspeptina que juega un rol clave en el control metabólico de la pubertad.  

   Por otra parte, estudios recientes sugieren un rol clave de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en la regulación metabólica de la pubertad. La AMPK, el mayor sensor de energía a nivel celular, es una quinasa serina/treonina con una subunidad α catalítica, de la cual existen dos isoformas α1 y α2. La AMPK es activada en condiciones de depleción de energía para generar ATP y, por tanto, restablecer la relación AMP: ATP. Como resultado de esta activación, aumentan las rutas catabólicas (generadoras de ATP) y disminuyen las rutas anabólicas (consumen ATP). En el hipotálamo, la AMPK está involucrada en la homeostasis energética del cuerpo principalmente a través de la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía y actúa como una ruta de integración para las acciones moduladoras de la homeostasis energética de múltiples reguladores hormonales. En núcleos específicos del hipotálamo, como el ARC, la AMPK es activada por la grelina (la principal hormona orexigénica), mientras es inhibida por la leptina (el más relevante factor anorexigénico). Además de su rol fundamental en la homeostasis energética, la AMPK está involucrada en un amplio espectro de procesos metabólicos y fisiológicos que van desde el metabolismo de glucosa/lípidos hasta el control neuroendocrino de la oncogénesis. En este contexto, la AMPK hipotalámica está involucrada en el control metabólico de la reproducción en la adultez, como sensor molecular de condiciones de distrés energético, la AMPK remite información nutricional y metabólica al cerebro reproductivo. Varios estudios señalan un rol de la AMPK en la modulación del sistema Kiss1. Entonces, la activación hormonal o farmacológica de la AMPK suprime la expresión de Kiss1 y la secreción de GnRH. Por otra parte, estudios recientes han documentado un novel circuito neuroendocrino que relaciona las condiciones de balance energético negativo y el inicio de la  pubertad a través de la ruta AMPK-Kiss1. El retardo del inicio de la pubertad causado por la activación de AMPK está asociado con una supresión significativa de la expresión de Kiss1 en el ARC, donde kisspeptinas y AMPK son co-expresadas en una población de neuronas Kiss1, lo cual sugiere una relación directa entre la señal AMPK y Kiss1 en el ARC como ruta para mediar los efectos moduladores de las condiciones de balance energético negativo sobre el inicio de la pubertad. La función de la AMPK en el control metabólico de la pubertad y el eje reproductivo puede involucrar acciones en tipos de células, distintas a las neuronas Kiss1, con roles relevantes en el eje HHG. Por ejemplo, la señal AMPK en las neuronas GnRH ha sido relacionada con el impacto de la privación de glucosa sobre el sistema gonadotrópico.

   En las últimas décadas, además de mTOR y AMPK, las sirtuinas surgen como moduladores metabólicos. La familia sirtuina está compuesta por siete miembros (SIRT1-7) de las cuales la SIRT1 es la más la más estudiada y mejor caracterizada. La SIRT1 es una desacetilasa clase III dependiente de NAD⁺ involucrada en una diversidad de funciones  incluyendo modulación de la longevidad,  regulación epigenética y homeostasis metabólica. La SIRT1 actúa como un genuino sensor celular de energía activado en condiciones de déficit de energía como restricción calórica y privación de nutrientes, lo cual causa incremento de la relación NAD⁺/NADH. Un estudio reciente proporciona evidencia de un novel mecanismo epigénetico, que involucra la señal SIRT1/Kiss1 en el hipotálamo, por el cual factores nutricionales modulan las neuronas Kiss1 en el ARC, afectando el tiempo preciso de la pubertad femenina en roedores. Este estudio demuestra que el contenido hipotalámico de SIRT1 disminuye durante la maduración postnatal/puberal, lo cual coincide con el bien caracterizado incremento de la expresión de Kiss1 durante este período del desarrollo. Esta relación inversa entre SIRT1 y Kiss1 se observa principalmente en las neuronas Kiss1 del ARC, donde la SIRT1 es expresada de una manera dependiente de energía.

   En conclusión, la pubertad es sensible a factores internos y externos, entre los cuales las señales metabólicas/nutricionales son especialmente prominentes. La evidencia acumulada ha documentado el rol master de las neuronas Kiss1 en las rutas neuroendocrinas que controlan la pubertad. Las neuronas Kiss1 trasmiten las acciones reguladoras de los factores metabólicos sobre la maduración puberal. Los sensores metabólicos celulares: mTOR, AMPK y SIRT1 también participan en la modulación metabólica de la pubertad. 

Fuente: Vásquez MJ et al (2019). Novel mechanisms for the metabolic control of puberty: implications for pubertal alterations in early-onset obesity and malnutrition. Journal of Endocrinology 242: R51-R62.