Hormonas intestinales y metabolismo óseo

El hueso es un tejido con funciones mecánicas muy importantes, proporciona fuerza, rigidez, forma y es esencial para el movimiento. A pesar de su aparente estructura estática, el hueso es un tejido dinámico y en constante remodelación, un proceso que comprende la formación de hueso y la resorción ósea. El balance es controlado por el acoplamiento de los dos procesos e involucra mecanismos de señalización coordinados. En la remodelación ósea normal, es necesario mantener un balance entre la resorción ósea (mediada por osteoclastos) y la formación de hueso (mediada por los osteoblastos) para asegurar una masa ósea constante. El desbalance entre resorción ósea y formación de hueso puede ocurrir en ciertas condiciones patológicas y provocar una remodelación ósea anormal y el desarrollo de enfermedades óseas.  El hueso también tiene una importante función como reservorio de calcio y fosfato, unidos en la matriz ósea como hidroxiapatita. Por lo tanto, el hueso, con el intestino y los riñones, es importante para el mantenimiento de los niveles fisiológicos de calcio.

   Histológicamente, hay dos tipos principales de hueso, cortical y trabecular, con diferentes estructuras y propiedades. El hueso cortical tiene una estructura laminar altamente organizada que proporciona fuerza plana. Generalmente, los huesos tienen una capa externa de hueso cortical con hueso trabecular debajo. Los huesos largos como el fémur y el humero tienen hueso cortical en sus astas. El hueso trabecular tiene una estructura más irregular y menos densa, con barras o trabéculas interconectadas y la médula ósea llenando los espacios. El número de trabéculas es más importante que su grosor para la fuerza del hueso. Los elementos celulares del hueso son osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Los osteoblastos derivan de “stem cells” mesenquimales que se diferencian en células osteoprogenitoras, un proceso que depende de la ruta Wnt/β-catenina. Con la edad, los osteoblastos se ocultan en la matriz y son llamados osteocitos. Estas células se comunican una con otra y con otras células óseas, particularmente con aquellas de la superficie del hueso, a través de procesos dendríticos en los canalículos del hueso, lo cual les permite regular el recambio óseo en respuesta al estrés mecánico.  Los osteoclastos son células multinucleadas, derivadas del linaje macrófago/monocito, que reabsorben hueso en la superficie del hueso. La diferenciación en osteoclastos maduros depende de la activación del ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL) y el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF) producidos por los osteoblastos. Esta ruta es inhibida por la esclerostina, la cual es secretada por los osteocitos.

   La homeostasis ósea muestra un ritmo circadiano con un incremento en la resorción ósea durante la noche en comparación con el día. Una diferencia causada, al menos en parcialmente, por la ingesta de comida durante el día. La remodelación del hueso involucra una acción coordinada de un equipo de células referido como unidad multicelular básica (UMB). La resorción ósea mediada por los osteoclastos y la formación de hueso mediada por los osteoblastos son procesos regulados por señales locales entre las células de  la UMB y por estímulos externos  la UMB. La señal local en la UMB a menudo es presentada como una red de regulación compleja entre los diferentes tipos de células donde la población de osteocitos regula la actividad de la población de osteoblastos,  y la población de osteoblastos, a su vez, regula la actividad de la población de osteoclastos, y viceversa. Los osteocitos regulan los osteoblastos a través de moléculas de señalización incluyendo factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), proteínas morfogenéticas de hueso (BMP) y esclerostina, mientras algunas de las moléculas de señalización involucradas en la regulación osteoblástica de los osteoclastos incluyen al RANKL que induce la actividad de los osteoclastos y la osteoprotegerina (OPG) que se opone a los efectos del RANKL. Cuando el hueso es resorbido, un telopéptido carboxi terminal de tipo colágeno I (CTX) es liberado a la circulación sanguínea. Los niveles circulantes de CTX son usados como biomarcador de resorción ósea. Los niveles de CTX muestran variación circadiana con un pico en la noche y un nadir en la tarde. La formación de hueso puede ser estimada a través de la medición de un propéptido amino terminal de procolageno tipo I (PINP) o midiendo la proteína osteocalcina secretada por los osteoblastos.

   El intestino y los huesos están conectados a través del eje intestino-hueso y esta interacción es mediada por hormonas secretadas por el intestino. Estas hormonas son secretadas en respuesta a la ingesta de alimentos, causan una disminución de la resorción ósea y son mediadores de la adaptación de los huesos a la disponibilidad de nutrientes. La resorción ósea aumenta durante la noche en comparación con el día y esta supresión durante el día es eliminada por el ayuno. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), secretado por las células neuroendocrinas K y el péptido similar a glucagón1 (GLP-1), secretado por las células L,  han sido extensamente estudiados con respecto a sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa como mediadores del efecto incretina; esto es el aumento de la secreción  de insulina que ocurre cuando la glucosa es ingerida oralmente en comparación con la inyección i.v. de glucosa. Por esta razón hay mucho interés en su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2)  y la obesidad, y muchas drogas usadas en la DMT2 actúan como agonistas del receptor de GLP-1. El GLP-2 también es liberado por las células L   en el intestino delgado, pero en contraste con el efecto reductor de la glucemia del GLP-1 y el GIP, es un factor intestinotrópico. GIP, GLP-1 y GLP-2 protegen contra la resorción ósea a través de efectos directos e indirectos sobre las células óseas. El péptido YY (PYY) es co-secretado con  GLP-1 y GLP-2 por las células L y también afectan el metabolismo óseo, posiblemente inhibiendo la formación de hueso. 

