Hormonas sexuales, obesidad y diabetes tipo 2

Hay creciente evidencia que las diferencias en sexo y género influyen en la epidemiología, fisiopatología, tratamiento y consecuencias de muchas enfermedades incluyendo diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). El término sexo es usado primariamente para indicar diferencias biológicas y el término género predominantemente describe las diferencias psicosociales entre los sexos. Las diferencias sexuales entre mujeres y hombres incluyen diferencias en hormonas sexuales y sus efectos en los órganos y sistemas.  Las diferencias en el género provienen de procesos socioculturales e incluyen las diferentes formas de nutrición, estilos de vida o actitudes hacia tratamientos y prevención de enfermedades. Por otra parte, hay un acuerdo general que la obesidad es el mayor factor de riesgo para la DMT2 en ambos sexos. Los datos de los patrones de prevalencia de DMT2 a través de las regiones se asemejan a los de la obesidad.

   Varones y hembras producen las mismas hormonas esteroides. Con relación a los andrógenos, en ambos sexos, hay diferentes rutas de síntesis; una ruta clásica donde la testosterona es sintetizada directamente en las células de Leydig del testículo en los varones y en las células tecales del ovario en las hembras. Los andrógenos son producidos a partir de precursores ∆5 y ∆4, y pueden ser convertidos en tejidos periféricos en el andrógeno más potente 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5α-reductasa. Sin embargo, también es posible que la testosterona sea sintetizada localmente en órganos periféricos. Por ejemplo, en el tejido adiposo, la androstenediona (A4) es convertida en testosterona por la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 (17β-HSD5) y, posteriormente, la testosterona puede ser convertida en DHT por la isoforma tipo 1 de la 5α-reductasa. Adicionalmente, hay varias rutas alternas de síntesis de DHT como la ruta 5α-dione que sintetiza DHT en los tejidos directamente de precursores circulantes.  Hay también una ruta adrenal que convierte A4 en 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y testosterona en 11-ceto-testosterona (11CT) y 11-ceto-dihidrotestosterona  (11CDHT) por la enzima adrenal 11β-hidroxilasa (CYP11β1). Estos son andrógenos activos 11-oxigenados. En particular, 11CT y 11CDHT son capaces de activar el receptor de andrógenos (AR) humano con la misma potencia que la testosterona y la DHT.  A4 y testosterona pueden ser convertidos en los estrógenos estrona (E1) y estradiol (E2), respectivamente, por la enzima aromatasa (CYP19A1), la cual se encuentra en ovario y testículo así como en muchos tejidos extragonadales,  incluyendo cerebro, próstata, mama, hueso, músculo, hígado y tejido adiposo.

   El hecho que ambos sexos produzcan las mismas hormonas esteroides de una manera similar significa que las diferencias fisiológicas son cuantitativas en términos de (i) cuánto andrógeno se produce, y (ii) qué porcentaje de esa cantidad de andrógeno es convertida en estrógeno. En el caso de testosterona y E2, los dos representantes más potentes de su clase y las principales hormonas sintetizadas en las gónadas, las dos diferencias son evidentes. El testículo produce aproximadamente 7000 µg de testosterona por día y convierte 0,25% en E2, mientras el ovario produce solo 300 µg de testosterona por día y convierte la mitad en E2. Entonces, los hombres producen al menos 20 veces más testosterona que las mujeres; pero el porcentaje de testosterona que una mujer convierte en E2  es 200 veces más que en un hombre. En ambos sexos, la testosterona induce la estrógeno sulfotransferasa (EST) que inactiva E2 en E2 sulfato (E2-S). Por lo tanto, a mayores niveles de testosterona, mayor inactivación de E2 en E2-S, lo cual contribuye a las diferencias cuantitativas en esteroides sexuales entre los sexos. Sin embargo, hay también una diferencia cualitativa entre los sexos que depende del sitio de producción de E2. En mujeres premenopáusicas sanas, el E2 es producido principalmente por los ovarios y funciona como una hormona circulante que actúa sobre tejidos distantes. En hombres y mujeres postmenopáusicas, el E2 no funciona como hormona circulante, es sintetizado principalmente en sitios extragonadales y actúa como un factor paracrino e intracrino. Parte de las diferencias de las hormonas sexuales entre los sexos también depende de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la cual regula el efecto biológico de los esteroides sexuales. Andrógenos y estrógenos son transportados en la sangre por proteínas, particularmente SHBG y albúmina, las cuales regulan el acceso de las hormonas esteroides a sus células blanco.   Estas proteínas tienen diferentes afinidades por el ligando, la albúmina se une a las hormonas sexuales indistintamente   y con baja afinidad, mientras la SHBG se une a las hormonas sexuales con gran afinidad, pero la afinidad por la testosterona es  dos veces mayor que por el E2 y distinta entre los sexos. En las hembras, la cantidad de testosterona que es unida a la SHBG es significativamente mayor que en los varones (77 vs 53%). Por lo tanto, los cambios en los niveles de SHBG tienen un mayor efecto sobre el nivel de testosterona libre (y su expresión biológica) que sobre el nivel de E2 y esto es particularmente evidente en el nivel de testosterona libre de las hembras con respecto a los varones. Entonces, el transporte en sangre de andrógenos y estrógenos contribuye a las diferencias basadas en el  sexo regulando los niveles de hormona libre disponible para el tejido blanco. 

