Funciones metabólicas de la TRH

La hormona liberadora de tirotropina (TRH), también llamada tiroliberina, fue el primer factor hipotalámico liberador en ser identificado, pero los peculiares residuos N-(piroGlu) y C-terminal (amida) retardaron el conocimiento de su estructura. Inicialmente, se identificó la acción de la TRH como hormona  y fue llamada “factor” liberador de tirotropina en vez de “hormona” hasta que  en 1969, se identificó su estructura final. La mayor parte de la TRH del cuerpo es producida por neuronas parvocelulares en la porción dorsomedial del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y alcanza la hipófisis por el sistema porta en la eminencia media. Las células de la parte distal de la hipófisis anterior secretan hormona estimulante de tiroides (TSH), entre otras hormonas. En la parte tuberal de la glándula, también se produce TSH. Sin embargo, la TSH derivada de la parte tuberal de la hipófisis anterior no estimula la glándula tiroides y está bajo control de la melatonina y no es influenciada por la TRH. Esta TSH particular tiene una mayor vida media, lo cual puede deberse a una modificación post-translacional diferente (N-glicanos sializados multiramificados) y la unión a albúmina. En animales estacionales, la TSH tuberal estimula la secreción hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

   La expresión de TRH en el sistema nervioso central (SNC) comienza a las 2-3 semanas postparto. Hay una ligera dependencia de la edad de la producción de TRH en humanos con niveles bajos en adultos mayores (65-80 años) cuando la expresión de su receptor también disminuye. La expresión del mARN de TRH ha sido detectada, además del NPV, en neuronas del núcleo supraquiasmático, área perifornical e hipotálamo lateral. Los tejidos extrahipotalámicos como tiroides, duodeno, endometrio, testículo, glándula salival, páncreas, corazón, timo y ovario expresan TRH. La TRH también es expresada en los folículos pilosos e induce crecimiento del pelo y prevención de la apoptosis de queratinocitos. Los mayores niveles de TRH son detectados en el cerebro. El citoplasma de neuronas, las proyecciones neuronales y las células gliales del hipotálamo, las células glandulares de la tiroides, las células exocrinas del páncreas, las células tubulares renales y las células glandulares de endometrio y cérvix contiene TRH. Las células del tracto gastrointestinal, la placenta y el sistema inmune también contienen TRH. La expresión de TRH es particularmente alta en el tracto reproductivo masculino, con la expresión más alta en epidídimo, próstata y testículo. Estos tejidos contienen principalmente los llamados péptidos similares a TRH y una pequeña cantidad (25%) de auténtica TRH. Los péptidos similares a TRH se caracterizan por la sustitución del aminoácido básico histidina por aminoácidos neutros o ácidos como Glu, Fen, Tir, Leu, Val, Asp o Asn. Estos péptidos parecen formar una red paracrina que posiblemente regula el crecimiento prostático y el crecimiento y la función de las gónadas. Los péptidos pueden causar retroalimentación negativa sobre la secreción de hormona luteinizante (LH) y testosterona y son conocidos con el nombre de “gonadinas”. Efectos internos y externos (enfermedades o químicos) pueden alterar los niveles de TRH.

   El gen trh está presente en el cromosoma 3 y codifica la preproTRH de 29kDa. La preproTRH humana contiene seis copias de la secuencia  progenitora TRH, las cuales son clivadas y modificadas para formar la TRH madura. La preproTRH es producida en el retículo endoplásmico rugoso (rER) y transportada al ER,  donde ocurre un plegamiento parcial de la proTRH. En la red trans-Golgi (TGN) tiene lugar el clivaje por las enzimas convertasa PC1/3 y carboxipeptidasa, lo cual resulta en dos diferentes tipos de péptidos de 9 kDa y 5,4 kDa que salen de la TGN. Estos péptidos N-terminal y C-terminal de la molécula de proTRH son incorporados en diferentes poblaciones de vesículas secretoras, las cuales son liberadas en el axón terminal. Los péptidos derivados de la parte N-terminal son secretados bajo condiciones basales y bajo despolarización de la neurona, mientras los péptidos derivados de la parte C-terminal son secretados principalmente bajo estimulación de la neurona. Los péptidos son transformados en TRH activa en dos reacciones enzimáticas. Las células tirotropas de la hipófisis pueden reaccionar directamente con la preproTRH porque poseen los receptores respectivos. La preproTRH parcialmente tiene efectos similares a la TRH (por ejemplo, antidepresivo). Por otra parte, los péptidos similares a TRH se unen a receptores de TRH con diferente potencia y median una variedad de efectos, incluyendo la retroalimentación negativa de la secreción de TRH, efectos positivos sobre la fertilidad, regulación del estado tiroideo, proliferación de células prostáticas e inhibición de la liberación de insulina.  

