Antipsicóticos y metabolismo de la glucosa

El conocimiento de los serios efectos adversos metabólicos asociados con las medicaciones  antipsicóticas (AP) ha dado lugar a la introducción en la práctica clínica de los llamados antipsicóticos atípicos o de segunda generación (ASG). La clozapina (CLZ), el prototipo de esta  nueva clase de medicamentos, ha sido utilizada durante varios años y ha generado la producción de una nueva generación de  AP clínicamente similares a CLZ pero sin algunos de sus efectos colaterales (por ejemplo, riesgo de agranulocitosis). En Norte América, la lista de ASG que han sido aprobados para uso clínico incluye a risperidona, olanzapina (OLA), quetiapina, ziprasidona, aripiprazole, lurasidona, paliperidona, iloperidona y asenapina. Los ASG, a diferencia de los AP típicos que actúan sobre receptores de dopamina (D2), antagonizan una combinación de receptores, en particular D2 y receptores de serotonina (5-HT₂), aunque también impactan otros receptores como histamina y acetilcolina. Estas modificaciones están asociadas con una eficacia clínica superior, pero también están asociadas con  significativos efectos colaterales metabólicos, incluyendo un mayor riesgo de diabetes tipo 2.

   En el año 2000, Canadá, Japón y Gran Bretaña advirtieron  sobre el desarrollo de diabetes, cetoacidosis y muerte en conjunción con el uso de ASG y, en 2003, la United States Food and Drug Administration señaló la relación entre ASG y riesgo de anormalidades de la glucosa. Inicialmente, se consideraba que el riesgo de desregulación de la glucosa se expresaba a través de una significativa ganancia de peso debida a estos agentes. Sin embargo, la evidencia clínica emergente apoyó el desarrollo de desregulación de la glucosa aún en ausencia de ganancia de peso. Aunque es ampliamente aceptado que estos agentes difieren en términos de riesgo metabólico, la evidencia reciente   sugiere un incremento en el riesgo de diabetes tipo 2 con agentes de primera y segunda generación, incluyendo drogas inicialmente considerados metabólicamente neutras. Por otra parte, reportes aislados sobre los ASG sugieren que puede existir una relación entre esquizofrenia y diabetes. Más recientemente, algunos estudios también sugieren un riesgo subyacente de diabetes en individuos en el primer episodio de consumo de estos agentes. Este riesgo adicional puede involucrar una predisposición genética así como factores diabetogénicos en  el estilo de vida, incluyendo estrés, pobres hábitos dietéticos, estatus socioeconómico bajo, inactividad y tabaquismo, los cuales son sobre expresados en la población con esquizofrenia.

   El concepto de desregulación de la glucosa independiente de  ganancia de peso fue introducido en los reportes sobre cetoacidosis diabética inducida por ASG. El desarrollo de cetoacidosis diabética (la cual representa insuficiencia aguda de células β del páncreas, en diabetes tipo 2 a menudo inducida por resistencia a la insulina extrema) fue reportado en el tratamiento con ASG, sin ganancia de peso. Los estudios prospectivos que han examinado pacientes con esquizofrenia tratados con AP o pacientes que han pasado del tratamiento con AP “convencionales” a tratamiento con ASG, reportan un incremento en los marcadores convencionales de diabetes tipo 2, incluyendo glucosa sanguínea en ayunas elevada  y/o intolerancia a la glucosa en estos individuos. El riesgo diabetogénico en estos pacientes ha sido atribuido, en parte, a incrementos en la resistencia a la insulina y/o alteraciones en la función de las células β del páncreas.

