Función de los receptores de melatonina en el sueño

De acuerdo con la hipótesis de la homeostasis sináptica, el sueño es el precio que paga el cerebro por la plasticidad. Durante la vigilia, el proceso de aprendizaje requiere la fortaleza de las conexiones a través del cerebro. Este proceso incrementa la necesidad celular de energía, disminuyendo las tasas señal-ruido y satura el aprendizaje. Durante el sueño, la actividad cerebral espontanea renormaliza la fuerza sináptica y restaura la homeostasis celular. La actividad de las sinapsis durante el sueño puede explicar también los beneficios del sueño sobre la adquisición, consolidación e integración  de la memoria.

   En mamíferos, el sueño fisiológico comprende dos estados diferentes llamados sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y sueño no MOR que se alternan a través de la noche de una manera cíclica. El sueño MOR ocurre en periodos cortos, caracterizados por una disminución en el tono muscular y asociados con una profunda activación simpática incluyendo incrementos en la frecuencia cardiaca, la respiración, la presión arterial y la temperatura corporal. Los períodos NMOR son más largos y están asociados con una activación parasimpática que se manifiesta con disminución de baja frecuencia cardiaca, baja presión arterial y disminución de la temperatura corporal. Mientras los sueños estructurados ocurren principalmente en el sueño MOR, los sueños no estructurados y bizarros ocurren en el sueño NMOR. En adultos, cerca de 75-80% del tiempo total de sueño corresponde al sueño NMOR mientras el restante 20-25% corresponde a sueño MOR.  Durante la noche, los sujetos adultos usualmente experimentan cuatro a cinco ciclos NMOR-MOR. Los recién nacidos tienen más tiempo de sueño MOR y el tiempo de sueño NMOR aumenta progresivamente con los años a expensas del sueño MOR. El sueño NMOR es dividido en estados progresivamente más profundos  -llamados estado N1, estado N2 y estado N3- que pueden ser distinguidos en el trazo del electroencefalograma (EEG). El estado N3, comúnmente referido como sueño de ondas lentas (SOL) y durante el cual hay sueño profundo o de ondas delta, es importante para la restauración cerebral, la recuperación, mantenimiento y consolidación de la memoria y la regulación metabólica.

   Los efectos fisiológicos de la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) en el cerebro resultan de la activación de receptores acoplados a proteína G de alta afinidad, referidos como MT1 y MT2. Estos receptores activan principalmente proteínas Gi con inhibición de la adenil ciclasa y la consiguiente disminución de los niveles intracelulares de cAMP. Las líneas de investigación recientes indican que los receptores de melatonina  pueden formar hetero-oligómeros MT1/MT2 y también formar heterómeros con otros receptores incluyendo al receptor de serotonina 5-HT_2c. Los heterómeros exhiben propiedades funcionales diferentes a las de los correspondientes homómeros. Por ejemplo, en el heterómero MT2/5-HT_2c la unión de melatonina induce la activación de la señal Gq a través de una transactivación del receptor serotonérgico causada por cambios conformacionales del receptor MT2, el cual normalmente no se acopla a la Gq. 

   La melatonina (MLT) es sintetizada por la glándula pineal y se postula que tiene efectos hipnóticos en humanos, aunque estos resultados son aún controversiales.  El meta-análisis sobre los efectos de la MLT sugiere que tiene un efecto soporífero, pero no tiene efectos sobre el mantenimiento y la calidad del sueño.  Varios estudios en animales han demostrado que la MLT reduce el tiempo del inicio del sueño e incrementa el SOL y el sueño MOR, efectos que pueden ser bloqueados con antagonistas del receptor GABA_A. Otros estudios sugieren que la MLT regula el sueño MOR pues la lesión de la glándula pineal o la inhibición de la síntesis de MEL reducen la densidad del sueño MOR durante los períodos de luz y oscuridad. Los efectos de la MLT (3-5 mg/kg) en ratas (animales nocturnos) dependen del tiempo del día. La MLT prolonga  la latencia del sueño en el periodo tardío de luminosidad, aumenta la fragmentación del sueño en el periodo temprano de luminosidad y eleva la temperatura corporal. El sueño MOR se reduce cuando las ratas son tratadas con MLT después del inicio del periodo  de oscuridad. Estos hallazgos indican que la MLT induce cambios que son típicos del periodo de oscuridad de cada especie, es decir, vigilia en animales nocturnos y sueño en animales diurnos.   Por otra parte, los registros electrofisiológicos en monos indican que la MLT solo tiene un débil y transitorio efecto sobre el sueño en estas especies, disminuyendo la latencia del primer episodio del sueño.