   La TRH liberada es un tripéptido (pGlu-His-Pro-NH₂) que rápidamente es degradado con una vida media de 4-5 minutos. La TRH puede ser metabolizada por diferentes rutas para generar el dipéptido His-Pro, el cual es clivado por la prolina dipeptidasa (PDP) para generar His y Pro. La TRH puede ser desaminada a TRH-OH por la prolil-oligopeptidasa (también conocida como prolil endopeptidasa y enzima de clivaje post-prolina). La TRH-OH carece de actividad biológica. Posteriormente, el pGlu es hidrolizado por la piroglutamil peptidasa (PP), también llamada piroglutamil aminopeptidasa. Alternativamente, el  His-Pro-NH2 puede ser formado por hidrolisis en la unión pGlu-His y desaminación por la postprolina dipeptidil aminopeptidasa (PPDP). El His-Pro-NH2 también puede formar rápidamente ciclo(His-Pro) (His-Pro-diketopiperazina, DKP). La DKP alcanza una concentración aproximadamente tres veces mayor que la TRH y tiene actividad biológica. Esto sugiere que la metabolización no es una simple etapa de inactivación. El metabolito cíclico es más estable que la TRH, no se encuentra en sinaptosomas como la TRH, pero se une a transportadores, actúa sobre la secreción de prolactina, la termorregulación y el apetito, y puede mostrar efectos contrarios a la TRH.  

   Los estudios sobre los niveles circadianos de TSH indican bajos niveles de TRH durante el día y mayores niveles en la noche. Los niveles plasmáticos durante la noche muestran pocas fluctuaciones y varían de 10,3 a 11,7 pg/ml. Los niveles plasmáticos normales de TRH varían entre 24 y 138 pg/ml en humanos sanos. La TRH circulante probablemente deriva de tejidos extra-hipotalámicos, principalmente el páncreas. Los niveles son mayores en sangre fetal y neonatal debido a la TRH producida por la placenta en combinación con la menor degradación en la sangre fetal. Los niveles en adultos son menores y disminuyen solamente en mayores de 65 años de edad. Los niveles de TRH pueden ser usados para indicar tumores que secretan TRH. La medición de TRH también puede ser usada como biomarcador. Por otra parte, algunos estudios reportan que el péptido similar a TRH pGlu-Glu-proNH₂ es secretado por tumores carcinoides.

   La acción celular de la TRH es mediada por el receptor TRHR, el cual ha sido detectado en cerebro (principalmente hipotálamo e hipófisis), útero, ovario, testículo, células epiteliales intestinales, retina, tejido linfoide y médula ósea. Las células C y foliculares de la glándula tiroides expresan TRHR. Los humanos poseen un solo tipo de TRHR, TRHR1, a través del cual la TRH ejerce sus efectos celulares. Los roedores y otras especies también expresan una segunda forma, denominada TRHR2. Ambos tipos de receptores tienen siete dominios transmembranas que son activados por fosforilación después de la unión de la TRH. La activación provoca la estimulación de la fosfolipasa Cβ, la cual hidroliza fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP) en inositol 1,4,5-trifosfaato (IP3) y 1,2-diacilglicerol (DAG). Los niveles intracelulares de calcio aumentan y se activa la proteína quinasa C (PKC). La señal TRHR1 también estimula la proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina y la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). La unión de TRH a su receptor induce desensibilización, la cual es importante en la medida que la TRH es secretada en un patrón rítmico. La aplicación continua de TRH provoca un estallido transitorio de IP3 en segundos y la posterior disminución en un minuto. La aplicación intermitente de TRH disminuye la respuesta IP3 con cada estimulación sucesiva. Los principales mecanismos de desensibilización incluyen la fosforilación del receptor, la unión a arrestina y la internalización.