  La asociación dimórfica sexual entre testosterona y DMT2, consistentemente observada en grupos raciales y étnicos, es particularmente evidente en estudios clínicos. Hay muchos estudios que demuestran que bajos niveles de testosterona en hombres y altos niveles de testosterona en mujeres están asociados con DMT2, mientras los bajos niveles de SHBG están asociados con DMT2 particularmente en mujeres. Algunos estudios prospectivos indican que la testosterona endógena puede influir diferencialmente en el riesgo de DMT2 en hombres y mujeres. En efecto, los niveles reducidos de testosterona (total y libre) en hombres están asociados con un mayor riesgo de DMT2, mientras los niveles elevados de testosterona (total y libre) así como niveles bajos de SHBG en mujeres están asociados con mayor riesgo de DMT2. Los estudios prospectivos en hombres también demuestran que la relación inversa entre testosterona y el riesgo de diabetes depende principalmente del fenotipo de obesidad abdominal. En mujeres, el riesgo de DMT2 aumenta con la agravación del hiperandrogenismo, lo cual se vuelve particularmente evidente en desordenes hiperandrogénicos como el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). Varios estudios prospectivos demuestran que la incidencia de DMT2 en mujeres con PCOS es muy alta, confirmando que el PCOS es un factor de riesgo para la DMT2.   Estos estudios también apoyan la evidencia que la ganancia de peso especialmente durante la adultez temprana es un factor de riesgo crucial para el desarrollo de DMT2 en mujeres con PCOS. Estos datos apoyan la hipótesis ampliamente aceptada que el aumento en el riesgo de DMT2 en mujeres con PCOS está relacionado principalmente con la interacción entre andrógenos, obesidad y resistencia periférica a la insulina.

   Hallazgos similares pero con una relación inversa han sido propuestos en hombres. Aproximadamente un tercio de los hombres con DMT2 o síndrome metabólico muestran niveles subnormales de testosterona total o libre asociados con bajas concentraciones de LH y FSH. Esta condición ha sido definida como hipogonadismo funcional caracterizado por niveles hormonales compatibles con hipogonadismo hipogonadotrópico, respuesta normal de LH y FSH a la estimulación de la GnRH y ninguna anormalidad anatómica del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Aunque el hipogonadismo hipogonadotrópico es la condición dominante asociada con DMT2, solo un mínimo porcentaje de sujetos diabéticos tienen bajos niveles de testosterona con altas concentraciones de gonadotropina. En cualquier caso, independientemente de la forma bioquímica de hipogonadismo asociada con DMT2 en hombres, esto es, hiper-o hipogonadotrópico, todos los pacientes diabéticos con niveles bajos de testosterona usualmente experimentan síntomas sugestivos de hipogonadismo como fatiga y disfunción eréctil. La asociación entre bajos niveles de testosterona y DMT2 en hombres ha sido completamente establecida y considerada bidireccional. La posibilidad que los hombres con bajos niveles de testosterona estén predispuestos a la DMT2 ha sido confirmada por estudios longitudinales.

