Microbiota intestinal y homeostasis energética

El término microbiota se refiere a todos los microorganismos presentes en varios ecosistemas en el cuerpo humano. Las diversas comunidades de microorganismos están localizadas a través del cuerpo humano, incluyendo intestino, pulmón, vagina, tracto urinario y piel. La microbiota está compuesta por varios tipos de microorganismos: bacterias, virus, levaduras y hongos. El cuerpo humano tiene aproximadamente 3,9x10¹³ células bacterianas con la mayor cantidad en el intestino grueso. De acuerdo con las estimaciones más recientes, en el intestino humano se han identificado casi 10 millones de genes bacterianos. Este número es 150 veces mayor que el número de genes en el genoma humano. Por lo tanto, la capacidad metabólica de la microbiota intestinal excede grandemente la capacidad metabólica de las células humanas. La investigación sobre los genes bacterianos (referido como microbioma) que están presentes en el huésped genera información complementaria con relación al potencial metabólico de la microbiota intestinal. En este contexto, el número de genes microbianos intestinales se correlaciona positivamente con un estatus metabólico sano.   Por ejemplo, individuos con bajo número de genes bacterianos tienen adiposidad, resistencia a la insulina, dislipidemia y un pronunciado fenotipo inflamatorio.

   El complejo y dinámico ecosistema de la microbiota intestinal contribuye al metabolismo de varios compuestos, provocando la producción de numerosos metabolitos. La microbiota intestinal contribuye al metabolismo energético a través de una interacción directa con el tracto digestivo. Los ratones libres de gérmenes exhiben un bajo nivel fecal de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato) en comparación con los ratones convencionales, lo cual sugiere que las bacterias intestinales contribuyen directamente a la absorción de energía proporcionando sustratos energéticos al huésped.   La relación entre microbiota y la presencia de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en el intestino ha sido corroborada por estudios en ratones y humanos obesos y por el análisis metagenómico de la microbiota, los cuales revelaron un incremento en la capacidad para la degradación (fermentación) de varios carbohidratos, lo cual sugiere un incremento en la producción de AGCC. Más aún, la proporción de AGCC que entra a la circulación y alcanza órganos específicos es probablemente más importante que los niveles de AGCC intestinales. Entonces, los AGCC son usados como fuentes de energía y pueden contribuir a varias rutas metabólicas, incluyendo gluconeogénesis y lipogénesis y, por tanto, a la homeostasis energética del cuerpo.

   La microbiota intestinal regula el eje somatotrópico. El factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y sus efectores, la proteína ligadora de IGF-1 3 (IGFBP3) y la proteína quinasa B (también conocida como Akt) están alterados en ratones libres de gérmenes. En efecto, estos componentes del eje somatotrópico están involucrados en el crecimiento postnatal y se encuentran disminuidos en ratones libres de gérmenes, contribuyendo a la disminución de la ganancia de peso corporal que se observa en ausencia de microbios intestinales. Adicionalmente, la colonización de ratones libres de gérmenes con cepas de Lactobacillus plantarum compensa parcialmente el déficit  a través de la activación del eje somatotrópico. Este hallazgo demuestra que los AGCC pueden tener  roles en situaciones opuestas, es decir, durante el balance energético positivo como la obesidad, pero también en condiciones como la malnutrición en niños. Varios estudios con niños desnutridos reportan un incremento en la abundancia de proteobacterias (por ejemplo, Helicobacter, Campilobacter, Klebsiella y Escherichia) con una disminución en la diversidad y cantidad de Firmicutes. Aunque el impacto directo de  AGCC y bacterias específicas durante la sobre nutrición está actualmente en discusión, hay estudios que demuestran que la contribución de la microbiota intestinal a la regulación de la homeostasis energética no solamente depende de la bacteria presente en el intestino sino que también está asociada con la fuente de nutrientes proporcionada por la dieta.

   Los AGCC, además de su impacto sobre la gluconeogénesis y la lipogénesis, tienen otros roles específicos. Estos efectos van desde la estimulación de la liberación péptidos intestinales como el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y péptido YY (PYY) involucrados en el control de la homeostasis energética hasta la regulación de la inmunidad, la adipogénesis, la inflamación y el cáncer. La mayoría de estos efectos metabólicos son mediados a través de la activación de receptores acoplados a proteína G (GPR41, GPR43 y GPR109A) y el receptor nuclear, receptor activado por proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ) en los colonocitos, el cual a su vez regula la expresión de genes involucrados en la β-oxidación. Estos datos sugieren que las bacterias intestinales actúan en la homeostasis energética del huésped y eventualmente en la composición del cuerpo y el crecimiento.