   La expresión de TRHR en cerebro, tiroides, intestino, útero, ovario, testículo y tejido linfoide sugiere una acción local (paracrina) de la TRH pero los mecanismos son aún desconocidos. Después de la activación del TRHR1 en células de los islotes del páncreas, la insulina es secretada. La secreción de TRH por el páncreas en el periodo fetal es alta, pero no está claro si puede  sustituir la acción de la TRH hipotalámica sobre la hipófisis.  Los niveles de TRH en el páncreas fetal humano aumentan de la semana 15 a la semana 34 de gestación y luego disminuyen hasta el primer año postnatal. Durante el embarazo, bajas cantidades de TRH materna alcanzan el feto porque el péptido es clivado enzimáticamente. En ratas recién nacidas, la TRH en la circulación sistémica deriva principalmente del páncreas y el tracto gastrointestinal. Varios estudios sugieren que la TRH juega un rol crucial en la regulación metabólica y es capaz de revertir la diabetes mellitus en modelos animales. Los mecanismos responsables para muchos efectos de la TRH aún no están claros. Esto incluye la acción neuromoduladora sobre la síntesis de neurotransmisores, la función cardiovascular, la función respiratoria y la inducción de hipertermia. La TRH es expresada en miocardio de rata y la sobre expresión provoca hiperplasia de los miocitos. Al parecer, esas alteraciones están restringidas al ventrículo izquierdo y los fibroblastos en el miocardio podrían ser fuente de TRH.

   El principal rol de la TRH en el organismo sano es la regulación de la expresión de la TSH en las células tiroptropas de la hipófisis anterior, la cual a su vez induce la síntesis y liberación de hormonas tiroideas por las células foliculares de la glándula tiroides. La tiroxina (T4) es el producto secretado predominante de la tiroides, mientras solamente el 20% de la triyodotironina (T3) circulante es secretado directamente por la tiroides. En la periferia, la T4 es desyodada proporcionando 80% de la T3 circulante. Recíprocamente, la síntesis y liberación de T4 y T3 son inhibidas cuando los niveles  en plasma exceden un valor pre-establecido. En una gran extensión, la TRH define este “set point” del eje hipófisis-tiroides y contribuye a la homeostasis de los niveles plasmáticos de las hormonas tiroideas. En la hipófisis, la TRH no solo regula la liberación de TSH sino también su bioactividad, la cual es requerida para la correcta unión al receptor. Normalmente, la regulación de la secreción de TRH por retroalimentación no ocurre a través de los niveles de TSH. En algunas raras condiciones se puede observar una forma especial de TSH inapropiadamente elevada, en la cual una macro TSH circula en plasma en paralelo con la TSH normal. Estos niveles circulantes de macro TSH (prevalencia de 0,6%) son aumentados con la estimulación por TRH. La macro TSH es un complejo de TSH con anticuerpos anti-TSH y tiene menor biodisponibilidad y un ritmo circadiano diferente que la TSH libre. Las razones para las diferencias en la acción biológica de las formas libre y macro incluye el gran tamaño, lo cual previene el paso del complejo a través del endotelio a la célula blanco y la unión del anticuerpo al receptor. La mayor estabilidad de la forma macro parece ser causada por modificaciones post-translacionales.

   En la sangre, las hormonas tiroideas liberadas son transportadas unidas a proteínas. Las principales proteínas son la globulina ligadora de tiroxina (TBG), la transtiretina (TTR) y la albúmina. Estas proteínas difieren en afinidad y tasa de liberación de T4 y T3. Los efectos biológicos de las hormonas tiroideas los llevan a cabo una pequeña fracción de hormonas tiroideas no unidas a proteínas plasmáticas, la llamada fracción libre (aproximadamente 0,03%  de T4 y 0,3% de T3). Solamente estas hormonas libres entran a la célula y son sometidas a control homeostático por el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La síntesis de TTR no solamente ocurre en el hígado, también ocurre en el plexo coroideo. Esto favorece el transporte de T4 de la sangre al cerebro vía líquido cerebroespinal proporcionando más sustrato para la conversión de T4 en T3, biológicamente más activa, por las desyodasas en el cerebro.

