Adipoquinas en el semen

El tejido adiposo blanco secreta adipoquinas, las cuales actúan en los niveles endocrino, paracrino y autocrino. Estas adipoquinas no solo son sintetizadas y secretadas por los adipocitos, sino que también son producidas y liberadas por otras células del tejido adiposo como macrófagos, linfocitos y fibroblastos. Más aún, en el tejido adiposo blanco,  las citoquinas proinflamatorias son secretadas principalmente por células no adiposas. La obesidad,  promovida por un balance energético positivo, impacta sobre la función de las células involucradas en la espermatogénesis. Esta hipótesis es reforzada por los resultados obtenidos en experimentos animales, lo cual demuestra la existencia de una relación directa entre el tejido adiposo del epidídimo y la fertilidad; pues en ratas, la remoción de este tejido  causa una disminución significativa en el número de espermatozoides. Por otra parte, la calidad de la esperma está relacionada con las concentraciones circulantes de adipoquinas, pero la relación con la fertilidad aún no está establecida.

   Las concentraciones de adipoquinas en sangre  y plasma seminal no están en el mismo rango. Por ejemplo, la adiponectina es 1000 veces menor en plasma seminal que en sangre, mientras progranulina y visfatina están 100 veces más concentradas.  La diferencia en concentraciones entre estos fluidos biológicos sugiere una diferencia en producción y una potencial acción en las células alrededor (células germinales para espermatozoides). Varios estudios en humanos y animales demuestran que la mayoría de adipoquinas y sus receptores son expresados en los testículos especialmente en túbulos seminíferos y más específicamente en células de Leydig, células de Sertoli y espermatozoides. Entonces, las adipoquinas en el plasma seminal podrían ser actores privilegiados involucrados en la relación entre obesidad y fertilidad. Algunos cambios endocrinos que involucran a las adipoquinas pueden contribuir a entender los efectos negativos de la obesidad sobre la función reproductiva. En este contexto, un índice de masa corporal alto reduce la fertilidad masculina. Varias adipoquinas (leptina. adiponectina, resistina, chemerina, visfatina, vaspina y progranulina) y ciertas citoquinas han sido detectadas en el semen.

   La leptina es una adipoquina de 167 aminoácidos codificada por el gen obeso (gen ob) y su estructura terciaria consiste de cuatro alfa hélices conectadas por dos asas largas y un asa corta. La señal leptina vía STAT3  sugiere un rol en la proliferación de células germinales no diferenciadas. La activación de rutas de pro-supervivencia  puede provocar la activación de la señal ERK ½, representando un cruce con  la señal de capacitación. La expresión del receptor de leptina en el acrosoma está asociada con la salida de colesterol y la reacción acrsomal mientras  la expresión de ese receptor en la cola del espermatozoide humano puede reflejar la modulación de la motilidad de los espermatozoides hiperactivados por la leptina. La señal STAT3 de la leptina hace posible la replicación de las células germinales indiferenciadas sin pérdida de la potencia y el desarrollo y diferenciación de los espermatocitos. Más aún, la leptina modula el soporte nutricional de la espermatogénesis por las células de Sertoli humanas. La producción de acetato por las células de Sertoli, un metabolito central para la espermatogénesis, disminuye significativamente después de la exposición a leptina (5 a 50 ng/ml). La alteración de la dinámica de la leptina puede contribuir a la infertilidad masculina, al menos por dos mecanismos, los cuales pueden producir hipogonadismo. Estos mecanismos incluyen la resistencia a la leptina o la insuficiencia de leptina en el hipotálamo y la modulación de la fisiología testicular por la leptina

