Hormonas intestinales y metabolismo periférico

Las células enteroendocrinas (CE) del intestino están distribuidas a través del epitelio de la mucosa del tracto gastrointestinal, el cual constituye el órgano endocrino más grande, por masa, en el  cuerpo. Las CE liberan más de 20 hormonas diferentes en respuesta a una variedad de estímulos. Cada célula tiene sus propias funciones específicas, por lo que históricamente las CE han sido caracterizadas por su perfil hormonal.  En la actualidad se acepta  que hay una gran superposición en los perfiles secretores de las CE, por lo que el dogma “un tipo de célula, una hormona” es ampliamente rechazado. Los estudios con ratones transgénicos revelan que múltiples hormonas pueden ser expresadas simultáneamente por una CE, mientras la microscopía de alta resolución demuestra que estas diferentes hormonas son empacadas en vesículas separadas en la CE. Las expresiones de las hormonas de las CE también son regionalmente distintas y muchas de ellas están confinadas a regiones específicas del intestino, mientras otras como somatostatina y serotonina (5-HT), están presente a lo largo del intestino. Las hormonas de las CE están implicadas en una variedad de funciones fisiológicas, incluyendo motilidad intestinal, control del apetito y homeostasis de la glucosa.

   La 5-HT es producida por CE que constituyen el 50% aproximadamente del total de CE y están distribuidas a lo largo del intestino desde el estómago hasta el colon distal. Aunque mejor conocida por sus acciones en el sistema nervioso central (SNC), más del 90% de la 5-HT del cuerpo es producida por las CE y la mayor parte es almacenada en las plaquetas. La triptófano hidrolasa 1 (TPH1) es la enzima limitante de la síntesis de 5-HT en células no neuronales específicas y su expresión en la mucosa intestinal está limitada a las CE. Las CE tienen la capacidad de secretar 5-HT en respuesta a una variedad de estímulos presentes en la luz del  intestino como glucosa y fructosa, ácidos grasos de cadena media y varias moléculas que activan el gusto y el olfato. La secreción de 5-HT por las CE también es regulada por estímulos mecánicos y por factores neurales y endocrinos como la estimulación adrenérgica y la inhibición por GABA y somatostatina. Adicionalmente, metabolitos producidos por la microbiota intestinal también aumentan la densidad de CE, la secreción de -y los niveles circulantes de- 5-HT. Aunque tradicionalmente, la 5-HT ha sido considerada como un regulador de la motilidad gástrica y más recientemente como mediador de desórdenes inflamatorios intestinales, la evidencia acumulada sugiere que la 5-HT producida por las CE es también un modulador del metabolismo periférico. En condiciones de ayuno, conjuntamente con el glucagón, incrementa marcadamente la producción hepática de glucosa a través del aumento de la gluconeogénesis y la glucogenolisis y la inhibición de la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno en el hígado. La 5-HT también promueve la lipólisis en el tejido adiposo blanco para liberar ácidos grasos libres (AGL) y glicerol, un sustrato clave para la gluconeogénesis hepática. Más aún, la 5-HT promueve la conservación de energía y la ganancia de peso  reduciendo el gasto de energía, a través de acciones que atenúan la termogénesis en el tejido adiposo marrón e inhiben la marronización del tejido adiposo blanco. La 5-HT derivada del intestino también atenúa la liberación de varias quimioquinas metabólicamente importantes como adiponectina del tejido adiposo y osteocalcina y lipocalcina 2 que derivan del tejido óseo y están implicadas en la regulación del metabolismo periférico y la modulación de la ingesta de alimentos. En individuos obesos, se reportan significativas elevaciones en la expresión de TPH1 en la mucosa intestinal y en individuos con diabetes tipo 2 (DT2) u obesidad, elevados niveles circulantes de 5-HT.

