Células KNDy

En 1980, Ernst Knobil identificó la presencia de un pulso generador que regula la liberación episódica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo. Los cambios en frecuencia y amplitud de los pulsos de GnRH y la liberación pulsátil de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), por la hipófisis anterior son esenciales para el apropiado control de la fertilidad a través de la producción de hormonas esteroides y el desarrollo de gametos en las gónadas. En un asa de retroalimentación, las hormonas esteroides actúan a través de una red neuronal aferente para proporcionar información crítica a las neuronas GnRH, regulando su patrón de actividad. Las rutas aferentes kisspeptina-positivas  hacia las neuronas GnRH son críticas para el mantenimiento de la liberación de GnRH necesaria para la fertilidad. Los estudios que han examinado el rol de las kisspeptinas (Kp) en modelos animales han confirmado que estos péptidos a través del receptor acoplado a proteína G, GPR54 (también conocido como kiss1R) estimulan la liberación de LH (y por lo tanto de GnRH). La ausencia específica de GPR54 en las neuronas GnRH resulta en infertilidad.

   Las neuronas  del área periventricular rostral del tercer ventrículo (RP3V) de roedores o el área preóptica (POA) de otros mamíferos y el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo son sitios de alta densidad de expresión de Kp en el cerebro de los mamíferos. La mayoría de estas neuronas expresan receptores críticos para la retroalimentación ejercida por las hormonas esteroides: estrógenos, progesterona y testosterona (receptor de estrógeno α (Erα), receptor de progesterona y receptor de andrógeno, respectivamente). Por otra parte, en 2007, estudios con inmunofluorescencia en ovejas detectaron que casi todas las neuronas kisspeptina en el ARC coexpresan la taquikinina neuroquinina B (NKB) y el péptido opioide endógeno dinorfina (Dy). Estos tres neuropéptidos están fuertemente implicados en el control de la liberación de GnRH. Debido al alto grado de colocalización de los tres péptidos, y por simplicidad, esta población de neuronas es conocida como células KNDy (kisspeptina/neuroquininaB/dinorfina). La colocalización de péptidos KNDy fue demostrada posteriormente en ratón, rata, vaca, cabra y primates no humanos. En humanos, si bien persisten algunas preguntas, la colocalización en el núcleo infundibular del hipotálamo de los tres péptidos KNDy, implicados en el control de la fertilidad y la liberación episódica de GnRH, proporciona evidencia de la localización del pulso generador de GnRH en la región mediobasal hipotalámica/ARC.   Aunque la población KNDy es conservada a través de la mayoría de especies de los mamíferos, el grado de coexpresión varía entre especies, sexo y estatus de hormonas esteroides.

   La hipótesis que las neuronas KNDy forman un componente crítico del pulso generador de GnRH está sustentada en la colocalización de los tres neuropéptidos con efectos opuestos sobre la liberación de GnRH/LH,  con Kp y NKB como estimuladoras y la dinorfina como inhibidora. La llamada “hipótesis KNDy” establece que la NKB es la señal responsable del inicio del pulso disparando la activación entre las neuronas KNDy, la Kp sirve como señal de salida, manejando la secreción de GnRH y la dinorfina es la señal para terminar cada pulso. Esta hipótesis es apoyada por la evidencia que (1) los axones que contienen péptidos KNDy están en contacto directo con la mayoría de cuerpos celulares KNDy, formando una población celular interconectada capaz de producir descargas sincronizadas para coordinar la liberación pulsátil de GnRH; (2) los receptores para Kp y NKB están anatómicamente segregados en las neuronas GnRH y KNDy; (3) la manipulación farmacológica de los receptores postsinápticos para Kp, NKB y dinorfina, GPR54, TAC3R (NK3R) y receptor κ-opioide (KOR), respectivamente, alteran la liberación pulsátil de GnRH de manera consistente.