   El uso de participantes sanos ha sido una estrategia relevante en la investigación de los efectos de los AP sobre el metabolismo de la glucosa. Varios estudios han examinado la administración de agentes AP en individuos sanos, con duración de 1 a 21 días. Al menos nueve reportes han publicado los efectos tempranos de los AP (la mayoría relacionados con la OLA) sobre el metabolismo de la glucosa. El estudio del metabolismo de la glucosa  se ha hecho  desde mediciones simples de glucosa e insulina en ayunas, con o sin cálculo de HOMA-IR (modelo homeostático de resistencia a la insulina) hasta la tolerancia a la glucosa después de una carga estandarizada de glucosa [oral (OGTT) o intravenosa (IVGTT)], con o sin medición de la respuesta de la insulina plasmática a la glucosa. La sensibilidad a la insulina ha sido medida usando clamp hiperinsulinémico-euglucémico (HIEC), el cual, si se combina con métodos trazadores, permite medir por separado la sensibilidad a la insulina hepática y periférica (por ejemplo, músculo esquelético). La función secretora de la célula β ha sido medida como secreción de insulina absoluta (respuesta a péptido C) y relativa [índice de disposición, el cual representa la capacidad de la célula β para compensar la resistencia a la insulina usando el test de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestras frecuentes (FSIVGTT) o el clamp hiperglucémico]. El FSIVGTT y el clamp hiperglucémico permiten también el cálculo del índice de sensibilidad a la insulina (menos seguro que  los índices derivados del HIEC). Específicamente, los estudios de dosis corta duración (1-21 días) demuestran que el tratamiento con AP está asociado con reducción de tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina medidas a través de la pruebas tolerancia a la glucosa, HOMA-IR y HIEC.

   El efecto de los AP sobre la función de las células β no está muy claro. En general, la respuesta a la insulina parece aumentar durante el clamp hiperglucémico, aunque esto puede reflejar disminución del aclaramiento de insulina. Sin embargo, está alterada la capacidad de las células β para compensar la resistencia a la insulina durante el clamp hiperglucémico o la respuesta a la elevación de la glucosa plasmática durante una OGTT. Adicionalmente, la evidencia sugiere perturbaciones en los mecanismos de captación de glucosa independientes de insulina (efectividad de la glucosa).

   El uso de roedores permite llevar a cabo procedimientos invasivos como la inyección central de una droga (por ejemplo, en hipotálamo o hígado), técnicas inaccesibles en humanos. Varios estudios en roedores han investigado un posible efecto directo de los AP sobre el metabolismo de la glucosa usando el paradigma de dosis única. Los estudios han examinado efectos de los AP sobre insulina y glucosa en ayunas y reportan incrementos en ambas con CLZ, OLA, haloperidol y aripiprazole. Estos estudios de dosis aguda en roedores consistentemente demuestran un rápido y pronunciado efecto  de la medicación AP sobre el metabolismo de la glucosa que ocurre de una manera dependiente de dosis y tiempo. Los datos también sugieren que los disturbios inducidos por droga en el metabolismo de la glucosa a menudo ocurren en paralelo con la propensión clínica de ganancia de peso. Las pruebas de tolerancia a la glucosa parecen ser el método más sensible  para detectar los efectos inducidos por los AP sobre el metabolismo de la glucosa. Los estudios usando HIEC demuestran que el hígado es un órgano blanco para la desregulación de la glucosa inducida por CLZ y OLA. La sensibilidad periférica a la insulina consistentemente es disminuida por OLA, CLZ y risperidona. Los estudios que han investigado los efectos sobre la función  de células β/respuesta de insulina usando clamp hiperglucémico demuestran alteraciones en la secreción de insulina estimulada por glucosa,  inducidas por CLZ y OLA. Adicionalmente, una investigación reciente sugiere la participación del sistema nervioso central en estas perturbaciones.  

