Disruptores de la función tiroidea

En 2012, la Endocrine Society publicó la siguiente definición para describir a los disruptores endocrinos químicos (EDC): “químicos o mezcla de químicos que interfieren con algún aspecto de la acción hormonal”. Hay una gran variedad de agentes que tienen efectos relacionados con la función del sistema endocrino, incluyendo más de 1000 químicos de diferentes clases. Estos compuestos no son identificados por su estructura química o por un tipo específico de uso sino por sus mecanismos de acción y la capacidad para alterar la función del sistema endocrino. En este contexto, hay un gran número de químicos con diferentes estructuras presentes en los alimentos y muchos de ellos tienen propiedades biológicas, incluyendo efectos relacionados con la disrupción endocrina, lo cual extiende el concepto de disruptores endocrinos más allá de los químicos hechos por el hombre. Los disruptores endocrinos afectan diferentes glándulas endocrinas, incluyendo la tiroides, una glándula fundamental para el desarrollo neural. Las hormonas tiroideas (TH) son liberadas bajo la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) y otros factores que controlan el mecanismo de acción de las TH. Los disruptores endocrinos pueden actuar en cualquier nivel de esta regulación.

   Algunos vegetales como el repollo y el brócoli son fuente de compuestos anti-tiroideos como tiocianato y tioamidas, los cuales son bociógenos bien caracterizados. Sin embargo, el consumo de otros alimentos y compuestos relacionados con los alimentos como proteínas de soya e isoflavones de soya, así como también otros flavonoides, pueden interferir con la función tiroidea. Los ácidos grasos esenciales juegan roles importantes en la integridad y función de la membrana plasmática, la producción de energía y como precursores de lípidos bioactivos en todas las etapas de la vida. El ácido graso poliinsaturado n-3 de cadena larga (n-3 PUFA) ácido docosahexaenoico (22:6n-3; DHA) es especialmente importante para el desarrollo cerebral durante la gestación y la infancia. En experimentos con ratas, las crías machos suplementadas con DHA durante seis semanas exhiben mayores niveles circulantes de hormona estimulante de tiroides (TSH) sin cambios en otras hormonas de la tiroides, lo cual sugiere que el DHA interfiere en el eje HHT. Sin embargo, otros investigadores, en estudios con ratas suplementadas desde la lactancia hasta las 11 semanas de edad con aceite de pescado, el cual es rico en n-3 PUFA, no encontraron alteraciones en las concentraciones circulantes de TSH o TH. Los investigadores detectaron altos niveles del receptor β de TH (THRβ) en el hígado acompañados con un incremento en la actividad de la glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial (mGPD), un blanco de la acción de la triyodotironina (T3) mediada por THRβ, lo cual sugiere que el aceite de pescado incrementa la sensibilidad a TH en este tejido. Sin embargo, la actividad de la desyodasa tipo 1, otro reconocido marcador de la acción de TH en el hígado, no cambia, lo cual sugiere que el n-3 PUFA presente en el aceite de pescado puede interferir con la acción de la T3  de una manera blanco-específica. Otro estudio reporta que los hepatocitos tratados con T3 y ácido eicosapentaenoico (20:5n-3; EPA) tiene una reducción de 70%  en el efecto de la T3 sobre la transcripción de genes. En pacientes hipotiroideos, los altos niveles plasmáticos de ácidos grasos libres están asociados con menor severidad de los síntomas y con niveles bajos de TSH y niveles altos de T3 y tetrayodotironina (T4) en comparación con los pacientes con bajos niveles plasmáticos de ácidos grasos. Por otra parte, en ratas con hipotiroidismo inducido con metimazole, la suplementación con EPA por 28 días reduce la caída inducida por metimazole en los niveles circulantes de TH y el consecuente incremento en los niveles de TSH. Este estudio sugiere que el EPA ejerce un efecto estimulador directo sobre la tiroides.

   La piperina es el principal alcaloide de la fruta Piper nigrum, conocida como pimentón  negro.  Los estudios han demostrado que la piperina aumenta la biodisponibilidad de varias drogas y que posee importantes efectos farmacológicos, incluyendo actividades anticáncer, antiinflamatorias y antimicrobianas. Aunque no hay evidencia de los efectos de la piperina en humanos, los estudios en roedores reportan un efecto disruptor de la función tiroidea del pimentón y la piperina. Dos diferentes preparaciones de pimentón fueron examinadas en ratones. Un extracto de agua indujo una reducción en los niveles plasmáticos de T3 y T4 después de 15 días de tratamiento. Un extracto etanólico tuvo el efecto opuesto e indujo una elevación en los niveles de TH. Otro estudio investigó el efecto de la piperina aislada administrada oralmente por 15 días a ratones. Este estudio encontró supresión de la actividad de la D1 hepática   en los grupos que recibieron dosis altas o bajas de piperina, los primeros con reducción de los niveles de T3 y T4 y los segundos solamente con reducción de los niveles de T3. Los autores sugieren que la piperina en altas dosis tiene un efecto supresor directo sobre la tiroides, mientras en dosis bajas inhibe directamente el metabolismo de TH mediado por la D1 en el hígado.   