   La presencia de conexiones reciprocas entre las neuronas KNDy sugiere que la población es capaz de producir descargas sincronizadas para generar y coordinar la liberación pulsátil de GnRH. En concordancia con  esta hipótesis, las neuronas KNDy  expresan los receptores postsinápticos para los péptidos KNDy. Sin embargo, la carencia de una evidencia robusta para la expresión de GPR54 en las neuronas KNDy sugiere que la Kp no actúa a través de conexiones reciprocas para controlar la generación del pulso de GnRH. La Kp actúa estimulando directamente la actividad de las neuronas GnRH. En el ratón, aproximadamente 80%de las neuronas GnRH expresan GPR54. En un estudio reciente, la inhibición de la actividad de las neuronas kisspeptina en el ARC reduce la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH. El NK3R no es expresado en el cuerpo celular de las neuronas GnRH de roedores. El soma de las neuronas GnRH  de ratón no responde a la KNB, apoyando la noción que la Kp, pero no la NKB, actúa estimulando las neuronas GnRH, a través de la señal GPR54, para la liberación de LH. Por otra parte, es posible que la dinorfina actúe tanto a través de la red KNDy como directamente en las neuronas GnRH para inhibir la actividad neurosecretora y terminar efectivamente un pulso de GnRH.  La liberación de dinorfina por las neuronas KNDy comienza inmediatamente después del inicio del pulso de GnRH y se mantiene durante  todo el pulso. Por el contrario, la internalización del KOR en las neuronas GnRH se observa cerca del final del pulso de LH, pero no en el comienzo indicando que la dinorfina actúa en las neuronas KNDy y GnRH para terminar cada pulso. Además de la regulación sináptica, los axones terminales de las neuronas KNDy han sido identificados en las zonas interna y externa de la eminencia media y por tanto pueden regular la liberación pulsátil de GnRH a través de la transmisión a los terminales nerviosos de las neuronas GnRH.

   Aunque está claro que las neuronas KNDy juegan un rol vital en la generación de la liberación pulsátil de LH, es posible que solamente constituyan un componente del generador del pulso. No está claro cuantas neuronas KNDy son requeridas para manejar la liberación de LH. Algunos estudios sugieren una potencial heterogeneidad funcional entre las subpoblaciones KNDy, con solamente un subgrupo regulando directamente la liberación de GnRH, aunque es posible que un gran porcentaje de neuronas KNDy sea reclutado vía conexiones reciprocas. En apoyo de esta noción, la estimulación optogenética de neuronas KNDy unilateralmente en el ARC produce la activación sincronizada de las células KNDy contralaterales, lo cual sugiere el reclutamiento de conexiones bilaterales para provocar una robusta  activación sincronizada de la población KNDy.

   A partir de estudios farmacológicos han sido implicados otros neurotransmisores y neuropéptidos en la regulación de los pulsos de GnRH. Algunos de estos sistemas  de neurotransmisores/neuropéptidos pueden actuar a través de acciones directas sobre las neuronas GnRH mientras otros pueden actuar a través de las neuronas KNDy y otros circuitos en el ARC. Dado que aparentemente las neuronas KNDy no expresan el receptor GPR54, algunos estudios sugieren que las Kp pueden actuar sobre neuronas no KNDy en el ARC para estimular la liberación pulsátil de GnRH. Esta activación de células no KNDy puede  reforzar la estimulación inicial de las neuronas KNDy por la NKB para manejar el pulso de GnRH.  El GPR54 es expresado por células POMC en el ARC y neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares. Por lo tanto, es posible que la Kp medie la liberación de LH a través de impulsos locales en estas células. Por ejemplo,  en roedores, la liberación de β-endorfina por las neuronas POMC inducida por Kp puede proporcionar redundancia en la finalización de los pulsos de GnRH inducida por EOP.

