FGF21 y diabetes mellitus gestacional

La diabetes mellitus gestacional (DMG) es definida como intolerancia a la glucosa con inicio o primer diagnóstico durante el embarazo. Durante el embarazo, los tejidos maternos progresivamente se vuelven insensibles a la insulina debido a los cambios metabólicos que aseguran una adecuada nutrición al feto. Uno de esos cambios es que la disposición de glucosa para todo el cuerpo mediada por insulina disminuye 40%-60%, por lo que es necesario un incremento de 200%-250% en la secreción de insulina para mantener la concentración sanguínea normal de glucosa. La DMG se desarrolla cuando una mujer embarazada no produce suficiente insulina para compensar esta resistencia a la insulina. La DMG incrementa el riesgo de desórdenes hipertensivos en la madre, macrosomía fetal y lesiones traumáticas en la madre y el niño durante el parto. Más aún, la DMG también está asociada con un significativo incremento en el riesgo de desarrollar  problemas de salud a largo plazo en la madre y el niño como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad cardiovascular.

   El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), identificado en el año 2000, es expresado principalmente en el hígado pero también en otros tejidos metabólicamente activos como  páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo y placenta. El FGF21 emerge como un importante regulador del metabolismo energético que tiene efectos beneficiosos sobre la homeostasis de la glucosa y los lípidos. En estudios en modelos animales, el FGF21 disminuye los niveles sanguíneos de glucosa  e inhibe la secreción de glucagón.  La capacidad del FGF21 para mejorar el control glucémico puede ser debido a un incremento en la captación de glucosa, independiente de insulina, por los adipocitos mediado por el transportador, GLUT1. En humanos, los niveles de FGF21 aumentan en condiciones de resistencia a la insulina como obesidad y DMT2. En los estudios epidemiológicos, un alto nivel plasmático de FGF21 es un predictor independiente de DMT2. Aunque los mecanismos subyacentes para el desarrollo de DMG no están claros, la fisiopatología de DMG y DMT2 parece ser similar; ambas involucran resistencia a la insulina e insulina insuficiente debido a una alteración de la función de la célula β pancreática.  Esto ha dado lugar a la pregunta de si hay una relación entre niveles de FGF21 y DMG, como es el caso con los niveles de FGF21 y la DMT2.

   El FGF21 es parte de la subfamilia de FGF endocrinos que tiene tres miembros: FGF19, 21 y 23, todos con acciones hormonales. El FGF21 ejerce sus acciones a través de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1-4, aunque la mayor parte de sus acciones son mediadas a través del FGFR1. El complejo funcional del receptor de FGF21  consiste del FGFR y su co-receptor  β kloto (KLB), el cual es esencial para la señal del FGF21. La unión del FGF21 al complejo receptor provoca la dimerización monomérica del FGFR y la autofosforilación de los residuos tirosina del FGFR. Esto provoca la fosforilación de los residuos tirosina de la proteína receptor de factor de crecimiento de fibroblastos  sustrato 2 (FRS2). La FRS2 fosforilada forma un complejo con la proteína adaptadora, proteína 2 unida al receptor de factor de crecimiento (Grb2) y el factor de intercambio nucleótido guanina Ras, Sos, (Son of Sevenlesss). Esto resulta en la activación de las rutas de señalización Akt y quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Los niveles circulantes de FGF21 exhiben un característico ritmo en humanos, con una mayor elevación entre la medianoche y el amanecer. Este ritmo del FGF21 apoya la hipótesis que el FGF21 es un importante regulador metabólico y se  integra con el ritmo circadiano de la homeostasis energética. Los niveles de FGF21 se correlacionan con diferentes condiciones cardiometabólicas y los mayores niveles están asociados con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como inflamación crónica, obesidad, hipertrigliceridemia y niveles elevados de las enzimas hepáticas. Varios estudios han revelado que los altos niveles de FGF21 predicen alteraciones del metabolismo de la glucosa. 