   Las investigaciones en roedores y humanos (voluntarios sanos y pacientes con esquizofrenia) proporcionan sustancial evidencia que los AP causan desregulación de la glucosa y que esto puede ocurrir independientemente de la adiposidad o la ganancia de peso inducida por AP. En general, los estudios en roedores y humanos demuestran cambios en la sensibilidad a la insulina con el tratamiento con AP independientemente de los cambios en el peso y la adiposidad. En roedores, hay consistente evidencia de la disminución inducida por AP de la sensibilidad a la insulina en el hígado, mientras hasta la fecha no hay estudios que demuestren este efecto en humanos. Un estudio reciente demuestra que la infusión intracerebroventricular (icv) de insulina en roedores disminuye la producción hepática de glucosa, un efecto que es abolido por la administración periférica de OLA. Otro estudio demuestra que la infusión icv de OLA incrementa la producción hepática de glucosa durante un HIEC, lo cual sugiere que la OLA bloquea la acción central de la insulina. Si la OLA altera la homeostasis hepática de glucosa interfiriendo con la acción central de la insulina, existe la posibilidad que la acción central de la insulina sea menos efectiva en humanos que en roedores o que las cinética de la acción central de la insulina sobre la producción hepática de glucosa es diferente en humanos y roedores.  En ratas, el metabolismo es más rápido que en humanos, una infusión central de insulina es suficiente para inducir la supresión de la producción hepática de glucosa con un efecto observable a los 150 minutos. En humanos, la administración intranasal  de insulina durante un clamp euglucémico pancreático, análogo a la administración icv de insulina en roedores, impacta la producción endógena de glucosa después de 3 a 6 horas. Otra diferencia importante entre roedores y humanos involucra los efectos de los AP sobre los niveles de insulina estimulados por glucosa. En roedores, OLA y CLZ causan alteraciones agudas en la respuesta de la insulina, mientras la secreción absoluta de insulina no es reducida en humanos sanos, aunque puede ser afectada la capacidad de la célula β para compensar la resistencia a la insulina o mantener la euglucemia. Dado el hecho que los efectos de CLZ y OLA sobre la secreción de insulina en roedores parecen ser mediados centralmente, las discrepancias con humanos pueden ser debidas a diferencias en la regulación central de la secreción de insulina.  

   La homeostasis de la glucosa involucra varios órganos, incluyendo hígado, páncreas, tejido adiposo, músculo esquelético y cerebro.  Los efectos son coordinados a través de múltiples sistemas hormonales periféricos y centrales, neurotransmisores y nutrientes, los cuales se comunican con el sistema nervioso autónomo. Los AP pueden perturbar esta red a nivel del SNC y/o a través de efectos directos sobre los tejidos periféricos que expresan neurotransmisores modulados por estos compuestos.  Las divisiones  simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo son reguladas por el SNC e inervan al hígado, páncreas, músculo esquelético y tejido adiposo. La activación del sistema nervioso simpático está asociada con incrementos en los niveles de adrenalina y noradrenalina, secreción de glucagón, inhibición de la secreción de insulina, aumento de la producción hepática de glucosa que provoca hiperglucemia e incremento de la lipólisis que provoca disminución de la utilización de la glucosa. Por el contrario, la activación del sistema nervioso parasimpático incrementa la secreción de insulina y suprime la producción de glucosa (efecto hipotalámico de la insulina y nutrientes que activan el sistema nervioso parasimpático para inhibir la producción hepática de glucosa).  La evidencia acumulada sugiere que algunos de estos procesos, a través del SNC y/o sistema nervioso autónomo, pueden ser alterados por los AP, aunque no se sabe si los AP influyen directamente en el tono del sistema nervioso simpático (SNS) para afectar la homeostasis de la glucosa. En este contexto, un estudio demuestra que la hiperglucemia inducida por CLZ en ratones puede ser prevenida por un pretratamiento con un bloqueador ganglionar o un antagonista de receptor adrenérgico-α₂. Otro estudio demuestra un efecto protector del antagonista adrenérgico-β, propranolol, contra el incremento de la glucosa sanguínea inducido por OLA.