   Las investigaciones recientes revelan que el efecto anorexigénico de la fibra dietética está asociado con un incremento en la diferenciación de las células L en el colon proximal. Las células L,  expresan los receptores GPR 41 y GPR43 y, una vez activadas, secretan  PYY y GLP-1. Por otra parte, aunque no está claro como los AGCC colónicos modulan la producción gástrica de ghrelina, algunas líneas de evidencia sugieren que el GLP-1 y la ghrelina se influyen mutuamente una con otra en los niveles y la actividad de cada una. PYY, GLP-1 y ghrelina modulan el apetito a través de una acción endocrina (alcanzan el cerebro a través de la circulación sanguínea) y una acción paracrina (alcanzan el cerebro a través del nervio vago) por activación directa de aferentes vagales en la lámina propia del intestino. Varios estudios han confirmado el efecto supresor del apetito de los AGCC por administración directa de estos compuestos en ratones y humanos. Más aún, el rol de las aferentes vagales en la acción anorexigénica de los AGCC ha sido confirmado en un estudio reciente. En otro estudio, la administración intraperitoneal de acetato incrementa la actividad neuronal en el núcleo arcuato del hipotálamo, incrementa la expresión de pro-opiomelanocortina (POMC) y reduce la expresión de (proteína relacionada con el agouti (AgRP), apoyando el rol anorexigénico mediado centralmente del acetato. La ingesta de alimentos, además de compuestos derivados de la microbiota intestinal, puede ser modulada por componentes microbianos, incluyendo la proteína chaperona ClpB, la cual se encuentra en varias bacterias comensales y patógenas. La ClpB remeda los efectos anorexigénicos de la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α) derivada de la POMC, la cual juega un rol en el control del apetito del huésped. En efecto, los ratones tratados con una cepa débil de Escherichia coli tienen una conducta alimenticia diferente a la de los animales tratados con E coli deficiente en ClpB.

   Los neurotransmisores juegan un rol en el eje intestino-cerebro. Las bacterias intestinales pueden regular los niveles de neurotransmisores directamente o través de la modulación de las rutas biosintéticas de estos compuestos. Este fenómeno ha sido demostrado en el intestino y en otros órganos. Las bacterias intestinales son capaces de producir y metabolizar numerosos neurotransmisores. Microbios intestinales específicos también estimulan parcialmente la producción de neurotransmisores por el intestino del huésped y modular los niveles de neurotransmisores en la sangre y el cerebro.  Estos efectos de la microbiota intestinal influyen en varias patologías humanas, incluyendo depresión, ansiedad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y sintomatología de desórdenes del espectro autista. La microbiota intestinal también puede modular el eje intestino-cerebro controlando las respuestas hedónicas y recompensa a la ingesta de alimentos en condiciones fisiológicas y patológicas como la obesidad. Un neurotransmisor muy particular es el óxido nítrico (NO), una molécula gaseosa producida por las neuronas entéricas por activación del receptor de GLP-1 (GLP-1R). La producción de NO mediada por GLP-1 es modulada por la microbiota intestinal. La relación entre microbiota intestinal, NO y metabolismo del huésped ha sido sugerida por un trabajo reciente. Este trabajo demuestra que la suplementación con prebióticos (por ejemplo, fructanos  tipo inulina) revierte la disfunción endotelial a través de la activación de la ruta sintetasa NO-NO del huésped y la síntesis bacteriana de NO.