   Por otra parte, varios estudios demuestran que la duración y severidad de la hiperglucemia no es responsable de los bajos niveles de testosterona en los pacientes con DMT2, sino la adiposidad y la resistencia a la insulina. Esto es apoyado por la relación inversa entre los niveles circulantes de testosterona total y libre con el índice de masa corporal (IMC). Adicionalmente, las citoquinas producidas por el tejido adiposo pueden contribuir directamente a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gónada y, por lo tanto, al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico. La asociación entre testosterona o SHBG y niveles de glucosa en hombres con hipogonadismo y DMT2 es significativamente atenuada después de regular la adiposidad. Aunque la obesidad juega un rol importante en la reducción de los niveles de testosterona en la DMT2, algunos pacientes diabéticos con IMC normal pueden tener hipogonadismo hipogonadotrópico, lo cual sugiere un rol clave y directo de la resistencia a la insulina. Algunos estudios en animales y humanos han demostrado la asociación inversa entre testosterona y resistencia a la insulina. En apoyo a esta asociación, los estudios en pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógenos (TPA) demuestran que la carencia de producción de testosterona es responsable de efectos metabólicos como cambios en la composición del cuerpo,  resistencia a la insulina y perfiles lipídicos que empeoran con el tiempo. En particular, la TPA induce acumulación de grasa que, a diferencia de la observada en el síndrome metabólico, es predominantemente subcutánea con reducción de la masa magra corporal. Adicionalmente, los pacientes con TPA usualmente presentan un perfil lipídico anormal y un empeoramiento de la sensibilidad a la insulina con incremento del riesgo de DMT2, infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca.

   Los andrógenos ejercen efectos claves en dos tejidos metabólicos -el tejido adiposo y el músculo esquelético- en hombres y mujeres. A nivel de músculo esquelético, los andrógenos aumentan la diferenciación de stem cells de miotubos, así como también  la síntesis de proteínas y por consiguiente el crecimiento muscular. Adicionalmente, los andrógenos mejoran la sensibilidad a la insulina interfiriendo directamente con la señal de insulina y aumentando la expresión y translocación de GLUT4 a la membrana celular. Los andrógenos estimulan la oxidación de lípidos, la utilización de glucosa y la función mitocondrial. En el tejido adiposo, los andrógenos alteran la adipogénesis inhibiendo la proliferación y diferenciación de células mesenquimales y preadipocitos. La DHT y la testosterona tienen efectos inhibitorios sobre las stem cells multipotenciales y la diferenciación de adipocitos en ambos sexos. Una alteración en la proliferación y diferenciación de adipocitos puede provocar hipertrofia de adipocitos como mecanismo compensatorio, lo cual se manifiesta por la acumulación de lípidos en adipocitos diferenciados. La hipertrofia  induce disfunción en los adipocitos. En efecto, el tejido adiposo hipertrófico es resistente a la insulina, produce una alta cantidad de ácidos grasos libres (AGL) e induce reclutamiento y activación de macrófagos. Los macrófagos activados secretan citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6, las cuales empeoran la sensibilidad a la insulina provocando mayor liberación de AGL y el bloqueo del reclutamiento de preadipocitos, lo cual genera adipocitos aún más grandes, produciéndose, entonces, un círculo vicioso. Los andrógenos también influyen en la sensibilidad a la insulina en los adipocitos. En particular, la testosterona induce resistencia a la insulina en adipocitos subcutáneos e inhibe la captación de glucosa estimulada por insulina a través de la alteración de la fosforilación de la proteína quinasa C. Adicionalmente, los andrógenos disminuyen la la actividad de la lipoproteína lipasa y, por tanto, disminuye el almacenamiento de lípidos e incrementa la lipólisis. La hipótesis propuesta es que con niveles fisiológicos de andrógenos, el efecto neto sobre los miocitos predomina en hombres y mujeres, mientras con niveles patológicos de andrógenos (hipogonadismo en hombres e hiperandrogenismo en mujeres), el efecto neto sobre el tejido adiposo maneja el fenotipo sistémico y da origen a enfermedades metabólicas.

   Varios estudios en roedores y primates demuestran que los andrógenos actúan directamente sobre el sistema nervioso central e influyen en el metabolismo de una manera sexualmente dimórfica, Los andrógenos regulan directamente la inervación simpática  del tejido adiposo blanco (TAB) y la ingesta de alimentos a través de la regulación del péptido orexigénico pro-opiomelanocortina (POMC), la sensibilidad a la leptina y el gasto de energía de una manera sexualmente dimórfica. En hembras, los andrógenos incrementan el flujo simpático en el TAB, producen resistencia a la leptina y disminuyen el gasto de energía, mientras tienen el efecto opuesto en hombres. Este efecto dimórfico sexual central de los andrógenos probablemente contribuye a la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina y la DMT2 en condiciones hiperandogénicas e hipogonádicas en mujeres y hombres, respectivamente.

