Efectos anti-inflamatorios de la testosterona
El desarrollo y la
progresión de las enfermedades crónicas están correlacionados con bajos niveles
de testosterona (T) y biomarcadores inflamatorios, pero sus mecanismos son
pobremente entendidos. La deficiencia de T (también conocida como
hipogonadismo) en hombres viejos ha sido asociada con síndrome metabólico,
neurodegeneración y mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV), independientemente
de otros factores de riesgo. El bajo nivel de T se correlaciona con elevados niveles de proteína C reactiva (PCR),
proteína inflamatoria de macrófagos 1α y 1β y factor de necrosis tumoral α
(TNF-α) en hombres jóvenes y viejos. La PCR,
un marcador sensible de la inflamación producido por el hígado, se
correlaciona con la enfermedad cardiaca coronaria y muertes por otras causas. Un estado inflamatorio debido a
citoquinas pro-inflamatorias es particularmente evidente en la vejez y en
pacientes con bajos niveles de T y obesidad. Por otra parte, es conocido que las
adipoquinas son mediadores de la resistencia a la insulina y las principales
adipoquinas involucradas son adiponectina, leptina, resistina, visfatina,
quemerina, TNF-α, interleuquina (IL)-1, IL-6, Il-8, IL-10, inhibidor del
activador de plasminógeno-1, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y
proteína ligadora de retinol-4 (RBP-4). Los niveles elevados de citoquinas
pro-inflamatorias juegan un rol crucial en el desarrollo de ECV y la terapia
con T proporciona efectos beneficiosos sobre los marcadores
fisiopatológicos y los síntomas clínicos
de la enfermedad cardiaca coronaria. La etiología de la elevación de los marcadores
inflamatorios es aun incompletamente definida, pero la nutrición y la
inactividad física ejercen un rol
primario. Poco se conoce acerca de cómo
las hormonas esteroides sexuales y las rutas inflamatorias pueden interactuar
para influir en el proceso de envejecimiento y la progresión de enfermedades
crónicas, incluyendo ECV y cáncer de próstata, en hombres.
Los bajos niveles de T en hombres están
significativamente asociados con niveles altos de marcadores inflamatorios en
diferentes condiciones clínicas como obesidad, síndrome metabólico,
insuficiencia cardiaca, hipogonadismo, diabetes tipo 2, entre otras. Todos los
estudios reportan una correlación negativa entre bajos niveles de T y PCR. Un
extenso estudio epidemiológico revela que los hombres con bajo nivel de T
tienen mayor incidencia de obesidad, síndrome metabólico, cáncer e inflamación
aguda. La mayoría de estudios reportan un evidente efecto protector de la T
contra l inflamación independientemente de la condición clínica. Algunos
estudios demuestran que la terapia con T en hombres con hipogonadismo produce
una disminución en la concentración de adipoquinas. Aparentemente, la
administración de T es más efectiva en reducir la inflamación en hombres con
hipogonadismo que en hombres con eugonadismo. En hombres con eugonadismo, el
efecto de la T es dosis-dependiente y las dosis bajas son inefectivas.
La T y la obesidad son interactivas y la
relación inversa entre nivel de T y masa grasa corporal ha sido confirmada. Los
andrógenos son muy activos en la regulación del metabolismo y la distribución
de tejido adiposo debido a la presencia del receptor de andrógeno (AR) en los
adipocitos. El AR está presente en los preadipocitos con mayor expresión en los
depósitos de grasa visceral que en los subcutáneos. Los adipocitos también expresan receptor de
estrógeno (ER), α y β. La activación del ERα en hombres y mujeres tiene un
efecto protector contra la acumulación
de grasa corporal, la inflamación y la fibrosis. En hombres, la acumulación de
grasa visceral es significativamente mayor que en las mujeres debido a la baja
activación del ERα. La grasa visceral se correlaciona con síndrome metabólico y
ECV, independientemente de otras medidas de adiposidad. El efecto más
consistente de los andrógenos sobre la grasa corporal es la activación de la
lipólisis y la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa del tejido
adiposo. Los andrógenos inhiben marcadamente la adipogénesis bloqueando la
diferenciación de preadipocitos, subcutáneos y viscerales, en adipocitos en
ambos sexos. La T y la dihidrotestosterona (DHT) regulan a las células
pluripotentes mesenquimales determinando su desarrollo preferencial en la línea
miogénica más que en la línea adipogénica. Las células pluripotentes
mesenquimales son dependientes de andrógenos y tienen efectos recíprocos sobre
células musculares y adiposas. El efecto
de los esteroides sexuales sobre la diferenciación de preadipocitos puede
explicar el dimorfismo sexual de la distribución de grasa corporal. Los andrógenos
no aromatizables, como la DHT, tienen un fuerte efecto inhibidor sobre la
diferenciación de “stem cells” mesenquimales humanas y preadipocitos humanos en
los depósitos de grasa subcutáneos y viscerales en hombres, mientras en las
mujeres este efecto no está claro. Los estrógenos favorecen el desarrollo de
células grasas en el tejido adiposo subcutáneo y lo inhiben en la grasa
visceral. Un alto nivel de andrógenos inhibe los depósitos de tejido adiposo y
mejora la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa en hombres y
mujeres. Entonces, la administración de T ejerce un efecto anti-inflamatorio
primario reduciendo la masa grasa, la cual es la fuente de muchas citoquinas
inflamatorias.
