Ritmos circadianos, ejercicio y enfermedad metabólica

Las células de los mamíferos poseen un reloj molecular interno que consiste en asas transcripción/translación de retroalimentación autorreguladora. A nivel fisiológico, los relojes circadianos manejan el metabolismo del cuerpo. A nivel molecular, los ritmos circadianos de la célula son producidos por la actividad de los activadores transcripcionales CLOCK y BMAL1 y sus genes blancos período (PER), criptocromo (CRY) y NR1D1 (que codifica REV-ERBα), los cuales se acumulan temporalmente y forman un complejo represor que interactúa con CLOCK y BMAL1 para inhibir la  transcripción. El asa de retroalimentación de la célula es altamente regulado por varios factores, incluyendo la actividad del reloj master localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. La evidencia acumulada sugiere que la disrupción de esta maquinaria es altamente perjudicial para el metabolismo. Por ejemplo, en varios modelos animales, la disrupción de la maquinaria reloj resulta en obesidad y resistencia a la insulina. Adicionalmente, la disrupción indirecta de la maquinaria reloj, a través de pobres patrones de sueño o turnos laborales variables pueden tener efectos perjudiciales similares sobre el metabolismo en humanos.

   Varios estudios han demostrado que el ejercicio modifica el ritmo de la maquinaria reloj en el músculo esquelético.  Sin embargo, el tiempo óptimo de ejercicio para la salud y el potencial del ejercicio de entrenamiento para mejorar los efectos de la disrupción de los ritmos circadianos no han sido dilucidados plenamente. El ejercicio de entrenamiento habitual tiene muchos beneficios para la salud y puede ser una herramienta terapéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas. El moderno estilo de vida interactúa con la biología subyacente para crear un ambiente en el cual pueden florecer enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En este ambiente, la exposición a la luz artificial, la alteración de los horarios de trabajo y/o sueño, la dieta, la falta de actividad física y los alimentos ricos en calorías son factores contribuyentes del aumento de enfermedad metabólica y DMT2. La disrupción  de los ritmos diurnos está relacionada con un incremento en el riesgo de desarrollar enfermedad metabólica.

   La disrupción de los ritmos diurnos puede ocurrir por cambios en el horario laboral, mutaciones genéticas que dan origen a ritmos circadianos divergentes o exposición aberrante a fuentes de luz artificial. Adicionalmente, los patrones de alimentación u otras conductas pueden modular los patrones de sueño y la maquinaria de reloj celular que regula los ritmos circadianos. La interacción entre factores ambientales y la biología heredada  puede provocar perturbaciones en los patrones de conducta  y el funcionamiento molecular de las células, lo cual puede alterar los procesos metabólicos necesarios para mantener la salud. Aunque el ejercicio mejora muchos de los procesos perjudiciales asociados con estos fenómenos,  la investigación sobre el tiempo óptimo de ejercicio es escasa. En otras palabras, no está claro si hay un tiempo del día adecuado para disparar una respuesta óptima al entrenamiento. El músculo esquelético tiene muchos genes controlados por reloj y la capacidad de ejercicio fluctúa en el curso del día. Si el tiempo de ejercicio puede ser optimizado para que coincida con la mayor respuesta fisiológica y molecular al ejercicio, aumentaría su potencia como herramienta terapéutica. El ejercicio, además de beneficiar la salud metabólica, puede ser una herramienta para mejorar la calidad del sueño. Los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el sueño pueden tener relevancia en el tratamiento de la disrupción de los patrones de sueño aunque también podría tener efectos negativos si se realiza en un tiempo en el cual el participante no está acostumbrado.