   El sueño es regulado por dos procesos, la homeostasis sueño/vigilia y el reloj circadiano. En los mamíferos, el reloj circadiano master está localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. El NSQ recibe impulsos directos acerca del ciclo día/noche ambiental a partir de la retina vía tracto retinohipotalámico, y controla la síntesis de MLT en la glándula pineal. A su vez, la MLT controla la actividad del NSQ a través de un mecanismo de retroalimentación que involucra receptores MT1 y MT2 localizados en el NSQ. El receptor MT2 es probablemente el más involucrado en la regulación del sueño NMOR pero el receptor MT1 puede contrarrestar los efectos mediados por MT2. Esta hipótesis es apoyada por el hecho que ratones MT1 y MT2 “knockout” así como ratas pinealectomizadas no muestran alteraciones de la duración de los sueños MOR y NMOR. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad que la MLT actúe sobre el sueño a través de mecanismos independientes de la activación de MT1/MT2. La evidencia demuestra que la MLT puede interactuar con otros sistemas de neurotransmisores involucrados en la neurobiología del sueño incluyendo alfa-7 nicotínico o receptores de GABA y liberación de serotonina.  

   El rol de los receptores de MLT en el sueño ha sido investigado en ratones knockout para MT1 y/o MT2. La carencia de receptores MT1 y MT2, sorprendentemente, no afecta significativamente la cantidad  de sueño NMOR y MOR durante las 24 horas. Por el contrario, ocurre un leve pero significativo incremento en el tiempo  de vigilia durante las 24 horas. Estos hallazgos sugieren que la carencia de los dos receptores de melatonina solo influye mínimamente en las dos etapas del sueño. Por otra parte, la carencia de MLT (ligando fisiológico de los receptores MT), debida a pinealectomía,  tampoco afecta significativamente la duración del sueño. En ratones MT1 KO, se observa una significativa disminución en la duración del sueño MOR, lo cual sugiere un rol central de los receptores MT1 en la regulación del sueño MOR. Por el contrario, el posible involucramiento de los receptores MT1en el sueño NMOR aún no está claro. Los ratones MT2 KO muestran una significativa reducción de la duración del sueño NMOR durante 24 horas, con la disminución  debida principalmente a un efecto que ocurre durante la fase de luz (inactiva). La duración del sueño MOR no es afectada en los ratones MT2 KO. Estos hallazgos en los ratones MT2 KO demuestran un rol selectivo de los receptores MT2 en la regulación del sueño NMOR. En resumen, los receptores MT1 están involucrados principalmente en la regulación del sueño MOR mientras los receptores MT2 regulan principalmente el sueño NMOR.

   El NSQ es el marcapaso de los ritmos circadianos en el cuerpo, incluyendo el ciclo sueño/vigilia. Los receptores MT1 y MT2 han sido reportados en el NSQ. Sin embargo, mientras la presencia de los receptores MT1 ha sido demostrada con varias técnicas, los datos sobre la presencia de los receptores MT2 no son muy claros y solo señalan una expresión muy baja. Varios estudios reportan la expresión de receptores MT2 en áreas críticas para las funciones del sueño. La inmunoreactividad  MT2 de cuerpos neuronales y dendritas ha sido consistentemente observada en septum, capas CA2 de hipocampo, núcleo supraóptico, núcleo reticular del tálamo, núcleo rojo, pars reticulata de la sustancia negra, núcleo oculomotor y núcleo tegmental ventral. Moderada inmunoreactividad MT2 ha sido observada en globo pálido interno, giro dentado del hipocampo, núcleo paraventricular del hipotálamo y colículo inferior. El tálamo reticular (TR) es una pequeña área cuya activación promueve el sueño NMOR conectando estructuras cerebrales profundas con la corteza cerebral vía rutas tálamo-corticales. Durante los episodios de sueño NMOR, las neuronas TR descargan de un modo brote-disparo lento y  rítmico que es transmitido a los núcleos talámicos y modulado por impulsos corticotalámicos, lo cual resulta en una amplia sincronización a través de ensambles neuronales. La actividad rítmica promueve el sueño NMOR y, por tanto, los receptores MT2 pueden ser vistos como componentes claves en la regulación del sueño.

