ACTH y desarrollo adrenal

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) determina la producción de glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las neuronas parvocelulares neurosecretoras del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo secretan en la circulación porta hipofisaria, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP), las cuales actúan sobre las células corticotropas de la hipófisis anterior y disparan la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos producido por el clivaje de la proteína precursora pro-opiomelanocortina (POMC). Otros productos del clivaje de la POMC son: hormona estimulante de melanocito (MSH) α, β, γ, β-endorfina, péptido N-terminal de proopiomelanocortina (N-POMC), lipotrofinas, Met-encefalina, péptido intermediario similar a corticotropina (CLIP). La ACTH es liberada en la circulación sanguínea y actúa sobre sitios periféricos, principalmente las glándulas adrenales para estimular la producción de glucocorticoides (cortisol). Los glucocorticoides ejercen  retroalimentación negativa sobre la liberación de CRH y AVP en el hipotálamo y ACTH en la hipófisis, proporcionando una fuerte regulación de la producción de cortisol.

   El receptor de ACTH (también conocido como receptor melanocortina 2, MC2R), clonado en 1992, es un componente crítico del eje HHA y miembro de la familia de receptores melanocortina. Otros miembros de esta familia de receptores son: MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. El MC2R es el único que solamente se une a ACTH, mientras los demás MCR se unen a las melanocortinas α-MSH, β-MSH y γ-MSH. En la glándula adrenal, el MC2R es expresado en todas las zonas de la corteza adrenal, pero su principal sitio de acción es la zona fasciculada (ZF) en la generación de glucocorticoides en respuesta a la ACTH. La acción de la ACTH en la zona glomerulosa (ZG) y la zona reticularis (ZR) también ha sido implicada en una  variedad de estados fisiológicos y patológicos. En el caso de la ZG, la ACTH puede estimular agudamente la producción de mineralocorticoides (aldosterona).

   Mucho de lo que actualmente sabemos del MC2R se ha obtenido a través del estudio de un estado de resistencia a la ACTH conocido como deficiencia familiar de glucocorticoides (DFG). La DFG,  reportada por primera vez en dos hermanos con enfermedad de Addison sin hipoaldosteronismo, es una rara condición autosomal recesiva que clínicamente se caracteriza por deficiencia de glucocorticoides en presencia de función mineralocorticoide normal. Las mutaciones en el gen MC2R representan aproximadamente 25% de todos los casos de DFG y son referidos como DFG tipo 1. Los pacientes con DFG usualmente presentan en el período neonatal o en la niñez temprana síntomas  de hipocortisolemia como hipoglucemia, infecciones recurrentes e hiperpigmentación debida a la acción extra-adrenal de la excesiva ACTH plasmática sobre los MC1R de los melanocitos de la piel. Bioquímicamente, los pacientes con DFG presentan niveles plasmáticos muy altos de ACTH (>1000 pg/ml) con concentraciones muy bajas o ausentes de cortisol. Los niveles de aldosterona usualmente no son afectados. Sin embargo, con la identificación de genes adicionales causantes de DFG como proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR),  minicromosoma de mantenimiento 4 (MCM4), nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT), tioredoxina reductasa 2 (TXNRD2), citocromo p450scc (CYP11A1), glutatión peroxidasa 1 (GPX1), peroxiredoxina 3 (PRDX3) y esfingosina 1-fosfato liasa (SGPL1), se han reportado fenotipos adicionales, incluyendo deficiencia de mineralocorticoides.

   Los pacientes con mutaciones DFG tienen talla alta con avanzada edad ósea. El mecanismo para este fenómeno no está claro, pero una potencial explicación es que el fenotipo se debe a los altos niveles plasmáticos de ACTH actuando sobre MC2R en el hueso. En apoyo a esto, estudios in vitro demuestran que la ACTH incrementa directamente la proliferación de células condroprogenitoras y promueve la diferenciación de condrocitos. Otra característica clínica, ausencia de adrenarquia, también ha sido descrita, lo cual sugiere un rol importante  de la ACTH en la regulación de la adrenarquia en niños. Las glándulas adrenales son pequeñas en la DFG con ausencia de células de ZF o ZR conjuntamente con desorganización de células de la ZG. Estudios recientes en ratones demuestran una sobre activación de  la señal PKA que maneja la diferenciación de una zona similar a la ZR, lo cual apoya la importancia de la ACTH en la regulación de los andrógenos adrenales.