   Los niveles hipotalámicos de TRH son regulados por una variedad de señales. A través de la regulación por retroalimentación, las hormonas tiroideas  juegan un rol crucial, el metabolismo tiroideo tiene una marcada influencia sobre los niveles de TRH. El hipotiroidismo incrementa la liberación de TRH, la síntesis de TSH, los transportadores de hormonas tiroideas en la membrana de la célula blanco y los niveles circulantes de TSH. El hipertiroidismo disminuye la síntesis de TRH y la concentración de TRH en la eminencia media de la hipófisis. Las hormonas T3 y T4 circulantes son tomadas a través de la barrera hematoencefálica por transportadores de hormonas tiroideas (OATP1C1 y los transportadores monocaboxilato de aniones (MCT) 8 y 10) en la célula blanco. Debido a la hidrofobicidad de la molécula, la difusión también parece posible. Tres tipos de desyodasas de yodotironinas (DOI) con diferente distribución tisular y función pueden activar o inactivar y alterar la señal de las hormonas tiroideas. Un tipo de célula expresará solamente un tipo de desyodasa en un momento dado. Alta actividad de la DIO1 es expresada  en hígado, riñón y tiroides y es esencial para facilitar la liberación de T3 en la circulación. La DIO2 sirve para convertir una tasa variable de T4 intracelular en T3 independiente de los niveles circulantes. El pool citoplasmático de T3 incluye la T3 que llega del plasma y la T3 generada por la DIO2. La actividad de esta enzima es influenciada por el estado tiroideo (incrementa en hipotiroidismo y disminuye en hipertiroidismo) además de factores nutricionales, ayuno y ganancia de peso. La DIO3 cataboliza hormonas tiroideas, termina la acción de T3 y también es influenciada por el estado tiroideo (disminuye en hipotiroidismo e incrementa en hipertiroidismo). Los niveles circulantes de T3 en la regulación por retroalimentación resultan de la metabolización por DIO1 y DIO2.

   En el cerebro, la DIO2 es expresada en tanicitos, células gliales y astrocitos. Los tanicitos  son los principales reguladores de la conversión de T4 en T3. Los tanicitos pueden modular su nivel de T3 por medio de la DIO2. Esta desyodasa convierte tasas variables de T4 en T3 y adapta el nivel celular de T3 a los requerimientos metabólicos. La DIO2 de los tanictos aumenta en el hipertiroidismo. La T3 producida localmente representa la fuente primaria de T3 en la regulación por retroalimentación y puede ser transportada por vía axonal o llegar por difusión a las neuronas TRH del NPV. Las neuronas hipofisiotrópicas no expresan DIO2. 

   Las hormonas tiroideas, especialmente T3, una vez que ingresan a la célula pueden iniciar efectos genómicos y no genómicos, los primeros mediante la unión al receptor de hormona tiroidea (TR). El complejo TR-T3 forma heterodímeros con el receptor retinoide X (RXR) para  reaccionar con los elementos de respuesta (TRE) que activan la transcripción de genes. Hay dos tipos de TR, TRα (1 y 2), y TRβ (1 y 2). El TRα es ampliamente expresado en músculo cardiaco y músculo esquelético. El TRβ1 es expresado predominantemente en cerebro, hígado y riñón, y el TRβ2 en hipotálamo e hipófisis. Los efectos no genómicos son iniciados por la unión de la T3 a receptores de superficie (integrina αv/β3). Las hormonas tiroideas también se pueden unir a sitios citoplasmáticos, mitocondriales y microsomales, y aumentar la fosforilación oxidativa. Otros blancos de las hormonas tiroideas son canales iónicos, segundos mensajeros y proteínas quinasas. Los principales efectos de las hormonas tiroideas son incrementar la tasa metabólica basal y la termogénesis mediante la estimulación de acciones anabólicas y catabólicas sobre glucosa, proteínas y lípidos. Recientemente, se han postulado efectos sobre el control central de la homeostasis y la rigidez de la membrana plasmática. La represión de la producción de TRH por la T3 requiere TRβ2 funcionales. La unión de la T3 al TRβ2 disminuye la expresión de preproTRH.

   La TRH, además de su acción sobre la secreción de hormonas tiroideas, afecta los niveles de glucosa sanguínea y el metabolismo energético. Estos efectos son causados por acciones locales y centrales. La TRH inyectada en el sistema ventricular actúa sobre las células β productoras de insulina en el páncreas  e induce hiperinsulinemia. Este efecto es causado por acción directa en contraste a la hiperglucemia, la cual puede ser prevenida por adrenalectomía y parece ser mediada por acción de la TRH sobre la glándula adrenal. La TRH y los péptidos similares a TRH son reguladores claves del desarrollo pancreático y la maduración de células β y pueden modular directamente la secreción de insulina. Esto indica que la TRH también puede actuar de manera paracrina. El TRHR1 modula la señal del factor de crecimiento epidermal (EGF). La activación del TRHR1 por la TRH induce la disociación del complejo αβγ con activación de la sarcoma quinasa (Src) por la subunidad βγ. Los efectos siguientes son mediados por la Src e incluyen activación de metaloproteinasa 3 (MMP3) para romper la unión del EGF, unido a heparina, al EGFR y cambios en la fosforilación del EGFR. La inhibición de PKC resulta en disminución de la fosforilación de treonina y fosforilación de la  tirosina del EGFR. La secreción pancreática de TRH es estimulada por la glucosa y suprimida por la insulina. Los datos experimentales en roedores sugieren que la TRH puede mediar varios efectos en las células β incluyendo estimulación de la proliferación, prevención de la apoptosis y promoción del desarrollo de células de los islotes pancreáticos estimulando la migración de stem cells y células progenitoras de la médula ósea. Sin embargo, no está claro si efectos similares pueden ocurrir en humanos. El hallazgo que adultos obesos y niños obesos muestran incremento de la liberación de TSH en respuesta a la TRH apoya la relación de la TRH con el metabolismo, la obesidad y la diabetes. La leptina, hormona derivada de los adipocitos, regula el proceso adaptativo a la privación de alimentos en los mamíferos. La leptina regula la expresión del gen TRH en el NPV. Los bajos niveles de leptina inducidos por el ayuno disminuyen la secreción de TRH. El aumento de la degradación de  TRH por la PPII durante el ayuno puede aumentar este efecto. La disminución de los niveles de TRH incrementa la ingesta de alimentos y disminuye los niveles de TSH.