   La leptina está presente en los testículos y particularmente en los túbulos seminíferos. Los estudios en animales demuestran que la leptina es expresada diferencialmente entre las especies. En cerdos, la leptina y su receptor (LepR) son expresados en las células de Leydig mientras en ratas, el LepR está presente en células de Leydig, células de Sertoli y posiblemente células germinales. En el testículo humano,  la presencia de LepR ha sido reportada en túbulos seminíferos y un trabajo reciente reporta que el plasma seminal y los espermatozoides contienen este receptor. Aunque los diferentes estudios muestran resultados contradictorios, es posible considerar un rol fisiológico de la leptina en la motilidad de los espermatozoides.  En efecto, varios estudios reportan que esta adipoquina se correlaciona inversamente  con la motilidad de los espermatozoides. Por otra parte, una alta concentración de leptina en el plasma seminal a menudo está asociada con patologías espermáticas, lo que sugiere que altas concentraciones de leptina en el plasma seminal podrían tener efectos perjudiciales, mientras las concentraciones bajas o fisiológicas (0,83-0,91 ng/ml) pueden tener efectos beneficiosos. El mismo tipo de resultado se encuentra cuando se explora la relación entre leptina en el plasma seminal y la concentración de espermatozoides en el eyaculado. Las bajas concentraciones de leptina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con la concentración de espermatozoides. Con relación a la vitalidad de los espermatozoides, la leptina, en altas concentraciones, puede ser un factor pro-apoptosis.  La correlación entre volumen del eyaculado y leptina seminal ha sido pobremente estudiada y los pocos estudios presentan resultados contradictorios. Por otra parte, la leptina seminal aparentemente no tiene efectos sobre la morfología de los espermatozoides. Entonces, la leptina, de acuerdo a la concentración,  tiene un efecto dual sobre la función de los espermatozoides.   En este contexto, en ratones machos, la obesidad inducida por dieta no solo provoca alteraciones significativas de los  parámetros de la función de los espermatozoides, sino que también provoca la disrupción de la integridad de la barrera hemato-testicular. Por tanto, la obesidad podría facilitar el paso de leptina y otras adipoquinas a través de esta barrera.

   La adiponectina es una proteína de 224 aminoácidos. A diferencia de la mayoría de  adipoquinas, la concentración plasmática de adiponectina se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal y la adiposidad visceral, pero también regula al eje gonadotrópico y la función gonadal. La adiponectina se encuentra en la circulación en varias formas moleculares: la llamada LMW (bajo peso molecular) que corresponde a un ensamble de tres monómeros de adiponectina en trímeros, la MMW (peso molecular medio) que corresponde a hexámeros (ensamble de dos trímeros) y  la forma llamada  HMW (alto peso molecular) que corresponde a un ensamble de tres hexámeros.  La HMW es la forma circulante predominante (>80%) de leptina y podría ser la más activa. Sin embargo, la mayoría de estudios publicados hasta ahora se han realizado con adiponectina total.

   En el testículo, la adiponectina se encuentra en células de Leydig y espermatocitos. Los receptores de adiponectina (adipoR1 y adipoR2) están presentes en células de Sertoli, células de Leydig y células germinales de rata. La presencia de AdipoR también ha sido reportada en espermatozoides. La adiponectina y sus receptores son expresados durante las fases pre y post-capacitación de los espermatozoides, lo cual sugiere que la adiponectina podría tener un rol en la capacitación de espermatozoides. Después de la capacitación, los niveles de adiponectina y sus receptores disminuyen, lo que sugiere un rol directo en la motilidad de los espermatozoides. Entonces, las acciones locales de la adiponectina en el testículo están involucradas en la producción de espermatozoides capaces de fertilizar. Los niveles de adiponectina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con la concentración de espermatozoides, el número de espermatozoides y el porcentaje de formas típicas de espermatozoides.

   La resistina es una adipoquina de 12,5 kDa perteneciente a una familia de proteínas ricas en cisteína. En el testículo, la resistina está presente en los túbulos seminíferos, específicamente en células de Leydig y células de Sertoli de animales, pero hasta el presente no ha sido demostrado en humanos. Sin embargo, el TLR-4, un sitio de unión para resistina, ha sido identificado en espermatozoides humanos. Esta adipoquina está asociada con marcadores de inflamación en el plasma seminal. Las concentraciones de resistina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con las concentraciones de mediadores pro-inflamatorios como elastasa, interleuquina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). En un estudio con humanos, las concentraciones seminales de resistina fueron significativamente mayores en los casos de leucocitoespermia o si los pacientes eran fumadores. Este incremento en las concentraciones de resistina estaba asociado con un incremento significativo de IL-6 y TNF-α, así como también con una disminución en la motilidad espermática y el número de espermatozoides con morfología  normal.  Este resultado sugiere que la resistina puede ser considerada como un marcador de inflamación y, en situaciones patológicas como la leucocitoespermia, la presencia de esta adipoquina podría estar relacionada con una alteración de los parámetros de la función de los espermatozoides.  