   La termogénesis es un importante componente del gasto energético que es regulada por la microbiota intestinal a través de diferentes mediadores bajo la influencia de factores endógenos y exógenos. Los ácidos biliares pueden influir en la diversidad y proliferación de la microbiota intestinal. A su vez, bacterias intestinales específicas, como Acetatifactor y Bacteroides son capaces de transformar ácidos biliares primarios (por ejemplo, ácido cólico (AC) y ácido quenodeoxicólico (AQDC) en ácidos biliares secundarios (por ejemplo, ácido deoxicólico (ADC) y ácido litocólico (ALC)). Aunque los ácidos biliares son conocidos por su rol en la absorción de lípidos, también actúan como lípidos bioactivos y moléculas de señalización que activan receptores como el receptor farnesoid X (FXR) y el TGR5, un receptor acoplado a proteína G. La estimulación de TGR5 provoca la acumulación intracelular de cAMP, el cual activa a la proteína quinasa A (PKA). La PKA fosforila a la proteína de unión del co-activador del elemento de respuesta del cAMP (CREB), el cual induce la transcripción de Dio2 en los tejidos termogénicamente competentes como el tejido adiposo marrón (TAM) y el tejido adiposo blanco (TAB). El producto de este gen es la enzima 2-yodotironina desyodasa (D2) que convierte la tiroxina (T4) inactiva en 3,3´,5-triyodotironina (T3), la forma activa de la hormona tiroidea, la cual incrementa la termogénesis.  Por otra parte, la activación del FXR intestinal incrementa la producción de ALC por la microbiota intestinal. El ALC actúa como un agonista del TGR5, con alta afinidad, y estimula la “marronización” en el TAB. Estos hallazgos sugieren que la microbiota intestinal puede modular la termogénesis vía metabolismo de ácidos biliares.

   Las situaciones específicas que promueven la termogénesis, como la exposición al frío, pueden inducir marcados cambios en la composición de la microbiota intestinal. Varios trabajos proporcionan evidencias que este cambio composicional ocurre como una respuesta adaptativa al frío ambiental. Por ejemplo, la depleción de la microbiota intestinal en ratones expuestos al frío provoca pérdida de peso, disminución de la glucosa sanguínea y alto contenido calórico fecal. Un trabajo reciente propone la hipótesis que esta conducta termorreguladora social puede implicar una recomposición de la microbiota intestinal como una manera de potenciar la conservación de energía. En este contexto, la Akkermansia muciniphila, cuya presencia o ausencia depende del estatus nutricional del huésped o la temperatura ambiental, actúa como sensor de energía. Esta bacteria Gram-negativa reside en la mucosa intestinal y representa 1-5% de la comunidad microbiana. Una reducida cantidad de A muciniphila ha sido correlacionada con obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y desordenes cardiometabólicos en humanos y roedores.   Por el contrario, la administración de A muciniphila en ratones retarda el desarrollo de obesidad inducida por dieta y resistencia a la insulina a través de la modulación de la homeostasis energética y el reforzamiento de la función de barrera del intestino. Más aún, la administración de A muciniphila en ratones alimentados con una dieta rica en grasas provoca una reducida eficiencia energética y un incremento en la marronización del TAB. La literatura reciente sugiere que la A muciniphila, en un ambiente de temperatura controlada (22-24^oC), promueve la marronización del TAB. Este fenómeno involucra mecanismos de acción diferentes a los iniciados por la exposición al frío, aguda o crónica, la cual induce la depleción de la cepa bacteriana para optimizar la captación calórica a través de modificaciones de la morfología intestinal. El metabolismo del huésped también puede provocar un cambio en la microbiota intestinal como estrategia para mejorar la adaptación a bajas temperaturas. Por ejemplo, la conversión hepática de colesterol en ácidos biliares durante la exposición al frío resulta en un importante incremento en ácidos biliares fecales y, en última instancia, un cambio de la composición de la microbiota intestinal. Además de la exposición al frío, el ayuno intermitente se caracteriza por una marcada variación de la microbiota intestinal y los correspondientes incrementos en los niveles circulantes de acetato y lactato favorecen la marronización del TAB. Varios estudios han demostrado que el ayuno prolongado está asociado con un incremento en la población de A muciniphila en humanos y roedores. Esta observación ha sido propuesta como una respuesta adaptativa a la carencia de nutrientes derivados de los alimentos.

