El cerebro estresado

Humanos y roedores continuamente están expuestos  a cambios en su ambiente, introduciendo potenciales amenazas –reales o percibidas- para los procesos corporales. Estas amenazas, estresores, son subjetivamente “experienciadas” como estrés. La respuesta al estrés está bastante conservada entre los mamíferos. La información acerca de la situación amenazante es canalizada a través del hipotálamo, lo cual conduce a  la activación del sistema nervioso simpático, causando la rápida liberación de adrenalina por la médula adrenal. A continuación  se activa el sistema hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), lo cual resulta en la síntesis y liberación de hormonas esteroides por la corteza adrenal. La corticoesterona es la principal hormona corticoesteroide en ratas y ratones, mientras el cortisol es la hormona adrenal predominante en humanos. Las oleadas de adrenalina (noradrenalina en el cerebro) y corticoesteroides no solo alcanzan órganos periféricos sino que también alcanzan células del cerebro. Las células que expresan receptores para estos transmisores y hormonas cambian su función después del estrés, lo cual eventualmente impactará sobre la conducta para adaptarse al ambiente cambiante. 

   En el cerebro hay dos tipos de receptores de corticoesteroides.   El receptor mineralocorticoide (MR) tiene una distribución restringida, con niveles de alta expresión en el hipocampo y el septum lateral y niveles bajos en las capas corticales y la amígdala. El receptor glucocorticoide (GR) es más ampliamente expresado, particularmente con alta expresión en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y algunas regiones del hipocampo. Los MR tienen alta afinidad por corticoesterona y cortisol así como también por la aldosterona, un esteroide adrenal menos prevalente. Debido a su alta afinidad, este tipo de receptor es ocupado sustancialmente por corticoesterona (roedores) o cortisol (humanos) aun en individuos no estresados. Por el contrario, el GR tiene una afinidad 10 veces menor  y, bajo condiciones sin estrés, es solo parcialmente ocupado; pero es completamente activado después del estrés. MR y GR,  cuando se unen a los corticoesteroides, se trasladan al núcleo donde actúan como reguladores transcripcionales, cambiando la expresión de grandes redes de genes. Además de la distribución regional de MR y GR en el cerebro, su afinidad y el patrón de liberación de corticoesteroides por las glándulas adrenales; hay otros factores que eventualmente participan en la respuesta del cerebro a los corticoesteroides después del estrés, incluyendo los niveles circulantes de las proteínas ligadoras de corticoesteroides, la presencia de p-glucoproteínas en las células epiteliales que determina la accesibilidad de los corticoesteroides a las células cerebrales, las enzimas que convierten los corticoesteroides como la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y los correguladores transcripcionales involucrados en el proceso de activación de los receptores. Todos estos factores determinan como las neuronas individuales responderán a los cambios en el nivel de corticoesteroides después del estrés.

   Desde los años de la década de 1970, muchos estudios electrofisiológicos han tratado de delinear exactamente como los corticoesteroides afectan la actividad neuronal. De estos trabajos han surgido algunos principios. El primer principio es que las neuronas responden a los corticoesteroides de una manera dependiente de concentración. La dependencia de la dosis, sin embargo, es regionalmente diferenciada. En alguna extensión, esto está relacionado con el rango de  afinidad de los dos tipos de  receptores y su diferencia en los patrones de expresión en el cerebro. Por ejemplo, la respuesta de las neuronas en el núcleo del rafe a la serotonina es afectada por los corticoesteroides de una manera lineal, probablemente relacionada con el grado de activación de los GR, los cuales  prevalecen en estas células. Por el contrario las células de la región CA1 del hipocampo expresan abundantemente MR y GR. En estas células, la respuesta a la serotonina, u otras propiedades como la amplitud de las corrientes de calcio, es más o menos linealmente afectada por un cambio en el rango de concentración de corticoesteroides del nivel observado en la condición no-estresado al nivel observado en la condición de estresado.  Sin embargo, cuando la concentración de corticoesteroides cae por debajo del nivel no-estresado, la respuesta a la serotonina no disminuye de manera lineal sino que se hace mayor debido a la inactivación de los MR, lo cual resulta en una dependencia de dosis en forma de U. Esta condición donde las concentraciones de glucocorticoides son tan bajas que no se activan los MR rara vez ocurre bajo condiciones fisiológicas, pero puede manifestarse cuando los niveles de hormonas son reducidos drásticamente por la adrenalectomía.

