Microbiota intestinal y hormonas tiroideas

La microbiota intestinal juega un rol prominente en la homeostasis gastrointestinal y puede representar un factor contribuyente adicional a los desórdenes tiroideos. La influencia de la microbiota intestinal sobre la depresión, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades intestinales inflamatorias y el  cáncer está bien establecida. Varios hallazgos, incluyendo la composición de la microbiota intestinal en pacientes con desórdenes tiroideos, el prominente metabolismo de hormonas tiroideas por la microbiota intestinal y el hecho que ratas libres de gérmenes tengan tiroides más pequeña que las ratas normales, apoyan la hipótesis que la microbiota intestinal juega un rol importante en la función tiroidea del huésped. La microbiota intestinal puede explicar porque la prevalencia de bocio, la cual ha sido asociada con la captación insuficiente de yodo, no se correlaciona con la baja excreción de yodo en algunos países como la India y porque en otros países como Japón, el hipotiroidismo es más prevalente en áreas ricas en yodo que en las áreas pobres en yodo. Hay diferentes niveles donde la microbiota intestinal podría actuar sobre la función tiroidea. La región, la dieta (aporte de yoduro), la obesidad, la edad, las hormonas sexuales y las enfermedades autoinmunes (EAI) influyen en la composición de la microbiota intestinal. Recíprocamente, la microbiota intestinal ha sido relacionada con la prevalencia de EAI, influye en los niveles de estrógenos y yoduro y afecta la obesidad. La microbiota intestinal también influye en la circulación enterohepática de hormonas tiroideas, la biodisponibilidad de levotiroxina (L-tiroxina) y el metabolismo de la droga anti-tiroidea propiltiouracilo (PTU).

   Los desórdenes tiroideos usualmente están relacionados con el agrandamiento localizado (nódulos) o general (bocio) de la glándula tiroides. Además de la disposición genética, los factores de riesgo comunes para los desórdenes tiroideos son la insuficiencia de I^-, la edad y el sexo. La severa deficiencia de yodo está relacionada con el hipotiroidismo, la deficiencia débil a moderada de yodo causa el crecimiento autónomo multifocal de la tiroides y el exceso de yodo está asociado con autoinmunidad tiroidea. La deficiencia de hierro y selenio también son causas de desórdenes tiroideos, principalmente hipotiroidismo. Los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) aumentan con la edad, pero la disfunción tiroidea parece ser más prevalente en la población de mediana edad. Las diferencias sexuales que se observan en la población de mediana  edad disminuyen con el incremento de la edad. Las EAI en general, y particularmente aquellas que afectan la glándula tiroides, son diagnosticadas más frecuentemente en mujeres que en hombres.

   Los productos microbianos, particularmente ácidos grasos de cadena corta (AGCC), pueden servir como fuente de energía para los enterocitos y, conjuntamente con las hormonas tiroideas, aumentan la diferenciación de enterocitos y la fuerza de las uniones estrechas intercelulares. Una alteración de la composición de la microbiota en el intestino, por una parte, promueve el desarrollo de EAI por varios mecanismos incluyendo la generación de auto-antígenos por modificación post-traslacional de proteínas, activación del receptor similar a Toll 4 por lipopolisacáridos (LPS),  inducción de un cambio de células “helper” tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2), reducción de la integridad de las uniones intercelulares e inducción de cambios transcriptómicos, proteómicos y metabólicos. La tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG) son las principales causas de hipotiroidismo e hipertiroidismo, respectivamente. Aunque ambas son EAI, los procesos inmunológicos involucrados son diferentes. La TH se caracteriza por la presencia de células T autoreactivas y anticuerpos contra tiroperoxidasa y tiroglobulina que provocan la destrucción de la glándula tiroides. La principal característica inmunológica  de la EG es la presencia de anticuerpos circulantes contra el receptor de la TSH. Por tanto, es posible que el rol de la microbiota intestinal también sea diferente. En ambas EAI tiroideas, la severidad de la enfermedad no se correlaciona con los niveles de anticuerpos. Más aún, la depresión y la ansiedad en la EG no están relacionadas con la función tiroidea o la autoinmunidad tiroidea, porque es conocido que los metabolitos microbianos actúan sobre el sistema nervioso central y pueden provocar las diferentes manifestaciones. 