   El GLP-2 es co-secretado con GLP-1 por las células L en intestino delgado e intestino grueso en respuesta a la ingesta de nutrientes. GLP-1 y GLP-2 son derivados del pro-glucagón, el cual es procesado post-translacionalmente por la enzima convertasa 1/3 en las células L. El GLP-2 intacto (1-33), con vida media en el plasma de aproximadamente 7 minutos,   es clivado por la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4) en la alanina en posición 2  para formar el principal producto de degradación  GLP-2 (3-33). Esta variante actúa como un agonista parcial de baja afinidad con propiedades de antagonista competitivo sobre el receptor de GLP-2 (GLP-2R). La vida media del GLP-2 puede ser prolongada por la sustitución de la alanina en posición 2 o por el uso de inhibidores de la DPP4. El receptor de  GLP-2R pertenece a la clase B de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y en modelos animales es expresado predominantemente en las neuronas entéricas del tracto gastrointestinal, pero también se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) y los pulmones. La localización exacta del GLP-2R en humanos es aún incierta. El GLP-2 tiene efectos tróficos sobre el intestino.  En ratones, la administración de GLP-2 promueve el crecimiento de intestino delgado e intestino grueso. El GLP-2 actúa sobre las criptas intestinales, estimulando la proliferación, pero también inhibe la apoptosis. El GLP-2 también mejora la función de la barrera intestinal, regula al alza el transporte de glucosa e incrementa el flujo sanguíneo mesentérico. Aunque menos bien establecido, algunos estudios reportan que el GLP-2 inhibe la ingesta de alimentos y promueve la proliferación neuronal. Los mecanismos que subyacen los efectos del GLP-2 no están bien descritos, aunque indirectamente podrían ser mediados a través del sistema ErbB, el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF) y posiblemente el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1).  El GLP-2 inhibe marcadamente la resorción ósea con solo efectos mínimos sobre la formación de hueso, lo cual resulta en un incremento de la densidad mineral ósea. De acuerdo con los estudios existentes, solamente dosis suprafisiológicas de GLP-2 exógeno, reducen la resorción ósea (medida como CTX), pero el mecanismo por el cual el GLP-2 afecta el metabolismo óseo es aún desconocido. El GLP-2 puede actuar directamente sobre las células óseas o el efecto puede ser mediado indirectamente y posiblemente involucra a otros factores intestinales.

   El GIP es un péptido de 42 aminoácidos secretado en respuesta a la ingesta de alimentos por las células enteroendocrinas K localizadas principalmente en la parte proximal del intestino delgado. Conjuntamente con el GLP-1 es conocido como una hormona incretina, siendo responsable de 50-70% de la respuesta de la insulina a la administración de glucosa oral en humanos sanos. El GIP(1-42) activo tiene vida media de 4 minutos en humanos porque es clivado en el extremo N-terminal por la DPP4 generando el metabolito GIP(3-42). Una variante natural del GIP con el C-terminal truncado, GIP (1-30)NH₂, actúa como agonista completo del sistema GIP humano y el clivaje de este compuesto por la DPP4 resulta en GIP(3-30)NH2, un antagonista competitivo del sistema GIP de alta afinidad con actividad en humanos. El receptor de GIP (GIPR) pertenece a la clase B de los GPCR y estimula la subunidad Gαs en  la ruta adenil ciclasa-cAMP-PAK. Es expresado en muchos tejidos y órganos incluyendo páncreas endocrino, tejido adiposo, hueso y varias regiones del SNC. La señal GIPR ha sido demostrada en células pancreáticas α y β, células óseas, adipocitos y células neurales del hipocampo.

   La expresión de GIPR ha sido verificada en stem cells mesenquimales derivada de médula ósea humana. Las líneas de células osteoblásticas varían en el grado de su madurez, una diferencia que se correlaciona con la expresión de GIPR. Más aún, el impacto anabólico del GIP sobre los parámetros óseos como fosfatasa alcalina (ALP), PINP y viabilidad celular varía entre las líneas de células. El GIP incrementa los niveles intracelulares de Ca²⁺ y cAMP, la expresión de PINP y la actividad de la ALP; también incrementa la diferenciación y proliferación de células óseas. Adicionalmente, el GIP mejora la maduración de colágeno, estimula la mineralización y atenúa la actividad de la caspasa 3/7 y, por tanto, disminuye la muerte celular. Un estudio reciente demuestra que el GIP reduce la formación de osteoclastos y la resorción ósea. El GIP disminuye el incremento intracelular de Ca²⁺ inducido por RANKL y la actividad de la calcineurina.  Por otra parte, la sobre expresión de GIP está asociada con incrementos en la formación de hueso,  la masa ósea,  el número de osteoblastos y los niveles de osteocalcina; al tiempo que inhibe la resorción ósea.