   El segundo principio se relaciona con el tiempo en el cual el corticoesteroide cambia la función celular. La mayoría de las acciones celulares ocurren con un retardo de aproximadamente de 1 hora, lo cual es compatible con la ruta de señalización mediada por genes. Sin embargo, varios estudios demuestran que los corticoesteroides también pueden modificar rápidamente la descarga neuronal.   Por ejemplo, en las neuronas parvocelulares del NPV, la corticoesterona disminuye la liberación de vesículas que contienen glutamato. Esto involucra cambios en la señal retrograda vía receptor de canabinoide-1 (CB1). Los estudios  recientes revelan el compromiso de los GR en las acciones rápidas de los corticoesteroides.  Las acciones rápidas dependientes de GR en el NPV son importantes para la respuesta de la ACTH y los corticoesteroides al estrés agudo pero no en el estrés crónico. En contraste con el NPV, la corticoesterona incrementa rápidamente y reversiblemente la liberación de glutamato en las neuronas de la  región CA1 del hipocampo, con concentraciones que son relevantes para la respuesta al estrés (alrededor de 5-10 nM). Estos efectos no genómicos rápidos de los corticoesteroides en el hipocampo son mediados por MR más que por GR. En las neuronas de la amígdala basolateral (ABL), la activación de receptores MR también aumenta la liberación de glutamato. El fenómeno de  metaplasticidad en  la respuesta a la corticoesterona indica  que la respuesta de la ABL depende de la historia de estrés reciente del animal.

   El tercer principio que emerge de los estudios celulares es el hecho que las hormonas y los transmisores liberados después del estrés actúan conjuntamente. Dependiendo del tipo y la severidad del estresor, hormonas y transmisores se traslapan en tiempo y lugar. La relevancia del traslape está ilustrada en la respuesta de las neuronas de la  ABL a oleadas consecutivas de isoproterenol (actuando específicamente sobre receptores β-adrenérgicos, los cuales son altamente relevantes para las respuestas conductuales al estrés) y corticoesterona, como ocurre después del estrés. Las oleadas de estos dos importantes mediadores del estrés bajo las condiciones de estrés moderado restringen la excitabilidad de la amígdala, pero en las condiciones de estrés severo no son capaces de hacerlo.  

   El estrés altera la conducta de una manera regionalmente diferenciada y dependiente del tiempo. Experimentalmente, esta hipótesis ha sido abordada de dos maneras. En primer lugar, administrando hidrocortisona en humanos o corticoesterona en roedores y examinado el rendimiento cognitivo de los sujetos tratados directamente después del pico de corticoesteroides, para examinar acciones rápidas no genómicas, o 90-240 minutos después, para examinar acciones genómicas. La segunda manera consiste en exponer a los individuos en estrés a tareas cognitivas tempranamente y tardíamente. Esto tiene la ventaja de ser  fisiológicamente más relevante, pero es más difícil de interpretar dada la diversidad de hormonas y transmisores liberados después del estrés. La observación general es que después del pico de cortisol (comparado con las condiciones control) el circuito emocional/conductual es incrementado mientras el control ejecutivo es suprimido; varias horas después del pico de cortisol, se observa lo contrario. El entrecruzamiento es exactamente una hora después cuando los efectos rápidos desaparecen y las acciones genómicas comienzan a aparecer. Un estudio conductual revela que después de un pico de cortisol los individuos están más enfocados en recompensas inmediatas, una conducta que no se observa una hora más tarde. Estos efectos fueron particularmente claros cuando los sujetos recibían solamente hidrocortisona más que la exposición al estrés o a una mezcla de hormonas del estrés, lo cual deja abierta la posibilidad que no todas las hormonas del estrés trabajan en la misma dirección. Por otra parte, después de un pico de cortisol, la memoria contextual y la contextualización disminuyen, mientras las formas más habituales de aprendizaje aumentan. Esto fue asociado con un cambio dependiente de MR de la actividad del hipocampo a la actividad del cuerpo estriado. Cuando los sujetos fueron examinados varias horas más tarde, la contextualización mejoró en quienes recibieron hidrocortisona en comparación con los que recibieron placebo. Estas observaciones involucran acciones rápidas a través de MR conjuntamente con otros mediadores del estrés como las monoaminas. Después de una hora, estas acciones involucran señales genómicas mediadas por GR, las cuales representan una segunda fase de la respuesta adaptativa que permite a la persona racionalizar y contextualizar los eventos estresantes.