   Las orexinas, también conocidas como hipocretinas, son neuropéptidos sintetizados en el cerebro exclusivamente por neuronas en el área hipotalámica lateral (AHL), que establecen conexiones excitadoras con los núcleos que promueven el despertar. Entonces, las orexinas son neurotransmisores cruciales que promueven la vigilia y la MLT inyectada en el AHL  es capaz de inducir sueño vía receptores MT1. Los receptores MT1 también son expresados en   neuronas 5-HT del rafe dorsal. Las neuronas 5-HT disparan en una tasa constante durante la vigilia, disminuyen su tasa de disparo durante el sueño NMOR y son virtualmente silentes durante el sueño MOR.

   La manera en la cual el cerebro alterna ciclos de sueño NMOR y sueño MOR es aún desconocida. Sin embargo, hay algunas hipótesis. Los receptores MT1 y MT2 están presentes en la retina y el tracto retinohipotalámico que contiene células ganglionares intrínsecamente fotosensibles y el fotopigmento melanopsina, establece sinapsis en el NSQ, un área rica en receptores MT1 y MT2. Las señales circadianas del NSQ son transmitidas secuencialmente al núcleo paraventricular, núcleo intermedio lateral de la médula espinal, ganglio cervical superior y  la glándula pineal. La glándula pineal produce melatonina cuando es estimulada por las neuronas glutamatérgicas del NSQ (en respuesta a la oscuridad). La melatonina es entonces liberada en la circulación sanguínea y alcanza los diversos órganos del cuerpo incluyendo el cerebro donde interactúa con receptores MT1 y MT2 localizados en áreas NMOR (incluyendo TR) o áreas MOR (incluyendo locus coeruleus (LC) e hipotálamo lateral (HL)). Estas áreas regulan en conjunto los ciclos del sueño. Se propone la hipótesis que el pico de MEL entre las 12 y las 3 am puede desensibilizar o regular a la baja sus propios receptores, generando una expresión y/o sensibilidad diferencial de MT1 (sueño MOR) y MT2 (sueño NMOR) que a su vez puede generar una clase de balance rítmico entre sueño NMOR, sueño MOR y vigilia. En apoyo de esta hipótesis, está demostrado que los receptores MT2 se desensibilizan rápidamente después de la exposición a MEL. La MEL estimula los receptores MT2 en las regiones cerebrales que activan el sueño NMOR: las áreas tálamo-reticular y preóptica, incluyendo el área preóptica ventrolateral (APOV) y área preóptica mediana (APOM). Específicamente, el APOM regula la actividad del APOV. Durante la transición de vigilia y sueño, el APOM, el cual específicamente contiene neuronas que disparan durante el SOL y el sueño paradójico o MOR, con actividad de descarga baja (<5Hz) después del inicio del sueño y un gradual incremento en la tasa de descarga. 

   Durante el sueño NMOR, dos núcleos son particularmente activos, el TR que contiene receptores MT2 y de GABA, es responsable de los impulsos talamocorticales a la corteza prefrontal y el APOV que contiene receptores de GABA y galanina e inhibe neuronas noradrenérgicas, serotonérgicas, colinérgicas, histaminérgicas y orexinérgicas. Estos núcleos juegan un rol en el modelo de inhibición reciproca del ciclo sueño-vigilia. En particular, durante el sueño NMOR, el APOV envía impulsos para reducir la actividad del sistema orexinérgico del despertar y de las neuronas de núcleos monoaminérgicos, incluyendo el área tegmental ventral (ATV) que contiene neuronas dopamina (DA), el rafe dorsal (RD) que contiene neuronas serotonina (5-HT) y el LC que contiene neuronas noradrenérgicas, a través de la liberación de los neurotransmisores inhibidores GABA y galanina. Como mecanismo de retroalimentación, las neuronas del APOV reciben impulsos de los núcleos del despertar ATV, RD y LC. EL APOV también recibe impulsos del histaminérgico núcleo tuberomamilar (NTM). El APOV es considerado también un potencial núcleo “MOR ON”, llevando al cerebro al modo sueño MOR. Por otra parte, durante el sueño MOR, las neuronas del núcleo sublateral (NSL), el cerebro anterior basal (CAB), el tegmentum lateral/tegmentum pedunculopontino (TL/TPP, rico en receptores de acetilcolina) y la médula ventromedial (MVM) se vuelven particularmente activas.