   Los estudios genéticos de pacientes con DFG con MC2R normal identificaron variantes en el gen C21orf61. Estas variantes podrían resultar en truncación o ausencia completa de la proteína codificada por el gen, la cual es altamente expresada en glándula adrenal y tejido adiposo. Los estudios in vitro revelaron que esta proteína interactúa con el MC2R y es un factor necesario para el transporte del receptor a la membrana plasmática y para la señal del receptor. La proteína es conocida como proteína accesoria del receptor melanocortina 2 (MRAP). Las mutaciones en MRAP son responsables del 20% de los casos de DFG que son llamados DFG tipo 2. En comparación con la DFG tipo 1, los pacientes con mutaciones MRAP presentan un inicio más temprano y más severo de la enfermedad. La MRAP es una proteína con un solo dominio transmembrana que en los humanos tiene dos isoformas producidas por “splicing” alternativo, MRAP-α (19 kDa) y MRAP-β (11,5 kDa), las cuales difieren en el C-terminal. La diferencia funcional entre las dos isoformas no está clara aunque hay reportes de diferencias en la capacidad de unión a la ACTH y en la generación de cAMP. Las MRAP pueden formar homodímeros transmembrana antiparalelos que a su vez forman multímeros con el MC2R. La orientación de los dímeros es crítica para la función de la MRAP. Aunque las MRAP in vitro se unen a -y modulan la función de- otros MCR, no está clara la relevancia fisiológica de este mecanismo.

   La glándula suprarrenal tiene una gran capacidad para responder a cambios, renovación y regeneración. Por ejemplo, la activación del eje HHA provoca expansión de la ZF e incrementa la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides, mientras la supresión del eje HHA por dexametasona provoca la contracción/atrofia de la ZF y reduce la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides. Esto no es específico de la ZF y la activación o inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (disparada por una dieta baja en sodio o por tratamiento con  inhibidores de la ACE, respectivamente) resulta en cambios similares en la morfología de la ZG, expresión de CYP11B2 y producción de aldosterona. Esto junto al crecimiento compensador de la glándula suprarrenal contralateral después de una adrenalectomía unilateral, demuestra la naturaleza dinámica de la glándula suprarrenal. Aparte de la remodelación, la glándula suprarrenal también puede regenerarse a partir de células de la ZG. La regeneración procede a partir de la proliferación y diferenciación celular y está asociada con un engrosamiento de la corteza adrenal. 

    La administración de ACTH puede inducir hiperplasia de la ZF sin ningún efecto sobre la ZG. Adicionalmente, la localización de Mc2r y Mrap en la zona indiferenciada (capa de células cyp11b1/b2 negativas localizada entre la ZF y la ZG) en la adrenal de rata, sugiere un rol de la ACTH en la diferenciación de células progenitoras en el fenotipo ZF. Sin embargo, los datos de los experimentos de remodelación proporcionan evidencias conflictivas del rol exacto de la ACTH  en la diferenciación y el mantenimiento de células progenitoras adrenales. Por ejemplo, algunos estudios demuestran que el tratamiento con dexametasona bloquea la proliferación de la ZF y el crecimiento compensador de la glándula contralateral en los casos de adrenalectomía unilateral, mientras otros estudios demuestran lo contrario. La hipofisectomía con remoción completa de la hipófisis bloquea la regeneración de la glándula suprarrenal, pero no bloquea completamente el crecimiento compensador, y la administración de ACTH inhibe este proceso. Actualmente, hay acuerdo que la hipofisectomía reduce la extensión del crecimiento compensador, lo que sugiere la existencia de un factor hipofisario. Un posible factor es el N-POMC  de la hipófisis, derivado de la pro-γ-MSH. Los anticuerpos contra pro-γ-MSH inhiben la regeneración adrenal y el crecimiento compensador. Dado que la pro-γ-MSH no tiene actividad mitogénica directa, debe ser procesada a péptidos con actividad mitogénica como el N-POMC. Sin embargo, el péptido N-POMC no puede restaurar el crecimiento adrenal en ratones que carecen de POMC, pero el reemplazo de ACTH en dosis altas por varios días restaura el peso adrenal, la morfología y la secreción de corticosterona, lo cual ha sido atribuido a hipertrofia de la ZF más que a la completa regeneración de la glándula suprarrenal por parte de la ACTH.