La T interactúa con muchas citoquinas
pro-inflamatorias. La leptina, la
hormona más específica secretada por los adipocitos, está asociada con la
expansión del tejido adiposo y con el índice de masa corporal (IMC). La
concentración de leptina es significativamente mayor en los individuos obesos
que los delgados y para un IMC dado, la concentración de leptina es mayor en mujeres que en hombres. La
leptina reduce la secreción de T en el testículo de roedores inhibiendo la
isoforma del receptor de leptina presente en las células de Leydig. La T, a su
vez, inhibe la secreción de leptina en hombres, independientemente del IMC, lo
cual sugiere que la T ejerce un efecto inhibidor sobre los adipocitos. En
hombres con síndrome metabólico, el nivel de leptina es alto, mientras el nivel
de T es más bajo que en sujetos normales. Por el contrario, en mujeres, los
niveles de andrógenos se correlacionan positivamente con altos niveles de
leptina en el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), lo cual evidencia un
dimorfismo sexual de la T sobre la secreción de leptina. Hay un efecto
bidireccional entre la secreción de leptina y la de T. la carencia de leptina o
de receptor de leptina en humanos y ratones provoca obesidad e infertilidad. La
leptina tiene un efecto modulador sobre la función de las células de Leydig,
inhibiendo la producción basal de T. Hay una significativa correlación inversa
entre los niveles plasmáticos de leptina
con T e IMC en hombres. La administración de T por corto tiempo a
jóvenes con pubertad retardada disminuye las concentraciones de leptina e insulina
y, por lo tanto, la obesidad. El efecto anti-obesidad de la T puede ser mediado
por la supresión de leptina.
La adiponectina, la citoquina de mayor
expresión en los adipocitos, se correlaciona inversamente con desordenes
metabólicos y ECV. Un elevado nivel de adiponectina es expresado en hombres y
mujeres delgados y se correlaciona con
una mejor sensibilidad a la insulina y un bajo nivel de TNF-α. El nivel de
adiponectina es bajo en obesos en comparación con sujetos sanos quienes tienen
mayor nivel de adiponectina y menor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).
Los pacientes con DMT2 y ECV tienen menor nivel de adiponectina que los
pacientes diabéticos sin ECV. Más aún, los niveles plasmáticos de adiponectina
aumentan significativamente después de una reducción en el peso corporal en sujetos diabéticos y no
diabéticos. Los niveles circulantes de adiponectina tienen un dimorfismo sexual
porque normalmente son mayores en mujeres que en hombres, la masa corporal
influye más en las mujeres que en los hombres.
En las mujeres con PCOS, el nivel de adiponectina es reducido y se
correlaciona más con la resistencia a la insulina que los andrógenos. En
hombres jóvenes, el tratamiento agudo con T determina una reducción de los
niveles de adiponectina de alto peso molecular (HMW) y un nivel bajo de T está
asociado con aumento en los niveles de adiponectina HMW. La terapia con T
ejerce un efecto supresor directo sobre la secreción de adiponectina en hombre
con DMT2. El estradiol tiene un efecto opuesto, estimula la secreción de
adiponectina. En ratas, la T controla directamente las diferencias sexuales en
adiponectina mediante la activación de efectos mediados por andrógenos que
regulan la secreción y el metabolismo de
la adiponectina. Los cambios en los niveles circulantes de adiponectina se
correlacionan altamente con los niveles de andrógenos, pero no con los niveles de estrógenos.
La osteoprotegerina (OPG) es una citoquina
de la familia TNF que regula la resorción ósea y el metabolismo del calcio en
huesos y tejidos vasculares. La grasa corporal es una potencial fuente de OPG. La OPG ha sido
propuesta como mediador de la calcificación vascular. Los altos niveles
plasmáticos de OPG se correlacionan con mayor incidencia de mortalidad por ECV,
calcificación vascular en coronarias y aorta y enfermedad arterial en DMT2. El
nivel de OPG es inhibido por los andrógenos, mientras los estrógenos muestran
el efecto opuesto. Esta diferencia sobre la secreción de OPG puede explicar
porque la T es menos eficiente que el estradiol para inhibir la resorción ósea
en humanos. La administración de T en hombres reduce significativamente el
nivel de OPG, lo cual disminuye la incidencia del riesgo de ECV. En mujeres,
los niveles de OPG se correlacionan positivamente con el nivel de T. en mujeres
premenopáusicas, la obesidad favorece el
incremento en los niveles plasmáticos de OPG, mientras la pérdida de peso tiene
el efecto contrario. En mujeres con PCOS, el nivel de OPG es menor que las
mujeres no hiperandrogénicas. Entonces, la producción de OPG es inhibida por T
en hombres, menos evidente en mujeres donde la masa grasa corporal tiene un
efecto prevalente.