   La disrupción de la maquinaria reloj  puede alterar el metabolismo del músculo esquelético y por consiguiente la respuesta del individuo al ejercicio. Por ejemplo, un polimorfismo CRY (rs2287161) interactúa con un incremento en la ingesta de carbohidratos asociado con resistencia a la insulina en individuos homocigotos para el alelo C menor (CC). Aunque el mecanismo de esta interacción es desconocido, está demostrado que la variante rs2287161 modula al factor de transcripción del sitio de unión de CRY1. En términos de músculo esquelético, la depleción de BMAL1 específico de músculo resulta en resistencia a la insulina y obesidad en ratones. Adicionalmente, el reloj del músculo esquelético (BMAL1 y REV-ERBα) controla la programación transcripcional del metabolismo de lípidos y aminoácidos a través de la unión directa a blancos de estas rutas. En ratones BMAL1^-/-, la glucólisis anaeróbica, la respiración mitocondrial y la transcripción del gen del factor inducido por hipoxia 1a (HIF1a) están reducidas. Más aún, en células de músculo esquelético humano, la eliminación de CLOCK reduce la expresión de HIF1a. Entonces, en el músculo esquelético, la actividad de la maquinaria reloj está estrechamente asociada al flujo metabólico. Por otra parte, la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un sensor energético clave en el músculo esquelético, puede reducir la estabilidad de CRY1 directamente y la de PER2 a través de la fosforilación mediada por la caseína quinasa 1ε. Asimismo, CRY1 y CRY2 interactúan con el receptor activado por proliferador de peroxisoma-δ (PPARδ) sensible a lípido para suprimir su actividad. El CRY2 puede ser de particular importancia en el músculo esquelético porque también interactúa con BCLAF1 para estabilizar el mARN de Tmem176b, un gen asociado con la fusión de los miocitos.

   La actividad física modula el reloj molecular en el músculo esquelético, afectando tanto la amplitud como la fase de los ritmos circadianos. Un estudio de músculo esquelético desnervado en roedores reporta que la remoción de la activación  de la neurona motora desregula moderadamente la actividad transcripcional circadiana. En humanos, el ejercicio de resistencia altera la expresión de los genes circadianos e induce un cambio de fase de los genes reloj. Estos datos apoyan la propuesta que la maquinaria reloj regula la respuesta transcripcional al ejercicio. Adicionalmente, la ablación genética de Cry1 y Cry2 incrementa la capacidad de ejercicio en ratones y, en estudios en humanos, los miotubos de atletas entrenados conservan la expresión rítmica de los genes SIRT1 y NAMPT en comparación con individuos delgados u obesos no entrenados, o pacientes con DMT2. Más aún, la amplitud de la expresión del gen NR1D1 se correlaciona con la sensibilidad a la insulina y el estatus del entrenamiento al ejercicio. Por lo tanto, el estatus de la maquinaria reloj en el músculo esquelético es clave en la regulación de la respuesta molecular al ejercicio, particularmente en términos de la expresión de genes. Si estos resultados son completamente recapitulados en la fisiología humana no está claro, pero el ejercicio habitual está asociado con una alteración  de la amplitud de los genes reloj en los miotubos humanos.

   Otro parámetro que relaciona el metabolismo con el reloj en el músculo esquelético es la función mitocondrial. La reducida capacidad oxidativa del músculo esquelético está asociada con una disminución en el rendimiento en el ejercicio y el desarrollo de DMT2. Los estudios sobre este tema también indican que la dinámica mitocondrial (fusión y fisión de mitocondrias) puede oscilar de una manera circadiana. Sin embargo, el contenido mitocondrial, medido por ADN mitocondrial, niveles de proteína, masa mitocondrial o expresión de PGC1α, no es expresado rítmicamente en el músculo esquelético humano. Por lo tanto, los cambios diurnos en la función mitocondrial del músculo esquelético probablemente son un resultado de los cambios en la morfología mitocondrial y/o dinámica mitocondrial y/o mitofagia, las cuales  son potenciales candidatas para regulación circadiana. La desregulación de la fusión y fisión mitocondrial puede ser importante en la patología de la DMT2. Estos datos indican que la dinámica mitocondrial en el músculo esquelético también puede participar en la modulación de la maquinaria reloj. El ejercicio remodela la morfología y la dinámica mitocondrial, tanto agudamente como crónicamente. Por lo tanto, el tiempo de ejercicio que coincide con el periodo de dinámica mitocondrial puede incrementar los efectos agudos del ejercicio en términos de la captación y utilización de sustratos. 