   En los machos, y  durante la mayor parte del ciclo femenino, la secreción episódica de GnRH es reducida por la retroalimentación negativa de las hormonas esteroides gonadales a través de rutas aferentes. Un indicador clave que las neuronas KNDy median la retroalimentación de las hormonas esteroides es la correlación de la expresión de los péptidos KNDy con los cambios en los niveles circulantes de hormonas esteroides. En roedores, la remoción de hormonas esteroides por gonadectomía incrementa la expresión de Kp y NKB, mientras la reintroducción de estrógenos reduce esta expresión, lo cual sugiere una reducción de péptidos excitadores que es consistente con retroalimentación negativa.  El incremento de Kp y NKB también ocurre en el núcleo infundibular de mujeres postmenopáusicas, un estado asociado con reducción de estradiol. Por el contrario, en algunas especies, las hormonas esteroides tienen un efecto opuesto sobre la dinorfina en el ARC, proporcionando un incremento en el tono inhibidor sobre las neuronas GnRH. La dinorfina está disminuida en las mujeres postmenopáusicas, lo cual incrementa la liberación de LH sugiriendo un mecanismo donde la disminución del tono inhibidor eleva la liberación de LH a pesar de la insuficiencia ovárica. Por otra parte, la progesterona incrementa la expresión de dinorfina en POA, área hipotalámica anterior y ARC y la microimplantación de un antagonista de KOR o del receptor de progesterona en el ARC incrementa la frecuencia de pulsos de LH. Esto es consistente con los resultados de trabajos en múltiples especies, incluyendo humanos, que reconocen a los opioides endógenos como mediadores de la retroalimentación negativa de la progesterona e identifican a las neuronas dinorfina del ARC como un sitio clave de la retroalimentación negativa de la progesterona.

   El ERα es crítico para la retroalimentación negativa de los estrógenos y por consiguiente para la fertilidad y la deficiencia de ERα, específicamente en el ARC de ratones adultos provoca infertilidad y alteración de la retroalimentación negativa del estradiol. Las neuronas kisspeptina que contienen ERα son altamente sensibles a bajos niveles de estradiol antes  de la pubertad, lo cual resulta en baja expresión de Kp en el ARC y disminución de la liberación de GnRH y LH. Sin embargo, después de la pubertad, es posible que las neuronas KNDy adquieran resistencia a la retroalimentación negativa de los estrógenos por lo que otros circuitos neurales que expresan ERα son requeridos para el control completo de la liberación de GnRH. Adicionalmente, otros receptores de estrógenos pueden estar involucrados en el mecanismo de  retroalimentación negativa. Por lo tanto, los múltiples receptores expresados en las neuronas KNDy son requeridos para la expresión completa de la retroalimentación negativa del estradiol.

   En la fase folicular media del ciclo menstrual, los elevados niveles de estrógenos manejan el cambio de retroalimentación negativa a positiva, provocando un pico en la liberación de GnRH y LH que es necesario para que ocurra la ovulación. En roedores, hay evidencia que apoya un rol de las neuronas kisspeptina del RP3V en la retroalimentación positiva del estradiol. Sin embargo, también hay evidencia que las neuronas KNDy juegan un rol en la regulación del pico de secreción de LH en especies no roedores. Aun no se ha determinado si los efectos de retroalimentación negativa y positiva del estradiol son mediados a través de las mismas neuronas KNDy o por distintos subgrupos de la población KNDy.

   Las células KNDy, además de los roles en la generación del pulso de GnRH y la retroalimentación negativa de esteroides gonadales,  están involucradas en otros aspectos de la reproducción y en las  funciones fisiológicas de otros sistemas. Esto incluye el rol de las células KNDy como nodo central clave de las señales externas e internas que regulan la pubertad, los efectos del estrés sobre el eje reproductivo, la interacción entre factores metabólicos y reproducción, el control de la termorregulación, la influencia de los esteroides gonadales sobre la secreción de prolactina y de la prolactina sobre la reproducción. Las investigaciones sobre los roles de las células KNDy en la generación del pulso de GnRH y la retroalimentación de los esteroides gonadales han abierto un nuevo espacio para el trabajo translacional, aplicando los descubrimientos básicos en el desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades reproductivas y no reproductivas. Por ejemplo, el descubrimiento del rol de las células KNDy y la NKB en la termorregulación ha dado lugar al uso de antagonistas del receptor NK3R en el tratamiento de las oleadas de calor de las mujeres postmenopáusicas.