   La composición de la microbiota intestinal parece jugar un rol importante en la susceptibilidad de los ratones a la EG. Por otra parte, los estudios en humanos reportan mayor abundancia de Prevotellaceae y Pasteurellaceae en los pacientes con EG mientras Enterobacteriaceae, Veillonellaceae y Rikenellaceae disminuyen significativamente en comparación con los controles. La diversidad de especies de la microbiota intestinal en pacientes hipotiroideos es mayor que en los sujetos sanos. El bajo recambio celular, el bajo potencial redox y el mayor tiempo del tránsito intestinal han sido propuestos como las principales razones para la mayor diversidad de la microbiota en el colon. Aunque la alta diversidad ha sido interpretada como positiva para la salud humana, también pueden presentarse efectos negativos como incremento del catabolismo de proteínas, disminución de la conversión de polifenoles, secreción de mucus y recambio celular. Por otra parte, el incremento en el metabolismo del triptófano promueve la formación de derivados índoles anti-inflamatorios. La microbiota intestinal también influye en el progreso y curso de la enfermedad. Los ratones con oftalmopatía de Graves tienen en su intestino niveles disminuidos de Bacteroidetes y cantidades aumentadas de firmicutes.  Dado que la TH y la EG usualmente comienzan antes de la menopausia, un rol de los estrógenos en la modulación de la microbiota intestinal puede ser considerado. Durante la perimenopausia, los niveles de progesterona disminuyen más que los niveles de estrógenos y la relación estrógenos/progesterona aumenta. La microbiota intestinal puede afectar los niveles de estrógenos reciclando estrógenos secretados a través de la actividad de la β-glucuronidasa y la producción de metabolitos estrogénicos.

   La captación de I^- tiene lugar principalmente a través del simporter sodio/yoduro (NIS), el cual es  regulado y procesado de una manera tejido específica y muestra localización celular variable. La expresión de la proteína NIS funcional ha sido demostrada en glándula salival, estómago y glándula mamaria. Aunque el NIS está localizado en la parte apical de la membrana plasmática de células gastrointestinales, en los demás tejidos está localizado en el lado basolateral. La captación de I^- por el NIS gastrointestinal es regulada por la concentración intracelular de I^-. En el intestino, el transportador Na⁺/multivitamina, el cual está relacionado con el NIS, y une I^- con menor afinidad, también transporta I^-. Otro mecanismo para acumular I^- involucra al transportador de fibrosis quística (CFTR), el cual transporta Cl^-, pero contribuye con el transporte de I^-  en una pequeña proporción.  La producción de hormonas tiroideas es influenciada por la presencia de bociógenos en los alimentos. El tiocianato y el perclorato compiten con la captación de I^- por el NIS a través de inhibición competitiva. Más aún, ácidos húmicos, nitratos, fluoruros, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso y sucralfate interfieren con la captación de I^-, mientras la soya, el fenobarbital, la amiodarona, la fentoína, la carbamacepina, la rifampicina, el propranolol y los glucocorticoides interactúan con la organificación de yoduro y el metabolismo de hormonas tiroideas. La captación de I^- tiene lugar principalmente en  estómago, duodeno y yeyuno, donde la población microbiota es menor que en el colon. No obstante, la captación de I^- disminuye en pacientes con gastritis atrófica, quienes a menudo presentan colonización por Helicobacter pylori. La enfermedad intestinal inflamatoria es también una causa de mala absorción de I^-, lo que sugiere que la microbiota del tracto gastrointestinal superior juega un rol en la captación de I^-. La aplicación médica de altas dosis de yoduro, por ejemplo agentes de contraste que contienen I^-, pueden afectar la microbiota intestinal. La toxicidad puede ser causada por la unión del I^- a los aminoácidos Tir e His en la membrana externa de la bacteria y por oxidación de los componentes del citoplasma y la membrana.