   Los beneficios del ejercicio para la salud no han sido estudiados extensamente con relación a la hora del día óptima. Sin embargo, existen datos con respecto a la interacción entre la hora del día y el rendimiento del ejercicio. Por ejemplo, muchos records mundiales son rotos por los atletas en las primeras horas de la  noche, aun con condiciones ambientales parcialmente controladas. Por otra parte, a menudo se observa mayor fuerza, resistencia y potencia en la tarde y la noche en comparación con la mañana. Las disrupciones del ritmo diurno también pueden afectar negativamente el rendimiento atlético. El viaje trans-meridiano tiene un gran efecto negativo sobre el rendimiento y los indicadores de fatiga. El cronotipo de un atleta también puede tener un rol en el rendimiento de ejercicio en diferentes horas del día.

   Las diferentes modalidades de ejercicio resultan en diversas perturbaciones metabólicas y rutas de señalización, incluyendo el tipo de fibra muscular reclutado durante el ejercicio. En el ejercicio de alta intensidad o ejercicio de resistencia, son reclutadas una mayor cantidad de fibras tipo II que en el ejercicio de baja intensidad, el cual predominantemente recluta fibras tipo I. Las fibras tipo II son de sacudida rápida, fatigables y más glucolíticas que las fibras tipo I altamente oxidativas. El patrón de expresión de los genes circadianos de la maquinaria reloj es similar en estos tipos de fibras. El reclutamiento diferencial de los tipos de fibra durante el ejercicio puede influir en la expresión de genes circadianos de una manera ejercicio-específica. El ejercicio de resistencia es la forma más susceptible a los ritmos diurnos. El pico de fuerza casi siempre es más alto en la tarde y la noche (16:00-20:00 horas) y más bajo en la mañana (06:00-10:00 horas). La respuesta al ejercicio de resistencia es particularmente susceptible a la hora del día. En el ejercicio de alta intensidad y corta duración se observa un patrón de rendimiento similar al del ejercicio de resistencia. Por otra parte, los individuos con ejercicio en primeras horas de la noche  ganan más masa muscular (mayor síntesis de proteínas) que los individuos con ejercicio en la mañana. Sin embargo, las diferencias en el entrenamiento funcional entre el ejercicio en la noche y la mañana pueden ser minimizadas una vez que el individuo se aclimata al entrenamiento de ejercicio  en la mañana, aunque persisten las diferencias en la síntesis de proteínas musculares. El efecto sobre la síntesis de proteínas puede ser mediado por el ejercicio en varios estados nutricionales.

   Las señales derivadas del NSQ pueden influir en los relojes de los tejidos periféricos, incluyendo el reloj del músculo esquelético, además de influir en las variaciones de la temperatura corporal, los niveles de factores secretados (como la insulina) y la actividad del sistema nervioso autónomo. De estos, un factor clave que puede influir en el rendimiento del ejercicio en horas específicas del día es la temperatura corporal, pero más específicamente la temperatura central del cuerpo y del músculo esquelético, las cuales tiene un pico en las últimas horas de la tarde o en las primeras horas de la noche. Explícitamente, la temperatura central del cuerpo incrementa aproximadamente 0,8^oC y la temperatura del músculo esquelético incrementa >0,35^oC en esos horarios. La temperatura de los músculos esqueléticos tiene un efecto multifactorial sobre los procesos metabólicos locales y la eficiencia contráctil. El recambio de ATP, el consumo de fosfocreatina y la velocidad de conducción de la fibra muscular aumentan con el incremento de la temperatura del músculo esquelético. La maquinaria reloj en el músculo esquelético responde fuertemente a la sincronización por temperatura, controlada por el NSQ. La respuesta termorreguladora al ejercicio también oscila con el ciclo circadiano, con una aparente reducida capacidad para disipar calor del cuerpo en horas de la mañana en comparación con las primeras horas de la noche. Esta reducida capacidad para disipar calor podría ser un factor que dispara el incremento en el rendimiento del ejercicio en las primeras horas de la noche en comparación con la mañana. En apoyo de esta teoría, las fatigas central y periférica, que a menudo se manifiestan como reducción de la activación contráctil voluntaria, están asociadas con la temperatura central (y en alguna extensión, la temperatura periférica). Un activo o pasivo calentamiento de los tejidos centrales y periféricos mejora la potencia y la fuerza (aunque el calentamiento por arriba de los niveles óptimos de 38,5^oC no es muy efectivo y puede ser perjudicial para el rendimiento).