   En conclusión, la evidencia acumulada en los últimos años indica que las neuronas KNDy son necesarias y suficientes para manejar la secreción pulsátil de GnRH, proporcionando soporte a la hipótesis que las neuronas KnDy representan el “generador del pulso de GnRH”. Los hallazgos recientes indican  roles específicos para cada uno de los péptidos KNDy y sus receptores postsinápticos en la generación de pulsos individuales.  Aunque las células KNDy son requeridas para la retroalimentación negativa de los esteroides gonadales en el control de la secreción de GnRH, los datos más recientes no excluyen la participación de circuitos neuronales adicionales en paralelo con las neuronas KNDy.

Fuente: Moore AM et al (2018). KNDy cells revisited. Endocrinology 159: 3219-3234.

Mecanismos moleculares de los glucocorticoides en el esqueleto

Los glucocorticoides (GC) son las principales hormonas del estrés liberadas por un eje hormonal jerárquico, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El ritmo circadiano y el estrés psicológico y fisiológico disparan en el hipotálamo la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual a su vez actúa en la hipófisis anterior, estimulando la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH actúa en la zona fasciculada de la corteza adrenal para la liberación de GC, los cuales pertenecen a la clase de hormonas esteroides. El cortisol, el principal GC en humanos (corticosterona en roedores), virtualmente actúa en todas las células del cuerpo vía receptor glucocorticoide (GR) y en menor extensión a través del receptor mineralocorticoide (MR), el cual tiene un patrón de distribución restringido. Los GC actúan en el cerebro y órganos metabólicos, incluyendo hígado, tejido adiposo y músculo esquelético, contribuyendo sustancialmente al metabolismo energético y la integridad tisular a través de efectos sobre la diferenciación y proliferación celular, la autofagia y la apoptosis. Los GC también tienen un sustancial impacto sobre el sistema inmune. Ellos pertenecen a los agentes antiinflamatorios más potentes. Por otra parte, las altas dosis de GC inducen numeroso efectos colaterales, incluyendo efectos sobre los sistemas muscular y óseo. Esto provoca la supresión del crecimiento en niños y la osteoporosis inducida por GC (GIO) en adultos, lo cual eleva el riesgo de fracturas óseas.

   Los GC endógenos y sintéticos ejercen sus efectos vía receptores nucleares como el GR (NR3C1) y el MR (NR3C2). Ambos receptores son factores de transcripción inducidos por ligando. Solamente en ciertos tejidos que expresan MR, en los cuales los GC no son metabólicamente inactivados, el MR sirve como un receptor de alta afinidad  para mediar las respuestas de los GC en baja concentración. En ausencia de ligando, el GR es retenido en el citoplasma secuestrado en un complejo multi-proteico que incluye inmunofilinas y proteínas de shock térmico/chaperonas. La biodisponibilidad y actividad de los GC son controladas por las enzimas 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD 1) y 11β-HSD 2), las cuales actúan de manera opuesta, y regulan los niveles relativos de cortisona y cortisol. La unión de la hormona induce un cambio conformacional del GR, permitiendo su translocación al núcleo. El GR unido al ligando puede dimerizarse y unirse directamente a secuencias específicas en el genoma (elementos de respuesta a GR (GRE)) o sitios de unión del receptor glucocorticoide (GBS) y en la vecindad a sitios de unión de factores de transcripción tejido-específicos. Las moléculas GR unidas a GRE reclutan proteínas co-reguladoras y complejos remodeladores de cromatina para incrementar o reprimir la transcripción de genes.

   El GR, además de su acción como una molécula dimérica, en la forma  monomérica puede unirse directamente al ADN o atarse a factores de transcripción  unidos al ADN involucrados en la inflamación. Por ejemplo, la interacción con el factor nuclear kappa B (NF-κB), la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor de respuesta al interferón 3 (IRF3), provocan represión de la expresión de genes. Adicionalmente, el GR monomérico puede unirse a GRE localizados en los elementos de respuesta a AP-1. Esta interacción directa es importante para la represión transcripcional y el GR monomérico parece ser favorecido en estos sitios.