   El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es una hormona de 42 aminoácidos producida por las células K localizadas principalmente en el intestino delgado proximal.  El GIP es secretado en respuesta a la estimulación de nutrientes y ejerce sus acciones a través de la unión con el receptor GIP (GIPR) expresado en islotes pancreáticos, adipocitos, células óseas y SNC. El GIP circulante es rápidamente degradado por la dipeptidil péptidasa IV (DPP4), una serina proteasa ampliamente expresada en el cuerpo, especialmente en las células endoteliales. El efecto insulinotrópico del GIP, conjuntamente con el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), es responsable de más del 70% de la secreción postprandial de insulina. El GIP también incrementa la biosíntesis de insulina, promueve la proliferación de células β e inhibe la apoptosis de células β. En los pacientes con DT2, el efecto insulinotrópico del GIP es dramáticamente atenuado. Aunque el GIP solamente estimula la secreción de glucagón bajo condiciones hipo- y euglucémicas en individuos sanos, su efecto glucagonotrópico es exagerado en pacientes con DT2 durante la hiperglucemia. Las propiedades anabólicas del GIP se asemejan a las de la insulina, es decir, promueve la captación de lípidos  e inhibe la lipólisis en los adipocitos. Varios estudios reportan elevados niveles de GIP en individuos obesos. El GIP también induce la expresión de osteopontina en adipocitos, una adipoquina asociada con inflamación de bajo grado sistémica relacionada con la obesidad.  En los osteoblasto, el GIP ejerce un efecto anti-apoptosis. Por otra parte, hay evidencia que demuestra que la señal  GIPR puede aumentar la pérdida de peso inducida por GLP-1.

   El GLP-1 es una hormona incretina secretada por las células L en respuesta a la ingesta de nutrientes incluyendo a la glucosa típicamente a los 10-15 minutos en el período postprandial.   El GLP-1 es sometido a rápida degradación por la DPP4 y actúa vía receptor GLP-1 (GLP-1R) expresado en muchos tejidos. El GLP-1 juega un rol clave  en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, incrementa marcadamente la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) y atenúa la producción hepática de glucosa independientemente de su efecto sobre los islotes pancreáticos. Una considerable porción del efecto reductor de glucosa del GLP-1 se  debe al efecto inhibitorio sobre la motilidad gástrica y su acción glucagonostática, los cuales son preservados en pacientes obesos y con DT2. A diferencia del GIP, el efecto insulinotrópico del GLP-1 es preservado en pacientes con DT2. Adicionalmente, el GLP-1 regula el balance energético y la adiposidad a través de sus efectos sobre la saciedad y el apetito. El efecto anoréxico agudo del GLP-1 es mediado por GLP-1R localizados en aferentes vagales, los cuales transmiten la señal a los centros de control del apetito, particularmente el núcleo del tracto solitario, en el tallo cerebral para reducir la ingesta de alimentos.  GLP-1 también está implicado en la ingesta de alimentos hedónica a través de GLP-1R localizados en el tallo cerebral.

   La oxintomodulina (OXM) es un péptido de 37 aminoácidos que contiene la secuencia de aminoácidos del glucagón y es cosecretada con el GLP-1 por las células L en una relación equimolar. Aunque un receptor endógeno de OXM aún no ha sido identificado, la OXM ejerce una actividad  agonista débil sobre el GLP-1R y el receptor de glucagón GCGR). Los niveles farmacológicos de OXM (suficientes para activar al GLP-1R y al GCGR) tienen efectos anti-obesidad en humanos, reduciendo significativamente el apetito e incrementando el gasto de energía. Adicionalmente, el tratamiento con OXM mejora la tolerancia la glucosa en ratones alimentados con dieta rica en grasas, a través de la potenciación del GCGR de una manera dependiente de glucosa y tiene un efecto anti-apoptosis sobre las células β del páncreas. La infusión de OXM reduce significativamente la glucosa sanguínea a través del incremento de la GSIS en sujetos obesos con o sin DT2.

   El péptido YY (PYY) se co-localiza con el GLP-1 en las células L y es liberado postprandialmente conjuntamente con el GLP-1, en proporción con la ingesta calórica. La abundancia de PYY es muy baja en el intestino superior e incrementa distalmente desde el ileum hasta el colon. En condiciones fisiológicas normales, la liberación postprandial de PYY es mediada por mecanismos paracrinos y neurales. En los pacientes con bypass gástrico se observa una exagerada respuesta postprandial del PYY atribuida al incremento del flujo de nutrientes en el intestino distal, lo cual estimula directamente las células L. El PYY humano circula en dos formas activas: PYY_1-36 y PYY_3-36, el cual resulta del clivaje del primero por la DPP4. Las dos formas son mediadores claves del “ileal brake”, un mecanismo local de retroalimentación disparado por la llegada de nutrientes en el ileum que inhibe las secreciones gástricas y pancreáticas y la motilidad del intestino proximal. Los efectos fisiológicos del PYY son mediados a través de una familia de receptores de neuropéptido Y (NPY) llamados Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, los cuales son expresados diferencialmente en una variedad de tejidos incluyendo enterocitos, neuronas mientéricas y submucosas, y fibras nerviosas aferentes primarias extrínsecas. La administración de PYY exógeno reduce significativamente la ingesta de alimentos en sujetos obesos y delgados. Aunque el mecanismo de  “ileal brake” contribuye a su efecto sobre la saciedad, el PYY3-36 induce saciedad primariamente a través de su acción en el hipotálamo. El PYY tiene un efecto trófico sobre las células β del páncreas, pero tal efecto es mediado principalmente por el PYY derivado de los islotes pancreáticos más que por el PYY intestinal.