   Los eventos que tienen lugar en las etapas tempranas de la vida cuando el sistema estrés y el cerebro están aún en desarrollo, tienen un fuerte impacto en las etapas posteriores de la vida. Esto ha sido estudiado detalladamente en modelos de roedores con condiciones adversas en la vida temprana, lo cual tiene la ventaja de poder controlar el fondo genético, el ambiente en la vida temprana y llevar a cabo investigaciones detalladas de los mecanismos subyacentes. Una ilustración de este fenómeno se observa en la memoria contextual. Varios estudios demuestran que el estrés perinatal altera la formación de la memoria contextual o espacial en roedores al tiempo que aumenta la memoria emocional o ansiedad. En algunos de estos modelos se ha demostrado una reducción de la expresión de MR y GR en el hipocampo, en ocasiones acompañada con elevados niveles de corticoesterona. Esto es compatible con una tendencia hacia los aspectos emocionales en detrimento de las funciones cognitivas superiores. El grado en el cual la memoria contextual/espacial es alterada depende de muchos factores. El sexo de los animales es importante.  Por ejemplo, el aprendizaje hipocampal es afectado más en los roedores machos que en las hembras.  El fondo genético es otro factor determinante en el impacto de la adversidad en la vida temprana sobre la función del hipocampo. Posiblemente, las condiciones adversas en la vida temprana afectan la transmisión  glutamatérgica (y más comúnmente la  GABAergica) antes de la pubertad, lo cual eventualmente resulta en un  déficit conductual relacionado con la alteración en el hipocampo.

   En conclusión, después del estrés, el cerebro es expuesto a oleadas de mediadores del estrés, incluyendo corticoesterona (roedores) y cortisol (humanos). Los corticoesteroides afectan la fisiología neuronal de dos maneras: acciones rápidas, no genómicas, mediadas primariamente por MR que pueden promover la respuesta cognitiva inmediata a la potencial amenaza a través de la amplificación de la actividad del circuito emocional; y efectos genómicos tardíos vía GR que son complementarios a la respuesta inmediata e importantes para adaptarse a la potencial amenaza. Esta fase tardía ayuda a poner los eventos estresantes en la perspectiva correcta, promoviendo la racionalización y contextualización del evento. El desbalance entre las dos fases de la respuesta al estrés puede incrementar la vulnerabilidad a enfermedades, especialmente en individuos genéticamente predispuestos. La respuesta del cerebro al estrés depende del fondo genético del individuo en interacción con otros factores como el sexo, la historia de vida, las características de personalidad y el ambiente socio-cultural. La importancia de la historia de vida es obvia.  Es altamente relevante cuando las condiciones adversas ocurren durante el desarrollo del cerebro en las etapas tempranas de la  vida.

Fuente: Joëls M et al (2018). The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiologica 223: 1-10.