   El modelo de ratón Mrap^-/- introduce nuevos conceptos sobre las rutas moleculares y los factores involucrados en la determinación y diferenciación de células progenitoras adrenales. En efecto, este campo ha ganado espacio rápidamente con la identificación de nuevos factores requeridos para la homeostasis y la zonificación adrenal. Las rutas Wnt4/β-catenina y hedgehog sónica (SHH) han sido descritas como manejadoras de la identidad ZG. Las células que expresan Wnt/β-catenina, las cuales co-expresan SHH y CYP11B2,   normalmente residen en la región subcapsular. La ruta cAMP/PKA activada por la señal ACTH en la glándula adrenal reprime la ruta Wnt/β-catenina para permitir la correcta zonificación de la corteza adrenal. Consistente con esto, es la ausencia de ZF en las adrenales de ratones Mrap^-/- mientras la ZG es intacta y funcional. Los ratones Mrap^-/- muestran una zona concéntrica de células entre la ZG y la médula adrenal que son negativas para Cyp11b1, Cyp11b2 y 20-αHSD y por tanto, sin células diferenciadas de ZG, ZF o ZR/zona fetal X, respectivamente. Estas células son Wnt/β-catenina positivas, pero negativas para los blancos de la señal WNT (LEF1 y DAB2), lo cual sugiere que la señal WNT canónica no es activa en estas células.

   La señal SHH es otra ruta clave en la regulación de la diferenciación de células progenitoras en la glándula suprarrenal. Las células SHH-positivas en el nicho de stem cells, el cual se localiza en la región subcapsular en ratones y en la zona indiferenciada en ratas, se diferencian en todas las poblaciones de células corticales. En los ratones SHH-KO, la cápsula adrenal está reducida a una simple capa de células, lo que sugiere que la SHH podría actuar como quimioatrayente de células mesenquimales hacia la cápsula, o para mantener las células progenitoras de la cápsula. En ausencia de MRAP, ocurre engrosamiento de la cápsula, regulación al alza de la expresión de SHH y expresión ectópica de SHH a través de la corteza adrenal. Conjuntamente con la co-expresión de WNT y CYP11B2, es posible que estas células adquieran características de células de  ZG. El tratamiento con glucocorticoides solo atenúa parcialmente este fenotipo.  

    En conclusión, el MC2R es un componente crítico del eje HHA. La importancia del MC2R en la fisiología adrenal está ejemplificada en la DFG, una enfermedad potencialmente fatal que se caracteriza por deficiencia de cortisol. La proteína MRAP, altamente expresada en la glándula suprarrenal, es esencial para la expresión y función del MC2R. Las glándulas adrenales de ratones Mrap^-/- adultos son dismórficas con una cápsula engrosa, zonificación desordenada y alteración de las rutas de señalización WNT4/β-catenina y SHH. Los modelos de ratones con DFG han resaltado la importancia  de la ACTH y la MRAP en la regulación de células progenitoras adrenales y el mantenimiento y zonificación de la corteza adrenal.

Fuente: Novoselova TV et al (2019). ACTH signalling and adrenal development: lessons from mouse models. Endocrine Connections 8: R122-R130.