   La administración de FGF21 mejora la sensibilidad hepática y periférica a la insulina en ratones con dieta normal  o dieta rica en grasas. Esto es activado a través de la reducción de intermediarios lípidos en el hígado, incluyendo triglicéridos y diacilglicerol del citoplasma y la membrana. La reducción del contenido hepático de diacilglicerol disminuye la activación de la proteína quinasa Cε y simultáneamente incrementa la fosforilación de la Akt2 estimulada por insulina. El FGF21 puede promover el aclaramiento de lípidos en el hígado a través de la inhibición de la señal de hormona de crecimiento en el hígado de ratón.  El FGF21 incrementa el contenido de insulina y la secreción de insulina estimulada por glucosa en los islotes pancreáticos de ratones diabéticos. Más aún, la activación  de las rutas de señalización ERK172 y Akt por el FGF21 previene la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y promueve la apoptosis en islotes aislados. El FGF21 es expresado en músculo esquelético de humanos y roedores donde actúa como una mioquina. En el músculo esquelético humano, la exposición a FGF21 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina, el transporte de glucosa estimulado por insulina y la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, el tratamiento con FGF21 incrementa la captación de glucosa mediada por insulina en tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón de ratones. El FGF21 también inhibe la lipólisis a través de la reducción de la actividad de la lipasa y la regulación a la baja de fosfoproteína perilipina. Algunas acciones metabólicas específicas del FGF21 como la regulación de la sensibilidad a la insulina y el gasto de energía son mediadas por la adiponectina, pues el FGF21 estimula la expresión y secreción de adiponectina en los adipocitos. Adicionalmente, el FGF21 es un importante regulador de la termogénesis en el tejido adiposo marrón.

   De acuerdo con los estudios sobre el rol del FGF21 en diferentes enfermedades metabólicas con mecanismos fisiopatológicos similares a la DMG, es posible especular que la regulación al alza de FGF21 puede ser un mecanismo compensatorio de la resistencia a la insulina para incrementar la disponibilidad de glucosa. Los niveles elevados de FGF21 también pueden reflejar una resistencia al FGF21 debida a alteraciones en las interacciones del FGF21 con su receptor y la regulación a la baja de la ruta de señalización, lo cual resulta en concentraciones suprafisiológicas de FGF21 que son requeridas para activar una función fisiológica protectora. En un estudio con mujeres con DMG que iban a ser sometidas a cesárea electiva, los niveles de FGF21 fueron medidos en líquido cerebroespinal (LCE) y en plasma; los niveles en LCE fueron similares entre las pacientes con DMG y las mujeres embarazadas controles. Dado que el FGF21 circulante puede necesitar  cruzar la barrera hemato-encefálica antes de ejercer su efecto en la periferia, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de una resistencia central al FGF21. Esto es consistente con otro estudio que demuestra la presencia de un mecanismo central  mediador del efecto del FGF21 administrado periféricamente para mejorar la sensibilidad a la insulina en el hígado. En ese estudio, la infusión intracerebroventricular continua de FGF21 en ratas mejora la sensibilidad a la insulina incrementando la inhibición dependiente de insulina de la gluconeogénesis hepática, aunque no tuvo ningún efecto sobre la utilización de glucosa. Los resultados de ese estudio también indican que el FGF21 interactúa con el FGFR1 en los núcleos arqueado y ventromedial del hipotálamo. Los mayores niveles plasmáticos de FGF21 en mujeres con DMG pueden ser una respuesta compensatoria y los niveles similares con las mujeres embarazadas controles en LCE pueden indicar una insuficiencia central en esta respuesta compensatoria. Los mecanismos para esto pueden incluir una disminución en el transporte del FGF21 circulante para cruzar la barrera hemato-encefálica o una disfunción del FGF21 en el cerebro. Por lo tanto, una reducción de la relación LCE/plasma de FGF21  en pacientes con DMG podría ser un marcador de resistencia central al FGF21.