   Los AP antagonizan al receptor de dopamina, el cual entre otras acciones, está involucrado en la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de dopamina, o la destrucción de las neuronas dopaminérgicas en regiones específicas del hipotálamo, han sido asociados con estados de resistencia a la insulina en ratones. Más aún, el agonista D2 bromocriptina es usado en pacientes con diabetes tipo 2 y su acción puede, al menos en parte, ser atribuida al mejoramiento de la sensibilidad a la insulina por reducción del tono simpático. Entonces, existe la posibilidad que los AP, vía bloqueo de receptores D2, puedan activar el SNS. Adicionalmente, el bloqueo D2 puede ejercer efectos directos sobre  las células β pancreáticas, incrementando agudamente la respuesta de insulina a la carga de glucosa. Por lo tanto, es posible especular que el antagonismo D2 asociado con AP durante un tratamiento crónico puede predisponer al agotamiento de las células β e inducir resistencia a la insulina además de su efecto directo sobre la secreción de insulina. Por otra parte, los AP también antagonizan receptores de histamina y serotonina (5HT), los cuales han sido asociados con regulación de la homeostasis energética. Hay estudios que sugieren que el receptor H1 tiene un rol directo en la desregulación de la glucosa inducida por AP, independiente de ganancia de peso. El agonismo central de receptor de 5HT ha sido asociado con mejoría de la tolerancia a la glucosa y la insulina y disminución de la expresión de enzimas gluconeogénicas independiente de ganancia de peso. Asimismo, el agonismo periférico de receptor 5HT_2A puede incrementar la captación de glucosa en el músculo esquelético. En el páncreas, la 5HT intracelular es requerida para estimular la secreción de insulina. El antagonismo del receptor 5HT_2A en voluntarios sanos ha sido implicado en alteración de la sensibilidad a la insulina medida en un HIEC. Por otra parte, la administración de un antagonista 5HT_2A selectivo resulta en una disminución significativa de la respuesta a la insulina durante un clamp hiperglucémico en ratas. Estos datos sugieren que los AP pueden causar disrupción en el sistema serotonérgico provocando alteraciones en la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

   Las alteraciones en neurotransmisores hipotalámicos, incluyendo neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con el agouti (AgRP) y proopiomelanocortina (POMC), pueden estar involucradas en la desregulación de la glucosa inducida por AP. La administración central de OLA regula al alza agudamente la expresión de NPY y AgRP y concomitantemente la resistencia a la insulina en el hígado durante un HIEC. La infusión central de NPY bloquea la capacidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa. Algunos estudios sugieren que los AP incrementan la expresión de NPY y AgRP a través de la regulación al alza de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) hipotalámica, un factor clave en la regulación energética. La activación de la AMPK hipotalámica resulta en un incremento en la producción hepática  de glucosa. Múltiples estudios demuestran que la activación de la AMPK hipotalámica aumenta en roedores en respuesta al tratamiento con AP. Por ejemplo, la administración central de OLA durante el HIEC incrementa la activación de la AMPK hipotalámica en asociación con resistencia a la insulina en el hígado.  La inducción de AMPK inducida por la OLA ha sido relacionada con el antagonismo de receptores H1.

   La captación de glucosa por el músculo esquelético vía translocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática estimulada por insulina representa una proporción significativa de la disposición periférica de glucosa. La CLZ disminuye el transporte de glucosa en músculo de rata vía inactivación de la actividad del GLUT4. El mecanismo por el cual los AP disminuyen el transporte de glucosa ha sido poco explorado, aunque es posible que estén involucrados receptores de neurotransmisores en tejidos periféricos o en el SNC.

   En conclusión, los estudios en pacientes, controles sanos y modelos animales apoyan un efecto directo de los AP sobre el metabolismo de la glucosa. El paradigma de dosis de corta duración apoya la noción que este efecto ocurre independientemente de incrementos en el peso corporal y la adiposidad. La evidencia preclínica y clínica sugiere que estas drogas pueden rápida y directamente influir en las rutas del metabolismo de la glucosa independientemente de la ganancia de peso aun en ausencia de enfermedad psiquiátrica. Los mecanismos de estos efectos directos permanecen pobremente dilucidados, pero pueden involucrar el antagonismo central y periférico de los neurotransmisores implicados no solo en los efectos terapéuticos de los AP sino también en la homeostasis de la glucosa, posiblemente vía efectos sobre el sistema nervioso autónomo. 

Fuente: Kowalchuk C et al (2019). Antipsychotics and glucose metabolism: how brain and body collide. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 316: E1-E15.