   Los GC, además de su actividad transcripcional, pueden ejercer efectos no genómicos. Estos efectos son rápidos y solamente se observan en tratamientos con altas dosis de GC. En estas condiciones, los GC interactúan con receptores en la membrana plasmática y la membrana mitocondrial y afectan sus propiedades fisicoquímicas y, por tanto, alteran su función.  Los GC también pueden unirse a GR citoplasmáticos (cGR) y a GR unidos a membrana (mGR) y modular la actividad de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK), provocando la regulación de otras rutas de señalización no GR. El impacto de las acciones no genómicas de los GC en las células óseas y la contribución a los efectos de los GC sobre el hueso se mantienen elusivos.

   La mayoría de los mecanismos moleculares de la acción de  los GC sobre el esqueleto derivan de estudios en ratones, especialmente en la investigación de la osteoporosis. En común con los humanos, los ratones tienen la fuerte disminución en la formación de hueso  y algunas cepas de ratones también exhiben el temprano inicio de la resorción. Sin embargo, hay algunas limitaciones con el uso de ratones. Primero, los ratones no tienen osteonas (sistema Haversiano) en el hueso cortical y, por consiguiente, los efectos de los GC sobre el hueso cortical pueden diferir de los efectos en humanos.  Segundo, hay una fuerte variedad en los efectos de los GC sobre el hueso con la relación a las diferentes cepas de ratones. Tercero, la aplicación de GC para causar osteoporosis varía grandemente con relación a los ligandos (dexametasona, prednisolona y otros), la ruta de aplicación (intraperitoneal, parches de liberación lenta, oral) así como la dosis y la duración.

   La terapia con GC de larga duración provoca efectos complejos en el hueso. Una rápida pérdida inicial de hueso es seguida por una lenta pero constante disminución de masa ósea. En particular, esto incrementa el riesgo de fractura en el cuello femoral y  las vértebras. Las acciones sistémicas de los GC, incluyendo disturbios en la absorción y reabsorción de Ca²⁺, los niveles de esteroides sexuales  y  hormona  de crecimiento y el incremento en la atrofia muscular, pueden contribuir a los efectos adversos de los GC sobre el hueso. Sin embargo, las acciones directas de los GC sobre las células óseas son más decisivas en el desarrollo de la GIO. Estas células son: los osteoblastos, derivados de células mesenquimales,   formadores de hueso; los osteocitos, descendientes de los osteoblastos, embebidos en la matriz, y los osteoclastos, descendientes de células hematopoyéticas, que reabsorben hueso. Osteoblastos, osteocitos y osteoclastos trabajan conjuntamente en las unidades de remodelación ósea para mantener la masa ósea. La resorción ósea es iniciada por la fusión de células precursoras de monocitos para formar osteoclastos en respuesta al ligando del receptor activador de NFκB (RANKL) y otros factores solubles y unidos a membrana. Además de los osteoblastos, los osteocitos también son fuente de factores inductores de osteoclastos, incluyendo RANKL y otros. Los osteoclastos generan una zona fruncida en lado basolateral y crean un compartimento ácido que permite la degradación de la matriz mineralizada. En condiciones normales, este proceso es finalizado por un mecanismo de acoplamiento pobremente entendido que termina con la actividad de los osteoclastos y activa a los osteoblastos para la formación de nuevo hueso seguido por la mineralización de la matriz ósea. Los disturbios de estos procesos provocan pérdida de hueso porque aumentan la resorción y/o disminuyen la formación de hueso.