El TNF-α es una potente citoquina secretada
por los macrófagos que infiltran el tejido adiposo en humanos obesos. El TNF-α
media la apoptosis, la resistencia a la insulina y la lipólisis en el tejido
adiposo. Asimismo, promueve el primer estadio de la ateroesclerosis
incrementando el transporte de lipoproteínas de baja densidad a través de las células endoteliales. La T
atenúa significativamente la liberación de TNF-α de una manera dosis
dependiente, puede reducir la respuesta inflamatoria y modular al sistema
inmune. La terapia con T en hombres con DMT2 causa una reducción de la
producción de TNF-α. En mujeres jóvenes con sobre peso y mujeres obesas con
PCOS, los altos niveles de TNF-α se correlacionan positivamente con el nivel de
andrógenos y la resistencia a la insulina.
La MCP-1 es una citoquina secretada por
adipocitos en sujetos obesos y promueve la infiltración de monocitos/macrófagos
en el tejido adiposo. El nivel de MCP-1 es significativamente alto en sujetos
obesos, lo cual sugiere que la inflamación crónica se debe al exceso de
adiposidad. El nivel bajo de T y el nivel alto de estradiol tienen efectos
adversos directos sobre la MCP-1. En adipocitos cultivados con monocitos, la
activación del AR determina la supresión de la liberación de MCP-1. En mujeres,
un alto nivel de andrógenos se correlaciona con un significativo incremento en
el nivel de MCP-1 y con obesidad abdominal.
La IL-6 es una citoquina que juega un rol fundamental
en la inflamación, la respuesta inmune y la hematopoyesis. La IL-6 es secretada
principalmente por tejido adiposo blanco, músculo esquelético e hígado. La
expresión de IL-6 se correlaciona con la obesidad abdominal, el IMC y el nivel
de ácidos grasos libres. En tejido adiposo e hígado, la IL-6 ejerce la actividad
pro-inflamatoria responsable de la resistencia a la insulina. La IL-6 también
es producida por el músculo esquelético durante el ejercicio y afecta la masa
de tejido adiposo blanco regulando la capacidad de captación de glucosa y
factores lipogénicos y lipolíticos. Después de un ejercicio físico intenso, la
producción de IL-6 se correlaciona inversamente con el nivel de T. Después de
una pérdida de peso, el nivel plasmático de IL-6 disminuye y mejora la
sensibilidad a la insulina. El tratamiento con T en hombres viejos con DMT2
reduce la producción de IL-6.
La resistina es una citoquina
pro-inflamatoria que tiene el mayor efecto en la promoción de ateroesclerosis y
ECV, y es usada como marcador de insuficiencia cardiaca. El nivel plasmático de
resistina se correlaciona positivamente con la enfermedad arterial coronaria.
La resistina muestra una significativa correlación con resistencia a la
insulina, obesidad e inflamación en los pacientes con DMT2 y puede ser un
enlace entre resistencia a la insulina y andrógenos. Sin embargo, aunque la
terapia con T en hombres hipogonadales con DMT2 disminuye los niveles de
leptina y adiponectina, no se ha observado ningún efecto significativo sobre el
nivel de resistina.
La concentración plasmática de visfatina
está aumentada en personas con sobrepeso/obesidad, DMT2, síndrome metabólico y
ECV. En pacientes con síndrome metabólico, la visfatina se correlaciona con
adiponectina, mientras en los pacientes sin síndrome metabólico, los niveles
circulantes de visfatina se correlacionan significativamente con los niveles de
glucosa, insulina y triglicéridos. El elevado nivel circulante de visfatina es
una característica intrínseca de PCOS, lo cual convierte a esta adipoquina en
un potencial biomarcador de PCOS.
En conclusión, el nivel de T es determinante
en la regulación de los procesos inflamatorios a través de la inhibición
de la expansión, diferenciación y función
de los adipocitos, y la supresión de la formación de citoquinas (leptina,
TNF-α, IL-6, MCP-1, resistina). Un bajo nivel de T tiene implicaciones para la
salud metabólica en hombres y mujeres y debe ser considerado un factor de
riesgo. Los adipocitos son la fuente primaria de las más importantes
adipoquinas responsables de la inflamación y enfermedades crónicas. El efecto
inhibidor de los andrógenos sobre la secreción de adipoquinas también puede
interferir en la carcinogénesis reduciendo la progresión y difusión de la enfermedad. El bajo nivel de T se
correlaciona con un alto nivel de adipoquinas
e inflamación y la terapia con T es necesaria para restaura el nivel
fisiológico.
Fuente: Bianchi VE
(2019). The anti-inflammatory effects of testosterone. Journal of the Endocrine
Society 3: 91-107.
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