   El café contiene cerca de mil componentes incluyendo muchos con actividad biológica como  la cafeína, los alcoholes diterpenes y el ácido clorogénico, los cuales son potenciales nutracéuticos. Aunque los efectos biológicos del café no se restringen a la cafeína, es el más estudiado de los componentes del café. Los efectos de la cafeína sobre la función tiroidea en modelos animales no son concluyentes debido a las variaciones en las especies, edades y dosis. La cafeína ha sido usada por mucho tiempo en la medicina neonatal, principalmente para el tratamiento de la apnea, pero el efecto general de la exposición a la cafeína en esta edad es pobremente entendido. En ratas recién nacidas, una dosis simple de cafeína induce una respuesta bifásica, con niveles plasmáticos de T4  elevados después de 4 horas  y niveles reducidos 24 horas después de la administración.   Los autores sugieren que la disminución en la concentración de T4 es un efecto directo de la cafeína sobre la glándula tiroides pues no se observan cambios significativos en los niveles de TSH estimulados por hormona liberadora de tirotropina (TRH). Sin embargo, después de 10 días de administración de cafeína, las concentraciones basales de TSH y T4, aumentaron; pero después de la administración de TRH, los niveles de TSH fueron atenuados por la cafeína, lo cual sugiere que la exposición crónica a la cafeína puede provocar el agotamiento de la reserva de la hipófisis. Un estudio con infante pre-término demostró que la cafeína está asociada negativamente con los niveles de TSH en el séptimo día postnatal,  positivamente asociada en el día 14 y, en el día 28,  la cafeína no mostró ninguna asociación. El nivel de T3 reversa (rT3) se correlacionó negativamente con la exposición a cafeína en el día 7 postnatal. Por lo tanto, los autores sugieren un efecto débil y transitorio de la cafeína sobre la función tiroidea en recién nacidos humanos. En ratas adultas, una inyección aguda de cafeína induce una disminución en los niveles de TSH 1 a 6 horas después de la inyección, seguida por una reducción en los niveles de T3 y T4 cuatro horas después. La evidencia en humanos es compleja, pero los estudios reportan un efecto transitorio y una posible tolerancia. La ingesta aguda de cafeína no promueve ningún cambio en los niveles plasmáticos de T3 y TSH en las primeras cuatro horas en adultos sanos que normalmente consumen una a tres tazas de café al día. Otro estudio reporta una fuerte correlación positiva entre los niveles de T4 libre y trigonelina urinaria, un marcador urinario de consumo de café en humanos.

   El resveratrol es un polifenol natural que se encuentra en alimentos como las uvas y el maní, así como también en el vino tinto, la principal fuente de resveratrol en la dieta mediterránea. Los estudios en humanos relacionados con los efectos de las uvas o el resveratrol sobre la función tiroidea son escasos y solamente exploran unos pocos parámetros de la fisiología de la glándula tiroides. En  experimentos con modelos animales, un estudio in vitro reporta que  la incubación de células de la línea FRTL-5 de tiroides de rata con resveratrol, induce un rápido y transitorio efecto estimulador del atrapamiento de yoduro, el mayor efecto se observa entre 6 y 12 horas, pero después de 24 horas no se observan cambios.  El efecto estimulador está asociado con un incremento en los niveles del simporter sodio-yoduro o NIS. Adicionalmente, el efecto del resveratrol sobre la captación de yoduro después de seis horas de incubación acompaña al efecto estimulador de la TSH y es mediado por una ruta independiente de cAMP. Por el contrario, después de 48 horas de incubación, el efecto del resveratrol sobre las células FRTL-5 se manifiesta a través de una disminución en la captación de yoduro acompañada por una reducción de la expresión de NIS y el gen Sic5a5 que codifica al NIS. El resveratrol también regula a la baja la expresión de receptor de TSH (TSHR), peroxidasa tiroidea (Tpo) y tiroglobulina. In vivo, la administración de resveratrol a ratas machos adultos por 14 días induce bajos niveles de expresión  de NIS y reducida captación de yoduro por la tiroides, sin efectos significativos sobre el crecimiento de la tiroides o las concentraciones de TSH y TH. Por otra parte, el tratamiento con resveratrol de ratas machos adultos por 60 días promueve un incremento de la masa tiroidea y mayores niveles plasmáticos de TSH sin alterar las concentraciones de TH. El análisis histológico demostró un incremento en el número de folículos con bajas concentraciones de tiroglobulina en el coloide. Estos datos sugieren que el resveratrol tiene un efecto antitiroideo directo y un leve efecto bociógeno cuando se administra crónicamente. Los efectos del resveratrol sobre la tiroides pueden ser diferentes en las hembras. Las ratas hembras ovariectomizadas tratadas con resveratrol por tres meses expresan altos niveles plasmáticos de T3 sin cambios en los niveles de T4 y TSH, el peso y la morfología de la tiroides. Los altos niveles de T3 observados en este estudio no están relacionados con la acción estrogénica del resveratrol pues el tratamiento con 17β-estradiol de las ratas ovariectomizadas no promueve ningún cambio en la concentración de T3. En este sentido, los autores sugieren que los altos niveles de T3 podrían estar relacionados con un incremento en la actividad de la D1 o  con niveles alterados de las proteínas ligadoras de T3 como la TBG. Estos resultados indican que el resveratrol puede afectar el metabolismo el metabolismo periférico y las acciones de la TH.