   La chemerina, una adipoquina recientemente descubierta, es sintetizada principalmente en hígado, riñón y tejido adiposo blanco. En humanos y roedores, la chemerina y los receptores de chemerina (CMKLR1, GRP1 y CCRL2) están presentes en el testículo, específicamente en células de Leydig, aunque son pobremente expresados en células germinales. En el plasma seminal, esta adipoquina se correlaciona negativamente con la motilidad espermática y positivamente con la concentración de espermatozoide. Las concentraciones de chemerina disminuyen en esperma de pacientes con vasectomía, lo que sugiere que podría haber una secreción local de chemerina en el tracto genital masculino, particularmente a nivel testicular. Por otra parte, experimentos in vitro en ratas demuestran que la chemerina tiene un efecto inhibidor sobre la esteroidogénesis testicular.

   La visfatina, también conocida como NAMPT, es una adipoquina recientemente descubierta y producida principalmente por el tejido adiposo perivascular. Esta adipoquina ha sido identificada en células de Leydig, espermatocitos y espermatozoides. Los niveles de visfatina son 100 veces mayores en el plasma seminal que en la sangre, lo cual sugiere una significativa producción local  en el tracto genital masculino. Sin embargo, hasta el presente no hay estudios que proporcionen información de los efectos de la visfatina sobre la fertilidad masculina.

   La vaspina es otra adipoquina recientemente descubierta,  la cual es expresada en el tejido adiposo retroperitoneal, mesentérico y  del epidídimo, y está relacionada con el estado metabólico. La concentración de vaspina en el plasma seminal se correlaciona negativamente con el volumen del eyaculado y positivamente con la  fragmentación del ADN en los espermatozoides.  

   La progranulina está aumentada en casos de obesidad o síndrome metabólico y puede contribuir a los mecanismos inflamatorios de ciertas patologías a través del reclutamiento de macrófagos.  Esta adipoquina se correlaciona positivamente con la motilidad de los espermatozoides, el número de espermatozoides y la morfología de los espermatozoides. En los pacientes con vasectomía, los niveles de progranulina en el plasma seminal disminuyen significativamente, indicando una probable secreción local.

   De la amplia familia de citoquinas, algunas de ellas han sido detectadas en el semen y además relacionadas con la fertilidad masculina. En perros, el TNF-α está presente en el testículo, particularmente en células germinales, epidídimo y espermatozoides. El TNF-α puede dañar directamente el epitelio seminífero a través de la alteración de la expresión y el ensamblaje de las proteínas de unión, lo cual provoca una disrupción de la barrera hemato-testicular creando altos niveles de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Diferentes autores reportan que los niveles de citoquinas se encuentran aumentados en el plasma seminal de hombres infértiles. Es el caso de TNF-α  e interferón (IFN) γ que aumentan en el semen de hombres con inflamación relacionada con infertilidad. Por otra parte, las citoquinas tienen un efecto perjudicial sobre la motilidad de los espermatozoides. Un estudio in vitro reporta efectos de TNF-α e INF-γ sobre los espermatozoides: disminución de 18% en la motilidad y 16% en la vitalidad de los espermatozoides.

   En conclusión, las adipoquinas son secretadas por el tejido adiposo blanco y podrían ser el enlace entre  la obesidad y la infertilidad. Las adipoquinas se encuentran en el semen de humanos y animales y la mayoría de ellas o sus receptores son expresados en el tracto genital masculino. Muchos parámetros del semen y la fertilidad son alterados de acuerdo con los niveles seminales de adipoquinas. La leptina, la adipoquina más estudiada,  tiene un efecto dual sobre los espermatozoides,  positivo en concentraciones fisiológicas y negativo en altas concentraciones en el plasma seminal. La adiponectina tiene un efecto positivo sobre los parámetros de la función de los espermatozoides mientras otras adipoquinas como resistina o chemerina pueden tener un efecto perjudicial sobre la espermatogénesis. 

Fuente: Elfassy Y et al (2018).  Adipokines in semen: Physiopathology and effects on spermatozoas. International Journal of Endocrinology Article ID 3906490.