   Los estrógenos están involucrados en la regulación de diferentes tejidos metabólicos en ambos sexos. En el tejido adiposo, los estrógenos reducen la acumulación de TAB disminuyendo la captación de ácidos grasos y la lipogénesis; y son capaces de disminuir la lipólisis a través de la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa, lo cual reduce la hipertrofia de adipocitos y la acumulación ectópica de lípidos. En el músculo esquelético, los estrógenos disminuyen la captación de ácidos grasos, incrementan la oxidación de ácidos grasos y la lipólisis estimulada por catecolaminas. Adicionalmente, los estrógenos mantienen la acción de la insulina en músculo esquelético e hígado. Los estrógenos también protegen las células β del páncreas contra el estrés oxidativo, la toxicidad del polipéptido amiloide, la lipotoxicidad y la apoptosis; ellos también estimulan la biosíntesis de insulina estimulada por glucosa. Los estrógenos también actúan sobre los macrófagos disminuyendo la inflamación tisular y mejorando la sensibilidad periférica a la insulina. Por otra parte, los estrógenos actúan en el SNC a nivel de hipotálamo, particularmente en el núcleo arquedo (ARC), donde disminuyen la ingesta de alimentos a través de un efecto directo y un efecto indirecto mediado por leptina y NPY. En efecto, los estrógenos incrementan la sensibilidad del núcleo ARC al NPY. Los estrógenos también actúan sobre las neuronas del núcleo ventromedial (NVM), reduciendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía a través de la estimulación de la actividad física y la termogénesis y regulando la distribución de la grasa corporal (menos grasa intraabdominal y más depósitos subcutáneos y gluteal/femoral). Los estrógenos, actuando a nivel del núcleo del tracto solitario, también reducen la ingesta de alimentos. Teniendo en cuenta estos efectos metabólicos positivos de los estrógenos, se ha propuesto la hipótesis que la condición hipoestrogénica que caracteriza al hipogonadismo en hombres puede participar en la producción y/o agravamiento de la DMT2 a través de su impacto sobre tejidos metabólicos, particularmente tejido adiposo.

   La expansión del tejido adiposo no es ilimitada y varía entre los individuos dependiendo de factores genéticos y ambientales. Cuando se alcanzan los límites de expansión del tejido adiposo, se desarrolla la acumulación de tejido adiposo ectópico, causando resistencia a la insulina, inflamación en tejidos periféricos y diabetes. Esto es particularmente evidente en el tejido adiposo visceral (TAV) por muchas razones.  El TAV es menos expandible que el tejido adiposo subcutáneo (TAS), lo cual significa que el TAV tiene menos depósitos que el TAS y como consecuencia mayor acumulación de grasa ectópica. El TAV se localiza principalmente en la cavidad intraperitoneal, drenando directamente en el hígado a través de la circulación porta, lo cual facilita la influencia de sus productos secretados sobre el hígado. El TAV es más irrigado e inervado que el TAS y es más sensible a la lipólisis porque tiene más receptores adrenérgicos β₃, los cuales son mediadores de la lipolisis inducida por catecolaminas. El TAV contiene más células inflamatorias e inmunes y es más resistente a la insulina que el TAS. El TAV tiene mayor expresión de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, la cual convierte la cortisona inactiva en cortisol activo y tiene una mayor densidad de receptores para glucocorticoides que el TAS. El TAV también está más expuesto a la acción de los andrógenos porque tiene mayor densidad de AR y menor expresión de las enzimas aldo-ceto reductasa 1c, las cuales están involucradas en el metabolismo de los andrógenos. Por otra parte, el TAV está menos expuesto a la acción de los estrógenos porque tiene menor densidad de receptores para estrógenos. Por lo tanto, el TAV está más expuesto que el TAS a un desbalance de esteroides sexuales en hembras y varones. Esto apoya la asociación entre disfunciones de los esteroides sexuales (hiperandrogenismo en mujeres e hipogonadismo en varones), adiposidad visceral y DMT2 en ambos sexos.

   En conclusión, un desbalance en las hormonas sexuales tiene un importante impacto sobre la diabetes mellitus tipo 2 principalmente a través de los tejidos metabólicos, particularmente el tejido adiposo visceral. Los andrógenos tienen una asociación dimórfica sexual con la DMT2, pues el hiperandrogenismo en mujeres y el hipogonadismo en hombres son factores de riesgo de la DMT2. Los altos niveles de testosterona (total y libre) en mujeres están asociados con un mayor riesgo de DMT2. En hombres hay también una fuerte pero opuesta relación entre niveles de testosterona, obesidad y resistencia a la insulina, lo cual apoya la interrelación entre hipogonadismo masculino y DMT2.

Fuente: Gambineri A, Pelusi C (2019). Sex hormones, obesity and type 2 diabetes: is there a link? Endocrine Connections 8: R1-R9.