   La canela es una especia muy usada que ha sido estudiada como nutracéutico para el manejo de la resistencia a la insulina, la obesidad y la dislipidemia.  De acuerdo con los resultados en humanos y animales, la canela y sus componentes biológicos interfieren con la biosíntesis o acción de muchas hormonas como insulina, péptido glucagonoide 1 GLP-1. ghrelina y leptina. En este contexto, un estudio demuestra que las  ratas suplementadas con un extracto acuoso de canela exhiben niveles plasmáticos bajos de T3 sin alteración de los niveles de T4 y TSH. La canela no impacta  la señal ni el metabolismo de las TH en la hipófisis y el hígado, pues la expresión de desyodasas o del gen que codifica al THRβ (Thrb) en estos tejidos es similar a la de los controles. Sin embargo, las ratas tratadas con canela muestran una fuerte reducción de la expresión de THRα y el gen que codifica a THRα (Thra) en el ventrículo izquierdo con consecuencias importantes para la expresión de proteínas que manejan el calcio.

   Los pesticidas son agentes químicos que pueden actuar como disruptores endocrinos. En 2014, la European Food Safety Authority reportó que de 287 pesticidas examinados, más de un tercio de ellos (103) tienen propiedades de disruptores de la función tiroidea. Muchos efectos tóxicos de los pesticidas sobre la función tiroidea ocurren en varios estadios del desarrollo en modelos animales y humanos. En humanos, los efectos perjudiciales de los pesticidas son más pronunciados en individuos genéticamente susceptibles a la disfunción tiroidea. Los estudios in vitro demuestran que el diclorodifeniltricloroetano (DDT) inhibe la liberación de TSH, principalmente afectando la producción de cAMP en la etapa post-receptor. El DDT también puede inhibir la actividad del TSHR. En ratas, una dosis baja de DDT incrementa la concentración de T3 y reduce el nivel de TSH. Por otra parte, la exposición a hexaclorobenceno (HCB) durante el embarazo puede interferir con los niveles de TH en el recién nacido y afectar el neurodesarrollo. El cloropirifo (CPF) es un pesticida organoclorado que cruzar la barrera placentaria y actuar principalmente como inhibidor de la acetilcolinesterasa. Aun en dosis bajas, el CPF puede causar disrupción endocrina y provocar defectos en el neurodesarrollo que se manifiestan con reducción del IQ, alteraciones de la memoria y reducción de los niveles plasmáticos de T4 en los niños. Los herbicidas que contienen glifosato (GBH) causan varios tipos de disrupción endocrina, incluyendo al eje HHT. El perfil hormonal de la persona expuesta a GBH muestra disminución de la concentración de TSH sin variaciones en los niveles de TH. Adicionalmente, el análisis de la expresión de genes hipotalámicos revela una reducción de la expresión de los genes que codifican a las D2 (Dio2) y D3 (Dio3) y a los transportadores de TH, Oatp1c1  y Mct8. El dimetoato es un insecticida organofosforado clasificado como disruptor endocrino después que un estudio demostró que el tratamiento de ratas lactantes con el insecticida reduce la secreción de TH y la captación de yoduro en las crías. El fipronil es un insecticida que se acumula en el tejido adiposo y el cerebro. El fipronil y sus metabolitos han sido asociados con un incremento en la incidencia de tumores de tiroides en ratas, pero estos efectos no han sido observados en humanos ocupacionalmente expuestos.  El ioxinil (IOX) es un herbicida que contiene yodo y se une a las proteínas transportadoras de TH. El IOX causa cambios epigenéticos en el ADN que resultan en cambios post-receptor. El mancozeb es un fungicida con capacidad para reducir la captación de yoduro y reducir los niveles plasmáticos de T4 en ratas adultas.