   Los AGCC actúan como mediadores de la relación entre intestino y tejido adiposo. Por ejemplo, la administración oral de butirato en ratones aumenta la eficiencia mitocondrial y la β-oxidación de ácidos grasos. En ratones diabéticos obesos, el acetato inicia la adipogénesis beige a partir de cambios en la morfología de los adipocitos blancos y la expresión de genes. Adicionalmente, el acetato suprime la lipólisis en el tejido adiposo. En humanos, la relación entre AGCC y el proceso de marronización en el TAB es menos consistente. Otro mecanismo por el cual la función termogénica del tejido adiposo es regulada es la modulación del sistema canabinoide endógeno (SCE). El SCE comprende los receptores canabinoides, los ligandos endógenos de estos receptores y las enzimas que metabolizan los ligandos. Los compuestos relacionados con los endocanabinoides derivados de los adipocitos contribuyen a cambios en la microbiota intestinal, los cuales a su vez afectan las funciones y el metabolismo del tejido adiposo. Los datos de los estudios en animales indican que la relación entre el SCE y la microbiota intestinal es recíproca. Por ejemplo, la presencia de la cepa bacteriana Lactobacillus acidophilus induce la expresión de receptores canabinoides en las células intestinales, los cuales al ser activados inducen cambios en la permeabilidad intestinal. En humanos, aun no se ha demostrado claramente una relación entre los cambios en la microbiota intestinal y el tono del SCE.

   Los estudios epidemiológicos han relacionado el uso de antibióticos con varias condiciones crónicas, incluyendo obesidad y diabetes. Aunque más relevante en niños, en quienes la microbiota intestinal aún no está completamente establecida, el uso de antibióticos también puede tener efectos negativos sobre el microbioma y la salud del huésped en los adultos. Dado que los microbios asociados al huésped llevan a cabo varias funciones importantes, la recomposición de la comunidad microbiana  por los antibióticos podría tener consecuencias funcionales sobre los parámetros metabólicos. Esta hipótesis es apoyada por estudios que usaron ratones libres de gérmenes, ratones con obesidad inducida por dieta y ratones sanos. Si los hallazgos de tales estudios pueden ser extrapolados a humanos no está claro y no hay consenso sobre si los antibióticos realmente pueden afectar el metabolismo del huésped. Por ejemplo, en dos estudios, uno en hombres obesos y otro en hombres jóvenes sanos, el cambio en la microbiota intestinal inducido por antibióticos no afectó el metabolismo del huésped. Otro factor a tener en cuenta es la selectividad de los antibióticos, lo cual, al menos en teoría, puede alterar la composición de la microbiota intestinal causando efectos beneficiosos si se usa la combinación correcta de antibióticos. Por ejemplo, la concentración de Fecalibacterium prausnitzii, un probiótico anti-inflamatorio, incrementa con el tratamiento con ampicilina, pero disminuye en respuesta a otros antibióticos como ciprofloxacina o tetraciclina.

   Los humanos, además de los antibióticos,  están expuestos a otros xenobióticos (por ejemplo, contaminantes ambientales, pesticidas y drogas). Es cada vez más evidente que el microbioma intestinal juega un rol en el metabolismo de los xenobióticos cambiando su toxicidad y biodisponibilidad. Esta interacción es bidireccional y la microbiota intestinal se adapta a tales influencias exógenas, lo cual resulta en una modificación en la actividad metabólica microbiana. Varios estudios recientes han demostrado que muchos medicamentos de uso común como anti-depresivos y estatinas alteran la microbiota intestinal con consecuencias para el metabolismo del huésped. La mayoría de los efectos de las drogas sobre la microbiota intestinal son perjudiciales para la salud. Las estatinas, por ejemplo, han sido asociadas con una remodelación profunda de la microbiota intestinal y un mayor riesgo de diabetes. Sin embargo, otras drogas, como la metformina, ha sido asociada positivamente con un incremento en A muciniphila y varias bacterias productoras de butirato. Esta observación sugiere que la microbiota intestinal puede participar activamente en el mejoramiento del metabolismo de la glucosa.