   El selenio (Se), el hierro (Fe) y el zinc (Zn) son minerales que apoyan la función tiroidea. La glándula tiroides contiene la mayor cantidad de Se por mg de tejido en el cuerpo. Varias proteínas involucradas en el metabolismo tiroideo contienen Se, específicamente glutatión peroxidasa tipo I, II y III, desyodasas de yodotironinas  (D1, D2, D3) y tioredoxina reductasa. La tiroperoxidasa contiene Fe en el centro activo y el Zn aumenta la actividad de la D2, la enzima que convierte la T4 en T3 activa. La disfunción tiroidea está relacionada con niveles anormales de estos minerales. Las madres con bocio tienen niveles de  I^-, Se y Fe  más bajos que los controles sanos. La deficiencia de Zn reduce los niveles plasmáticos de TSH, T4 y T3, los individuos hipotiroideos frecuentemente presentan bajos niveles plasmáticos de Zn. La relación entre Zn y metabolismo tiroideo es recíproca porque el hipotiroidismo induce deficiencia de Zn y la insuficiente suplementación de Zn causa hipotiroidismo. Estos minerales tienen roles prominentes en la microbiota intestinal. Las bacterias compiten con el huésped por el Se. Los microbios residentes del colon metabolizan Se, el cual no es absorbido por el huésped en el tracto gastrointestinal superior. El Se incrementa la diversidad microbiana con un relativo aumento de Bacteroidetes y una disminución de Parabacteroidetes. El Se de la dieta se relaciona positivamente con la abundancia de Bifidobacterium adolescentis en el intestino y promociona el crecimiento de este  género.

   El Fe es absorbido como Fe²⁺ principalmente en el duodeno donde el pH es ácido (pH 6,0). En el colon, la disponibilidad de hierro absorbible es baja, pero la microbiota puede incrementar la disponibilidad y absorción por el huésped disminuyendo el pH a través de la producción de AGCC. Las bacterias poseen varias proteínas con alta afinidad por Fe, los sideroforos (principalmente enterobactina), para facilitar la captación de Fe. La expresión de enterobactina es particularmente alta en cepas de bacterias patógenas. En humanos, la suplementación de hierro incrementa los grupos Enterobacteriaceae y Bacteroidetes y disminuye los grupos Lactobacillaceae y Bifidobacteria. Esto ha sido interpretado como la acción de la inflamación en la promoción del microbioma y es acompañada por la disminución de butirato y propionato y el aumento de la producción de lactato y formato. Por otra parte, la suplementación de Zn en humanos tiene efectos positivos en la prevención de la diarrea, previniendo el crecimiento de Escherichia coli y promoviendo el crecimiento de cepas probióticas como Lactobacillus spp. Lactobacillaceae y Bifidobacterium spp se correlacionan negativamente con el Fe de la dieta y positivamente con Se y Zn.

   La microbiota intestinal puede producir una variedad de neurotransmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina, GABA) y regular el eje hipotálamo-hipófisis. Por ejemplo, la dopamina puede afectar la función tiroidea porque inhibe la secreción de TSH y, por tanto, las ratas libres de gérmenes tienen  mayores niveles de TSH que las ratas controles. La dopamina también inhibe la actividad de la hipófisis anterior. Aunque la captación de dopamina en el intestino en general es baja, la pequeña cantidad podría tener una función reguladora.