   Los plásticos, producidos y usados intensamente en todo el mundo,  generan contaminación no solo individualmente sino también debido a la degradación de sus componentes en el ambiente.  Dos importantes sustancias usadas en la industria del plástico que están relacionadas con la disrupción endocrina, particularmente a nivel del eje HHT,  son el bisfenol A (BPA) y los phtalatos. Los humanos  ingieren estos componentes porque  pueden ser usados para la elaboración de envases de alimentos, contendores de microondas y botellas de policarbonato. El BPA interfiere con la unión de T3 y su receptor, particularmente actuando como antagonista de la isoforma β (THRβ). El BPA también  suprime la expresión del gen que codifica XRX gamma, el cual forma heterodímeros con el THR. Asimismo varios metabolitos de los phtalatos actúan como antagonistas de THR. La capacidad de BPA para interferir con la actividad transcripcional del THR ha sido analizada por varios estudios y algunos de ellos demuestran interferencia a nivel nuclear, particularmente con genes relacionados con la T3, mientras otros estudios demuestran interferencia a nivel no genómico. El BPA y varios análogos de BPA interfieren con la expresión de genes involucrados en la síntesis de TH (Scl5, Tg y Tpo), la actividad y proliferación de células tiroideas (Tshr, Tshb, Thrb, Thrb, Dio1 y Dio2) y la regulación transcripcional tiroidea (Pax8, Nkx2-1 y FoxE1). Estos resultados sugieren que el BPA y los análogos de BPA pueden afectar la función tiroidea aún en bajas dosis, con un posible mecanismo a través de las rutas NF-κB y RAR/RXR. Los metabolitos de los phtalatos pueden afectar la captación de yoduro a través de la regulación del NIS y la expresión de Slc5a5, y  modulando  de la sulfatación de hormonas. Los estudios en modelos animales y humanos demuestran que el BPA puede influir en la carcinogénesis tiroidea, particularmente en asociación con exceso de yoduro. Un mecanismo propuesto para este proceso es la interferencia del BPA con la acción de receptores de estrógenos (ER), particularmente la isoforma ERα.

   Hay aproximadamente 200 compuestos retardantes  de llama florinados (BFR) que son usados en muchas aplicaciones industriales. Los difenil éteres polibrominados (PBDE) son los químicos más comúnmente usados como BFR. Los PBDE están presentes en  plásticos, textiles, muebles y otros ítems. En general, los PBDE están comercialmente disponibles en mezclas clasificadas como penta BDE, octa BDE y decaBDE. El compuesto 2,2´, 4,4´, 5-penta BDE (BDE-99) es uno de los congéneres  más prevalentes encontrados en humanos. Varios estudios reportan una correlación entre niveles de PBDE y cambios en la función tiroidea. Cómo afecta el PBDE la función tiroidea aún no está claro. Algunos autores sugieren que debido a la naturaleza química del PBDE puede unirse directamente al THR y afectar la expresión de los genes blancos de la T3. Sin embargo, la relación entre PBDE y función tiroidea fue sugerida principalmente sobre la base de las alteraciones cognitivas y muchos estudios demuestran alteraciones cognitivas asociadas con alteración de la función de las TH. Efectos sobre la función cognitiva, una regulación a la baja del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y una disminución de los niveles circulantes de TH han sido reportados en varios estudios. La disminución en los niveles circulantes de TH puede ser explicada por alteraciones en la biosíntesis y secreción de TH causadas por efectos directos del PBDE sobre la glándula tiroides o por disminución de la estimulación de la TSH sobre la tiroides. Por otra parte, en pacientes con cáncer de tiroides, se ha observado una asociación positiva entre HO-tetraBDE y TSH con una disminución en los niveles de T4 libre.

   En conclusión, el concepto moderno de disruptores tiroideos incluye compuestos químicos sintéticos y compuestos bioactivos presentes en los alimentos que interfieren con cualquier aspecto del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, la biosíntesis y secreción de las hormonas tiroideas, y el transporte, metabolismo y acciones locales de las hormonas tiroideas. Los disruptores tiroideos afectan a la población a través de su dieta, directamente a través de los alimentos por si mismos (aceite de pescado y ácidos grasos poliinsaturados, piperina, café, canela y resveratrol), a través del cultivo  de vegetales (pesticidas) y por el almacenamiento y preparación de los alimentos (bisfenol A, phtalatos y difenil éteres polibrominados)

Fuente: Oliveira KJ et al (2019). Thyroid function disruptors: from nature to chemicals. Journal of Molecular Endocrinology 62: R1-R19.