   El GLP-1 es codificado por el gen proglucagón, el cual también codifica al glucagón y al GLP-2.  En las células α del páncreas, el péptido proglucagón es clivado por la convertasa 2 (PC2), generando glucagón. En las células L del intestino, el proglucagón por acción de  la PC1/3 da origen a los péptidos  GLP-1 (PG78-107) y GLP-2. El GLP-1 se encuentra en una forma glicina-extendida, GLP-1 (7-37), el cual puede ser aminado en el extremo C-terminal para formar GLP-1 (7-36 NH₂). El GLP-1 es liberado primariamente en respuesta a la ingesta de nutrientes y es menos afectado por factores endocrinos y neurales. El GLP-1 tiene vida media <2 minutos pues es degradado por la enzima DPP4, la cual actúa después de la alanina en posición 2. El GLP-1R es un GPCR clase B que se acopla a la subunidad Gαs. El GLP-1R se encuentra en una variedad de tejidos incluyendo páncreas y SNC donde regula la liberación de hormonas glucorreguladoras y el apetito, respectivamente.  En los islotes pancreáticos, el GLP-1 actúa sobre las células β, α y δ, donde estimula la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón y estimula la liberación de somatostatina, respectivamente. En el SNC, la activación del GLP-1R provoca disminución de la ingesta de alimentos y pérdida de peso, mientras en el estómago, el GLP-1 inhibe la motilidad gástrica y la secreción de ácido. Varios estudios indican que el GLP-1 tiene un efecto sobre la homeostasis ósea, aunque el mecanismo exacto no está claro. Experimentos in vitro demuestran que la activación del GLP-1R es importante en el metabolismo óseo. In vivo, hay múltiples estudios en roedores que establecen un rol del GLP-1 en el metabolismo óseo. El impacto del GLP-1 sobre el metabolismo óseo involucra la activación de la función de los osteoblastos y la inhibición de los osteoclastos. Los resultados de los estudios en humanos son inconsistentes.

   El PYY, otra hormona secretada por las células L en el estado postprandial, a menudo es co-secretado con GLP-1 y GLP-2 en proporción  a la ingesta calórica y disminuye la ingesta de alimentos a través de acciones en el núcleo arcuato del hipotálamo que inhiben el apetito. El PYY pertenece a la familia del polipéptido pancreático conjuntamente con el neuropéptido Y (NPY) y el polipéptido pancreático (PP). El PYY es secretado en la forma molecular de 36 aminoácidos (PP_1-36) y después de la secreción es degradado por la DPP4 para formar PYY_3-36. Las diferentes formas moleculares del PYY tienen distintas vidas medias y actúan a través de cuatro receptores acoplados a proteína G con diferentes afinidades. Esto provoca efectos opuestos sobre el apetito y posiblemente también sobre la homeostasis de la glucosa. El PYY_3-36 es responsable de las acciones anorexigénicas y con el GLP-1 juega un rol en la pérdida de peso. Los metabolitos PYY_1/3-34 han sido descritos recientemente en humanos, pero el impacto biológico de estos metabolitos no ha sido dilucidado. El PYY puede ejercer efectos catabólicos sobre los huesos. Los estudios en humanos y roedores a poyan un rol del PYY en la regulación de la homeostasis ósea a través de la modulación de la actividad de osteoblastos y osteoclastos. La sobre producción de PYY reduce la masa ósea. El receptor Y1 es expresado en los osteoblastos y el PYY puede ejercer efectos supresores sobre la actividad de estas células a través de este receptor. Por otra parte, el receptor Y2 podría estar involucrado en el remodelado óseo.

   En conclusión, las hormonas intestinales, liberadas en respuesta a una comida, contribuye a la relación entre el intestino y el metabolismo óseo. Las hormonas responsables interactúan con receptores acoplados a proteína G en las células óseas. Varios estudios, incluyendo estudios en humanos, indican que GIP, GLP-1 y GLP-2 inhiben la resorción ósea y que el GIP también incrementa la formación de hueso. Otra hormona, el PYY, es mejor conocida por su efecto sobre la regulación del apetito, pero estudios recientes demuestran un efecto sobre el metabolismo óseo. 

Fuente: Schlellerup SP et al (2019). Gut hormones and their effect on bone metabolism. Potential drug therapies in future osteoporosis treatment. Frontiers in Endocrinology 10:75.