   La grelina es una hormona orexigénica secretada por las células X/A presentes en la mucosa del tracto gastrointestinal con la mayor abundancia en el fundus gástrico. La grelina circulante es significativamente elevada durante el ayuno y atenuada por el inicio de la comida. La acilación posttranslacional del péptido grelina por la grelina-O-acil-transferasa (GOAT) es crucial para su actividad en su receptor endógeno, receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR1a). El GHSR1a es altamente expresado en el SNC y es capaz de estimular la liberación de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior, y en menores niveles, es expresado en órganos  periféricos, incluyendo intestino delgado  e islotes pancreáticos.  La grelina exógena incrementa la ingesta de alimentos en varias especies, incluyendo humanos. La acción orexigénica de la grelina es mediada a través de la estimulación directa de neuronas AgRp/NPY y la inhibición concomitante de neuronas POMC/CART en el núcleo arqueado del hipotálamo. La pérdida de peso activada a través de la  restricción calórica es acompañada por una marcada elevación en la grelina circulante, la cual incrementa  la ingesta de alimentos y, por tanto, ha sido descrita como una defensa natural contra la pérdida de peso. La grelina es también una hormona anabólica que regula la lipólisis, independiente de su efecto sobre el apetito. Adicionalmente, la grelina es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa. La grelina exógena incrementa marcadamente los niveles de glucosa sanguínea en humanos. La señal del GHSR1a, específicamente en las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY, es crítica para prevenir la hipoglucemia. La grelina también protege contra la hipoglucemia disparando la liberación directa de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior, incrementando la secreción de glucagón e inhibiendo la secreción de insulina.

   El péptido similar a insulina 5 (INSL-5) es predominantemente expresado en el cerebro y en las células L del colon, donde es coexpresado con el GLP-1. El INSL-5, pertenece a la familia del péptido relaxina y recientemente ha sido identificado como hormona orexigénica. El INSL-5  secretado actúa sobre el receptor de péptidos de la familia relaxina/similar a insulina 4 (RXFP4), el cual es expresado en tracto gastrointestinal, ganglio nodoso y sistema nervioso entérico, e inhibe la actividad de la adenil ciclasa. La administración intraperitoneal, pero no intracerebroventricular, de INSL-5 incrementa la ingesta de alimentos en ratones, lo que indica que el péptido puede ejercer su efecto orexigénico actuando sobre blancos periféricos más que sobre el  SNC. La evidencia acumulada apoya el rol del INSL-5 como sensor de energía en el colon. Los niveles de INSL-5 en el colon y el plasma aumentan durante el ayuno en ratones sometidos a restricción calórica y se normalizan con la realimentación. La expresión de INSL-5 en ratones puede ser reducida después de consumir una dieta rica en grasas, los lípidos no absorbidos proporcionan una fuente de energía alterna para los colonocitos. Por otra parte, la microbiota intestinal incrementa la disponibilidad de ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, provocando reducción de la expresión de INSL-5.   Por tanto, el INSL-5 puede servir como un importante enlace entre la microbiota intestinal y el huésped en el contexto del metabolismo. El INSL-5 puede influir en la homeostasis de la glucosa  a través de  acciones directas sobre los hepatocitos para influir en la gluconeogénesis hepática. Dado que el INSL-5 no es expresado en los islotes pancreáticos, cualquier efecto directo del INSL-5 endógeno sobre los islotes podría ocurrir de una manera endocrina. 

   En conclusión, aunque las CE representan solamente el 1% de la población de células epiteliales del tracto gastrointestinal, las hormonas que secretan en respuesta al estatus nutricional tienen un profundo impacto sobre el metabolismo periférico. En condiciones de ayuno, los niveles de grelina e INSL-5 aumentan para inducir hambre y prevenir la hipoglucemia. Por el contrario, durante el período postprandial, los elevados niveles de GIP y GLP-1 aumentan la secreción de insulina para prevenir la hiperglucemia. Además de su efecto insulinotrópico, el GLP-1 también actúa en conjunto con PYY y OXM para inducir saciedad.  

Fuente: Sun W E  et al (2019). The regulation of peripheral metabolism by gut derived hormones. Frontiers in Endocrinology 9: 754.