   Varios investigadores han propuesto la hipótesis que el sueño MOR es mediado principalmente a través de neuronas colinérgicas localizadas en el TL/TPP. Estas neuronas son activas durante el sueño MOR y generan la activación cortical y la atonía típica de este estado del sueño, y son inactivas durante el sueño NMOR. Las neuronas del TL/TPP envían impulsos a la MVM, la cual inhibe neuronas motoras a través de la liberación de GABA y glicina en las neuronas motoras espinales y del tallo cerebral, lo cual produce atonía. Las neuronas del TL/TPP son también la principal fuente de acetilcolina (AC) del tálamo: la activación de esta ruta AC despolariza las neuronas talámicas generando la activación cortical asociada con el sueño MOR. Otros núcleos importantes para la regulación del sueño MOR son: (1) el núcleo sublaterodorsal (NSL) que produce GABA y glutamato y se proyecta a las neuronas premotoras glicinérgicas/GABAergicas en la MVM y el asta ventral de la médula espinal, y a través de estos circuitos inhibe las neuronas motoras durante el sueño MOR. (2) Neuronas que contienen hormona concentradora de melanina (MCH) que disparan durante el sueño MOR y disminuyen su actividad durante el sueño NMOR y la vigilia. (3) Las neuronas LC que disparan como una función de vigilancia y alerta (4-6 Hz) durante la vigilia quieta y con  activación sostenida durante el alerta y el estrés. La actividad de las  neuronas noradrenérgicas  del LC disminuye marcadamente durante el sueño NMOR y es completamente silente durante el sueño MOR. Otro núcleo colinérgico que es activo durante el sueño MOR y la vigilia es el HL que contiene receptores MT1 y receptores de orexinas.

   Los estudios en animales demuestran débiles propiedades hipnóticas de la MEL exógena y que la MEL hace un pico al mismo tiempo –entre 1 y 3 am- en animales diurnos y nocturnos. Estas observaciones han dado lugar a la hipótesis que la MEL per se no es un neuromodulador que actúa sobre el sueño, sino que influye en los ritmos circadianos incluyendo la regulación circadiana del sueño en animales diurnos y nocturnos. La MEL actúa como un “conductor de orquesta” entre la 1 y 3 am para regular la expresión de receptores MT1 y MT2 y otros receptores no melatonina, los cuales regulan directamente las etapas del sueño. Por una parte, la sobre expresión nocturna de receptores MT2 en mamíferos diurnos incrementa la propensión al sueño activando las neuronas que disparan el sueño NMOR. Por otra parte, en animales nocturnos, el pico de MEL podría regular a la baja receptores MT2 mientras regula al alza receptores MT1 y otros receptores involucrados en la vigilia, por ejemplo receptores de monoaminas y orexinas. En apoyo de esta hipótesis, se ha demostrado que en el primate diurno Sapajus apella, los receptores MT1 y MT2 exhiben patrones de expresión recíprocamente diferentes de acuerdo con el ciclo luz/oscuridad en cuatro núcleos hipotalámicos con una aparente expresión inversa en el NSQ en comparación con las otras tres áreas hipotalámicas. Los datos experimentales indican que el receptor MT2 está más involucrado en el sueño y menos en la regulación de los ritmos circadianos. Por el contrario, varios estudios sugieren que el receptor MT1 está involucrado en la regulación circadiana de la conducta. La abundancia de receptores MT1 en el NSQ en comparación con los receptores MT2, también sugiere una implicación del receptor MT1 en la regulación circadiana.

   En conclusión,  la MEL es un importante modulador del ciclo sueño/vigilia a través de la activación de los receptores MT1 y MT2 aunque  algunos autores señalan que la MEL también puede tener efectos hipnóticos independientes de receptores MT1/MT2. Los receptores de MEL están presentes en muchos áreas/núcleos del cerebro implicados en el control del ciclo sueño/vigilia. Los estudios más recientes indican que los dos subtipos de receptores son diferentemente expresados en regiones involucradas en el sueño MOR y el sueño NMOR. Por ejemplo, el MT2 está localizado en el TR, un área involucrada en disparar el sueño NMOR. Por el contrario, el receptor MT1se encuentra en el HL, involucrado en el sueño MOR, así como en el RD y el LC, los cuales son activos, ligeramente activos y silentes de acuerdo a los estados vigilia, sueño NMOR y sueño MOR, respectivamente. Los dos subtipos de receptores de MEL pueden tener efectos complementarios u opuestos en el sueño MOR y NMOR debido a su  expresión en áreas cerebrales diferentemente implicadas en la regulación del ciclo sueño/vigilia.

Fuente: Gobbi G, Comal S (2019). Differential function of melatonin MT1 and MT2 receptors in REM and NREM sleep. Frontiers in Endocrinology 10:87.