   El hipotálamo está involucrado en el mantenimiento de un medio interno constante, por lo que estímulos opuestos (por ejemplo, alta y baja temperatura) pueden afectar la secreción de TRH. Esta compleja regulación puede explicar porque, dependiendo del modelo experimental, son reportados diferentes efectos de la TRH para las mismas sustancias. Un ejemplo es el efecto de los glucocorticoides, los cuales incrementan o disminuyen la transcripción de TRH. Como estimuladores de la transcripción de TRH se sugieren la temperatura fría, la depresión, la noradrenalina, la hormona estimulante de α melanocitos (α-MSH), la leptina y el transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART). Como inhibidores, la temperatura alta, la actividad física, el ayuno, la somatostatina, la dopamina y el neuropéptido Y (NPY). No todos los efectores actúan directamente sobre las neuronas productoras de TRH del NPV, la dopamina, la somatostatina, la interleuquina (IL)-6, la  IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF) incrementan la secreción de TRH actuando en la  hipófisis anterior.  Las neuronas del núcleo arcuato (ARC) son los reguladores claves de la secreción de TRH en el NPV. En el ARC, las neuronas que sintetizan AgRP/NPY son inhibidoras de las neuronas TRH, mientras las neuronas que sintetizan CART y α-MSH son estimuladoras.

   Aunque el principal blanco de la acción de la TRH son las células tirotropas de la hipófisis, también puede actuar sobre la secreción de prolactina (PRL) porque las células lactotropas poseen TRHR. La TRH actúa sobre receptores de superficie en las células lactotropas para activar la ruta fosfatidilinositol fosfato-PKC-Ca²⁺ y estimular la secreción de PRL. El factor de crecimiento fibroblastico (FGF)-2 y el factor de crecimiento epidermal (EGF) son capaces de modular la respuesta de las células lactotropas a la TRH. FGF-2 y EGF incrementan la secreción de PRL inducida por la TRH. Otros efectos no hipofisiotrópicos de la TRH incluyen la estimulación de la proliferación de células inmunes (timocitos y esplenocitos), la inhibición de la actividad de los monocitos y la supresión de la citotoxicidad de las células “killer” naturales. Los estudios celulares han identificado un efecto relajante de la TRH sobre el miometrio humano. Los péptidos similares a TRH han sido detectados en la glándula mamaria en niveles especialmente altos en cáncer de mama, lo cual sugiere un potencial rol de estos péptidos en el desarrollo del tumor. Más aún, las pacientes con cáncer de mama tienen elevados niveles de TSH y una excesiva respuesta de la TSH a la estimulación con TRH.

   En conclusión, la TRH tiene múltiples roles en el cuerpo humano, el más importante es la regulación de la secreción de hormonas tiroideas. La TRH es un péptido rápidamente degradado con múltiples blancos. Las múltiples acciones extrahipotalámicas de la TRH sugieren que es un péptido que actúa como factor liberador en la hipófisis anterior. Los efectos sobre los niveles de PRL pueden ser importantes porque los efectos de la TRH son más pronunciados con altos niveles de PRL. La exagerada respuesta de la TSH a la estimulación con TRH en el cáncer de mama sugiere un rol de la TRH en la patogénesis de esta enfermedad.

Fuente: Fröhlich E, Wahl R (2019). The forgotten effects of thyrotropin-releasing hormone: metabolic functions and medical applications. Frontiers in Neuroendocrinology 52: 29-43.