   La placenta es un órgano metabólicamente activo que secreta hormonas y factores de crecimiento en la circulación materna y fetal en donde ejercen efectos paracrinos y endocrinos. La expresión de FGF21 en la placenta podría influir en el metabolismo placentario así como también en la transferencia de nutriente y, por tanto, en el crecimiento fetal. El FGF21 también podría llevar a cabo sus efectos metabólicos directamente en el feto. Con la placenta como un importante órgano para la expresión de FGF21 y el potencial incremento en los niveles placentarios de FGF21 en las mujeres con DMG, es posible especular que el FGF21 placentario puede pasar a la circulación materna en las embarazadas con DMG y aumentar los niveles circulantes de FGF21.

   El potencial efecto beneficioso del FGF21 en la DMG es principalmente extrapolado de los estudios sobre DMT2 que demuestran que la administración sistémica de FGF21 reduce marcadamente la glucosa sanguínea y los niveles de insulina en modelos de roedores y primates no humanos de DMT2. Los estudios en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) también demuestran que la administración de FGF21 disminuye los niveles de triglicéridos hepáticos, triglicéridos plasmáticos y glucosa sanguínea e induce pérdida de peso porque incrementa el gasto de energía y reduce la masa grasa sin afectar la ingesta de alimentos. La administración sistémica de FGF21 también tiene un profundo efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Una simple inyección de FGF21 recombinante en ratones con resistencia a la insulina disminuye las concentraciones de glucosa sanguínea y mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. El tratamiento de ratones DIO con FGF21 por largos períodos (3-6 semanas) también revierte la esteatosis hepática, disminuye la producción hepática de glucosa e incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina en corazón, tejido adiposo y músculo esquelético. Estas acciones farmacológicas, combinadas con su capacidad para disminuir la resistencia a la insulina, hacen del FGF21 una opción atractiva para el tratamiento de la diabetes mellitus y posiblemente la DMG.

   Aunque el FGF21 surge como un potencial blanco para el tratamiento de la obesidad y la DMT2 en estudios preclínicos, es necesario señalar que los niveles circulantes de FGF21 ya se encuentran elevados en los pacientes con DMT2 debido a la resistencia al FGF21 y pueden predecir la progresión glucémica en esos pacientes. Más aún, un estudio reciente reporta que incrementar sistemáticamente los niveles de FGF21 puede tener efectos perjudiciales, como por ejemplo pérdida ósea.  Por lo tanto, incrementar más los niveles de FGF21 puede no ser la estrategia apropiada para la DMT2 y la DMG. El requerimiento de dosis suprafisiológicas de FGF21 para detener la patogénesis de estas enfermedades es consistente con la presencia de resistencia a la FGF21. Entonces, la suplementación con FGF21 puede ser beneficiosa en individuos con bajos niveles de FGF21, pero no en aquellos con resistencia al FGF21.

   En conclusión,  en la DMG la disposición de glucosa dependiente de insulina en el cuerpo disminuye 40%-60%, por lo que se necesita un incremento de 200%-250% en la secreción de insulina para mantener la normoglucemia. La DMG se desarrolla cuando una mujer embarazada no produce suficiente insulina para compensar la reducción de la disposición de glucosa. En animales, el FGF21 disminuye los niveles sanguíneos de glucosa y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En humanos, los niveles circulantes de FGF21 aumentan en patologías con resistencia a la insulina como la obesidad y la DMT2. Un elevado nivel de FGF21 es también un predictor independiente de DMT2. De acuerdo con el rol del FGF21 en diferentes enfermedades metabólicas con mecanismos fisiopatológicos similares  a la DMG, la regulación al alza del FGF21 puede ser un mecanismo compensatorio frente a la resistencia a la insulina. Los elevados niveles de FGF21 también pueden reflejar resistencia al FGF21 debida a alteraciones en la interacción con el FGFR, lo cual resulta en concentraciones suprafisiológicas de FGF21. La resistencia al FGF21 se desarrolla en DMG y otras enfermedades metabólicas.  La existencia de FGF21 en sangre de cordón umbilical, así como su expresión en la placenta, sugieren un potencial rol del FGF21 en la regulación del desarrollo fetal intrauterino y el crecimiento y metabolismo postnatal.

Fuente: Yuan D et al (2019). Role of fibroblast growth factor 21 in gestational diabetes mellitus. Clinical Endocrinology 90: 47-55.