   La actividad de los osteoclastos aumenta considerablemente en el inicio del exceso de GC, pero disminuye cuando se prolonga el exceso de GC. Esta actividad dual resulta de mecanismos complejos, y en parte opuestos, de los GC sobre la función y maduración de los osteoclastos. En particular, en sistemas de células, se observa la inducción de RANKL por la reducción simultánea de osteoprotegrina (OPG), inhibidor de la diferenciación de osteoclastos.  La expresión de RANKL está, al menos en parte, involucrada en la pérdida ósea mediada por GC. El desarrollo de osteoclastos a partir de precursores monocíticos es suprimido por GC, lo cual explica la disminución tardía de la resorción ósea durante el exceso de GC. Esto parece ser en parte debido a la alteración de la reorganización del citoesqueleto que influye en la actividad de Rac y la expresión de calpaína 6. El incremento en la longevidad de los osteoclastos podría explicar el aumento inicial de la resorción ósea.  Un estudio reciente en ratones reporta que el efecto inhibidor de los GC sobre la osteoclastogénesis es compensado por un incremento directo de la actividad de resorción ósea   de los restantes osteoclastos de una manera dependiente de la dimerización de GR, presumiblemente por un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS). Entonces, los GC actúan directamente sobre los osteoclastos, incrementando su actividad de resorción, y también provocan una disminución del recambio óseo en el largo plazo.

   La inhibición de la formación de hueso es la principal característica de la GIO. Esto resulta principalmente de la alteración de la función de los osteoblastos. El impacto de los GC sobre la abundancia y función de los osteoblastos también contribuye a su efecto sobre los osteocitos. Más aún, los efectos directos de los GC sobre los osteocitos frecuentemente provocan la muerte de estas células óseas, lo cual puede tener un impacto directo sobre la calidad del hueso. Las células progenitoras de osteoblastos son stem cells mesenquimales (MSC) con un potencial de diferenciación en al menos tres líneas celulares: adipocitos, osteoblastos o condrocitos. Estas MSC se localizan principalmente cercanas a los vasos sanguíneos y células perivasculares. Otros precursores de osteoblastos se localizan en el periostio. Numerosos estudios demuestran el rol decisivo de los GC en promover la diferenciación de las MSC. Algunos estudios sugieren que los GC contribuyen a la diferenciación de adipocitos y que esto podría ser a expensas de la diferenciación de osteoblastos, proporcionando un atractivo modelo para explicar dos efectos colaterales del exceso de GC, esto es, la redistribución de grasa y la GIO. La inhibición de la proliferación de osteoblastos por GC depende en parte de la regulación directa por el GR de activadores del ciclo celular, por ejemplo, CDK2, 4, 6, ciclina D, c-Myc y E2F-1 e inhibidores, incluyendo p21 y 27. La interferencia en las rutas de señalización de la MAPK por la inducción de la fosfatasa dual específica DUSP-1, un blanco directo del GR, mejora la proliferación de osteoblastos. 

   Uno de los mayores mecanismos de alteración de la formación de hueso es la inhibición de la proliferación de osteoblastos. El GR monomérico tiene un mecanismo que parece ser suficiente para suprimir la diferenciación de osteoblastos in vitro y la formación de hueso in vivo.  Las dosis farmacológicas de GC  reducen la expresión de factores de  transcripción claves para la osteoblastogénesis, incluyendo al factor de transcripción relacionado con runt 2 (RUNX2) y osterix (OSX). Por otra parte, los ligandos Wnt, los cuales son decisivos para la proliferación y diferenciación de osteoblastos, son reducidos, en particular WNT7B y WNT10. Por el contrario, la señal dependiente de proteína morfogénica de hueso 2 (BMP2) contrarresta fuertemente los efectos negativos de los GC sobre los osteoblastos. Los estudios recientes sugieren que, además de las proteínas reguladas por GC, los miARN podrían servir como efectores de la acción de los GC. La reducción de osteoblastos y la disminución de la formación de hueso también han sido atribuidas a la apoptosis inducida por GC. El tratamiento con GC aumenta la tasa de apoptosis de osteoblastos en humanos y ratones.  La apoptosis de osteoblastos es iniciada por la inducción de proteínas pro-apoptosis Bim y Bax, en parte a través de la inducción del factor de transcripción E4bp4. Simultáneamente, ocurre  una disminución de la proteína anti-apoptosis BcXL. Los GC activan la quinasa Pyk2 por inducción del flujo de Ca²⁺ provocando la activación de la quinasa Jun-N-terminal (JNK). Adicionalmente, al inducir la acumulación de ROS, los GC inclinan el balance hacia la muerte celular. Los GC, además de estimular la apoptosis, inducen la macro-autofagia en los osteoblastos y también en los osteocitos.