   De acuerdo con los estudios recientes en humanos y roedores, otro importante factor que modula, a corto y largo plazo, la composición y diversidad de la microbiota intestinal es el ejercicio. Actualmente, los mecanismos por los cuales el ejercicio causa cambios en la microbiota intestinal no son conocidos completamente, pero hay probablemente varios factores y rutas involucrados. Un estudio en humanos proporciona evidencia que seis semanas de ejercicio alteran la microbiota intestinal en adultos delgados y obesos previamente sedentarios y sin cambios en los patrones dietéticos. Estos efectos fueron grandemente revertidos con el  cese  del entrenamiento de ejercicio. Si la microbiota intestinal puede contribuir al rendimiento de un individuo que realiza ejercicio se mantiene aún en investigación. Algunos investigadores sostienen que el estatus de la microbiota intestinal y su capacidad antioxidante podrían ser cruciales para el rendimiento en el ejercicio. Otra potencial contribución de la microbiota intestinal podría ser la producción de AGCC, los cuales entre otras cosas estimulan la ruta de la proteína quinasa activada por 5´AMP (AMPK) que controla varios factores implicados en el metabolismo de lípidos y glucosa en el músculo esquelético. Adicionalmente, el microbioma intestinal regula co-activadores transcripcionales, factores de transcripción y enzimas  involucrados en la biogénesis mitocondrial, incluyendo al co-activador del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1α (PGC-1α) y la sirtuina 1 (SIRT1). Estos datos apoyan la hipótesis que la adaptación al ejercicio puede ser influenciada por la microbiota intestinal y que modificar su composición puede ser una herramienta  terapéutica útil para mejorar el rendimiento atlético y la salud general.

   Varios estudios reportan una significativa relación entre una alta proporción de aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en el plasma y la microbiota intestinal. Un ejemplo de esto es la relación entre AACR y Prevotella copri o Bacteroides vulgatus. La presencia de estas especies en el intestino aumenta la síntesis de AACR. Los niveles aumentados de AACR en el músculo esquelético provocan la activación del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) y la fosforilación de la proteína  sustrato del receptor de  insulina-1 (IRS1), lo cual resulta en una alteración de la sensibilidad a la insulina que favorece la resistencia a la insulina.  Por otra parte, el glutamato  también ha sido asociado con complicaciones metabólicas. En este contexto, hay reportes que señalan que los individuos obesos exhiben mayores niveles de glutamato que los individuos delgados. Esto ha sido correlacionado con un menor contenido de Bacteroides thetaiotaomicron, una bacteria intestinal que fermenta glutamato. Para probar la causalidad, hay estudios que indican que los ratones con B thetaiotaomicron tienen protección  contra la obesidad inducida por dieta y exhiben una disminuida concentración plasmática de glutamato, apoyando la hipótesis que la elevación de este aminoácido se correlaciona negativamente con un estado saludable. Sin embargo, otros estudios indican que la administración por larga duración de ácido γ-aminobutírico (GABA), sintetizado a partir del glutamato por la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), induce la conversión de células α en células β en el páncreas, incrementando la secreción de insulina. Esta evidencia sugiere que aunque una elevación  de glutamato  está asociada con efectos negativos para la salud, inhibir su producción podría ser perjudicial.                    El trimetilamina N-oxido (TMAO) es un metabolito bacteriano asociado con riesgo cardiovascular en humanos y animales. La colina y la L-carnitina,  precursores de TMAO, son muy abundantes en la dieta occidental. Estas moléculas son transformadas por los microorganismos intestinales en γ-butirobetaína (γBB) y trimetilamina (TMA), respectivamente. Una vez que la TMA alcanza el hígado, es convertida en TMAO por la enzima que contiene flavina monooxigenasa-3. La evidencia acumulada sugiere que los elevados niveles de TMAO, o sus precursores, así como de γBB están relacionados con complicaciones metabólicas. Por otra parte, los metabolitos derivados del triptófano (por ejemplo, ácido indol propiónico, AIP), producidos por algunas bacterias intestinales como  Clostridium sporogenes y Clostridium botulinum, contribuyen a reforzar la función de barrera intestinal. En humanos, los datos recientes indican que el AIP puede disminuir el riesgo de diabetes tipo 2 ejerciendo un efecto protector sobre la función de las células β del páncreas.

   En conclusión, entre los más importantes metabolitos producidos por las bacterias intestinales están los AGCC, los cuales sirven como fuente de energía para las células del huésped, estimulan la producción de hormonas intestinales y actúan en el cerebro para regular la ingesta de alimentos. Otros metabolitos (ácidos biliares, AACR, endocanabinoides), producidos por las bacterias intestinales, afectan el gasto energético sistémico influyendo en la termogénesis y la marronización del tejido adiposo.

Fuente: Cani PD et al (2019). Microbial regulation of organismal energy homeostasis. Nature Metabolism 1: 34-46.