   Otros determinantes cruciales del rendimiento del ejercicio son las fluctuaciones en la secreción hormonal y el metabolismo. Por ejemplo, los niveles plasmáticos de testosterona y cortisol muestran variaciones diurnas pre-ejercicio y post-ejercicio, aunque la magnitud de la respuesta al ejercicio es similar en la tarde y en la mañana. En hombres jóvenes sanos, las concentraciones plasmáticas de testosterona y cortisol son mayores a las 08:00 horas que a las 22:00 horas, mientras la relación testosterona:cortisol es mayor a las 20:00 horas que a las 08:00 horas. Se puede especular que las fluctuaciones en testosterona y/o cortisol son parcialmente responsables de las fluctuaciones diurnas agudas en respuesta al ejercicio de  resistencia. Sin embargo, la relevancia fisiológica de estas fluctuaciones para el ejercicio es aún motivo de debate.

   Otro factor clave que afecta las fluctuaciones diurnas en la capacidad, rendimiento y respuesta al ejercicio es el metabolismo y la disponibilidad de sustratos energéticos. El alimento y la alimentación son “Zeitgeber” per se, y los relojes moleculares intrínsecos responden primariamente a las conductas alimentarias habituales. La regulación fisiológica de glucosa y triglicéridos es un factor importante en los ritmos diurnos en general y en la respuesta al ejercicio. Los niveles de glucosa y triglicéridos son parcialmente controlados por relojes intrínsecos en varios tejidos. El NSQ también maneja las variaciones diurnas en la captación postprandial de triglicéridos en  músculo esquelético y tejido adiposo marrón en ratas, probablemente a través de una ruta mediada por REV-ERBα. El ejercicio de diferentes intensidades altera profundamente el metabolismo postprandial de triglicéridos.

   La evidencia epidemiológica sugiere que la DMT2 y la obesidad están asociadas con pérdida de la calidad de sueño, aunque se desconoce si esto es un fenómeno causal. Más aún, la DMT2 o la obesidad pueden intrínsecamente alterar la maquinaria reloj. Como el ejercicio es conocido por “resetear” genes reloj en  músculo esquelético y otros tejidos, es posible suponer que el ejercicio puede ayudar a mejorar ritmos circadianos patológicamente deteriorados. En este contexto, el ejercicio de alta intensidad incrementa la concentración plasmática de la molécula promotora del sueño adenosina en ratas. En humanos, el ejercicio habitual mejora la calidad del sueño aun en ausencia de ejercicio agudo. Por otra parte, el ejercicio agudo antes de las 22:00 horas incrementa la calidad del sueño. Sin embargo, el ejercicio que se hace poco tiempo antes de dormir puede inducir una respuesta al estrés que atenúa la  mejoría y puede ser perjudicial para  la calidad del sueño. Los procesos biológicos que median el incremento en el riesgo de resistencia a la insulina y DMT2 provocado por la disrupción de ritmos circadianos son multifactoriales. Por ejemplo, factores ambientales interactúan con la biología circadiana. La carencia de sueño debida a cambios en los patrones diurnos también tiene un importante rol en el incremento en el riesgo resistencia a la insulina debida disrupción de los ritmos circadianos.

   En conclusión, el ejercicio es un potente modulador del metabolismo del músculo esquelético, y está claro que el músculo esquelético tiene un fuerte perfil circadiano. La mayoría de estudios indican que el rendimiento del ejercicio es mayor en horas de la tarde y la noche que en horas de la mañana. Varios factores pueden influir en este hallazgo, incluyendo regulación neuromuscular, termorregulación circadiana, metabolismo hormonal, estatus nutricional y el reloj molecular del músculo esquelético. La sincronización del ejercicio con el reloj molecular circadiano puede maximizar los beneficios promotores de salud del ejercicio en la  prevención y el   tratamiento de individuos con  enfermedades metabólicas.

Fuente: Gabriel BM, Zierath JR (2019). Circadian rhythms and exercise-re-setting the clock in metabolic disease.  Nature Reviews Endocrinology 15: 197-206.