   La T4 es el principal producto de secreción de la glándula tiroides y puede ser metabolizada de diferentes maneras. Además de la desyodación por la acción de D1 y D3, la T4 puede ser conjugada a sulfato (T4S) o glucuronido (T4G) y la actividad desyodasa de la microbiota intestinal es comparable a la de los mamíferos.  Los niveles de T4S son bajos en  plasma, orina y bilis porque la degradación por la D1 ocurre rápidamente. La T4G es rápidamente secretada en la bilis y puede ser desconjugada por la microbiota intestinal y posteriormente reabsorbida por el huésped. Alternativamente, la T4G puede unirse a bacterias para su almacenamiento y posterior liberación. La T4 no conjugada también puede unirse a bacterias en el intestino. La T3 también es conjugada y excretada como sulfato y glucurónido. La T3S sirve como reservorio de yodotironina, especialmente en tejidos fetales. La T3S excretada puede ser recuperada por acción de sulfatasas bacterianas en el intestino. Las bacterias, como Escherichia coli, pueden servir como reservorio intestinal de T3 y prevenir las fluctuaciones en los niveles de hormonas tiroideas. Sin embargo, conviene tener en consideración que hasta el presente, la existencia del ciclo enterohepático de hormonas tiroideas después de desconjugación y almacenamiento en el intestino solamente ha sido demostrado en ratas.

   Los metabolitos bacterianos que circulan en la sangre incluyen ácidos biliares secundarios producidos por la microbiota intestinal a partir de sales  biliares (ácidos biliares primarios conjugados con glicina o taurina) secretadas por el huésped. Muchos de los géneros presentes en el intestino humano producen ácidos biliares secundarios, pero el género Clostridium es considerado el más activo. Los ácidos biliares secundarios son absorbidos pasivamente  en el colon y causan efectos sistémicos. La prevalencia de ácidos biliares primarios y secundarios en la sangre es diferente en hipo- e hipertiroidismo. En el hipotiroidismo, el ácido biliar secundario ácido deoxicólico es dominante, mientras en hipertiroidismo, el ácido biliar predominante es el ácido quenodeoxicólico. Los mayores niveles de ácidos biliares secundarios en el hipotiroidismo pueden ser  resultado del hecho que  el sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado  es común en los pacientes con hipotiroidismo. Los ácidos biliares secundarios son capaces de regular la D2 intestinal y los LPS inhiben la D2 intestinal y la D1 hepática y también disminuyen la expresión de receptor de hormonas tiroideas en el hígado.

   La relación entre el tracto gastrointestinal y la glándula tiroides a través del “síndrome tirogástrico” fue postulada en la década de los años 50. Posteriormente, fue reportada la identificación de anticuerpos anti-tiroideos en pacientes con anemia perniciosa (gastritis atrófica metaplástica autoinmune). La coincidencia de ambas enfermedades puede ser explicada por el origen embrionario común de las células foliculares tiroideas y las células de la mucosa gástrica debido a que la glándula tiroides se desarrolla a partir de células intestinales primitivas. Ambas células muestran capacidad para captar I^- y expresan peroxidasas similares. Por otra parte, una composición específica de la microbiota intestinal podría predisponer los individuos a ambas enfermedades. La composición específica podría ser la reducción de Lactobacillaceae y Bifidobacteriaceae.

   En conclusión, una alteración de la composición de la microbiota intestinal incrementa la prevalencia de la TH y la EG. La microbiota intestinal influye en los niveles de hormonas tiroideas regulando la captación de I^- y la degradación y el ciclo enterohepático de hormonas tiroideas. Por otra parte, hay una pronunciada influencia de minerales sobre las interacciones entre el huésped y la microbiota intestinal, particularmente Se, Fe y Zn. Es posible también que la composición de la microbiota intestinal, la cual difiere en las diferentes partes del tracto gastrointestinal, favorezca el desarrollo de enfermedades tiroideas autoinmunes.

Fuente: Fröhlich E, Wahl R (2019). Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends in Endocrinology & Metabolism 30: 479-490.