   Los vasos sanguíneos tienen un rol decisivo en la integridad y fuerza de los huesos. Un subtipo vascular especifico, llamado endotelio H, está acoplado con el crecimiento óseo, facilita un microambiente para células osteoprogenitoras y se pierde durante el envejecimiento. El aumento en la actividad del factor inducible por hipoxia 1 (HIF1) y la posterior expresión del factor decrecimiento del endotelio vascular (VEGF) incrementan la masa ósea y la expresión de genes marcadores de osteoblastos en ratones viejos. El exceso de GC parece disminuir la expresión de HIF1 y VEGF, afectando el volumen y la superficie vascular.

   Un problema clínico notable es el efecto negativo del exceso de GC sobre el crecimiento de los niños pro reducción del crecimiento óseo. El crecimiento longitudinal del hueso es controlado por el eje hormona de crecimiento (GH)-factor de crecimiento similar a insulina (IGF1), ambas hormonas actúan en la placa de crecimiento cartilaginosa en los huesos en crecimiento. El exceso de GC es acompañado por una disminución en los niveles y la acción de GH e IGF1.  Los GC exógenos inhiben la proliferación de condrocitos e incrementan la apoptosis de condrocitos hipertróficos en la placa de crecimiento, lo cual resulta en alteración del crecimiento óseo.

   El exceso de GC endógenos o concentraciones  farmacológicas de GC exógenos también activan al MR. Por tanto, se ha propuesto el concepto balance GR/MR para los tejidos que expresan ambos receptores, como el cerebro. Esto ha dado lugar a un nuevo concepto: en bajas concentraciones de GC, se activa primariamente el MR, mientras en altas concentraciones de GC se activa el GR y eventualmente ambos receptores ejercen funciones distintas. Más aún, se ha postulado la presencia de heterodímeros GR/MR. La presencia de ambos receptores ha sido reportada en osteoblastos, osteocitos y osteoclastos.  Por lo tanto, el concepto de balance GR/MR también podría ser válido para el hueso. El MR contribuye a la pérdida de hueso mediada por el exceso de GC eventualmente a través de su acción sobre los osteocitos, pero el rol del MR en los tipos de células óseas es menos importante que el del GR.

   Los GC endógenos son necesarios para el metabolismo del hueso. Los efectos de los GC endógenos pueden ser ejercidos por MR y GR. Debido a la mayor afinidad del MR hacia los GC, los efectos de las bajas concentraciones de GC podrían ser mediados por MR más que por GR. El MR impacta negativamente sobre la integridad ósea basal. Sin embargo, los tipos de células óseas involucrados se mantienen elusivos. En contraste con el bloqueo de MR, pero similar a la inhibición de la señal GC, la eliminación de GR en los osteoblastos disminuye el volumen óseo en los compartimentos trabeculares de los huesos. Entonces, los GC y el GR son ligeramente anabólicos en sitios óseos muy distintos (fémur, vertebras, tibia). Por el contrario, el MR es predominantemente catabólico. Los GC podrían participar en la resolución de la inflamación durante la cicatrización de las fracturas. Sin embargo, ellos tienen roles adversos y beneficiosos sobre las células óseas dependiendo del tipo de  exposición y el tiempo de exposición. El GR tiene un rol protector en la cicatrización de las fracturas determinando la respuesta inflamatoria y promoviendo la transición cartílago-hueso. Los GC, debido a que afectan la cicatrización de las fracturas y regulan la proliferación/apoptosis y la diferenciación de precursores óseos y células óseas maduras,  también están involucrados en la regeneración ósea. 

   En conclusión, los GC y su receptor GR afectan sustancialmente el metabolismo óseo. Los GC, vía GR, actúan localmente en las células óseas y modulan su proliferación, diferenciación y muerte. Los niveles elevados de GC, como ocurre durante la terapia con GC o en el estrés, alteran el crecimiento y la integridad del hueso, provocando retardo en el crecimiento y osteoporosis inducida por glucocorticoides, respectivamente. Los GC, debido a su profundo impacto sobre el sistema inmune y la diferenciación de las células óseas, afectan la regeneración ósea y la cicatrización de fracturas.

Fuente: Hachemi Y et al (2018). Molecular mechanisms of glucocorticoids on skeleton and bone regeneration after fracture. Journal of Molecular Endocrinology 61: R75-R90.

Adipoquinas en el semen

El tejido adiposo blanco secreta adipoquinas, las cuales actúan en los niveles endocrino, paracrino y autocrino. Estas adipoquinas no solo son sintetizadas y secretadas por los adipocitos, sino que también son producidas y liberadas por otras células del tejido adiposo como macrófagos, linfocitos y fibroblastos. Más aún, en el tejido adiposo blanco,  las citoquinas proinflamatorias son secretadas principalmente por células no adiposas. La obesidad,  promovida por un balance energético positivo, impacta sobre la función de las células involucradas en la espermatogénesis. Esta hipótesis es reforzada por los resultados obtenidos en experimentos animales, lo cual demuestra la existencia de una relación directa entre el tejido adiposo del epidídimo y la fertilidad; pues en ratas, la remoción de este tejido  causa una disminución significativa en el número de espermatozoides. Por otra parte, la calidad de la esperma está relacionada con las concentraciones circulantes de adipoquinas, pero la relación con la fertilidad aún no está establecida.

   Las concentraciones de adipoquinas en sangre  y plasma seminal no están en el mismo rango. Por ejemplo, la adiponectina es 1000 veces menor en plasma seminal que en sangre, mientras progranulina y visfatina están 100 veces más concentradas.  La diferencia en concentraciones entre estos fluidos biológicos sugiere una diferencia en producción y una potencial acción en las células alrededor (células germinales para espermatozoides). Varios estudios en humanos y animales demuestran que la mayoría de adipoquinas y sus receptores son expresados en los testículos especialmente en túbulos seminíferos y más específicamente en células de Leydig, células de Sertoli y espermatozoides. Entonces, las adipoquinas en el plasma seminal podrían ser actores privilegiados involucrados en la relación entre obesidad y fertilidad. Algunos cambios endocrinos que involucran a las adipoquinas pueden contribuir a entender los efectos negativos de la obesidad sobre la función reproductiva. En este contexto, un índice de masa corporal alto reduce la fertilidad masculina. Varias adipoquinas (leptina. adiponectina, resistina, chemerina, visfatina, vaspina y progranulina) y ciertas citoquinas han sido detectadas en el semen.

   La leptina es una adipoquina de 167 aminoácidos codificada por el gen obeso (gen ob) y su estructura terciaria consiste de cuatro alfa hélices conectadas por dos asas largas y un asa corta. La señal leptina vía STAT3  sugiere un rol en la proliferación de células germinales no diferenciadas. La activación de rutas de pro-supervivencia  puede provocar la activación de la señal ERK ½, representando un cruce con  la señal de capacitación. La expresión del receptor de leptina en el acrosoma está asociada con la salida de colesterol y la reacción acrsomal mientras  la expresión de ese receptor en la cola del espermatozoide humano puede reflejar la modulación de la motilidad de los espermatozoides hiperactivados por la leptina. La señal STAT3 de la leptina hace posible la replicación de las células germinales indiferenciadas sin pérdida de la potencia y el desarrollo y diferenciación de los espermatocitos. Más aún, la leptina modula el soporte nutricional de la espermatogénesis por las células de Sertoli humanas. La producción de acetato por las células de Sertoli, un metabolito central para la espermatogénesis, disminuye significativamente después de la exposición a leptina (5 a 50 ng/ml). La alteración de la dinámica de la leptina puede contribuir a la infertilidad masculina, al menos por dos mecanismos, los cuales pueden producir hipogonadismo. Estos mecanismos incluyen la resistencia a la leptina o la insuficiencia de leptina en el hipotálamo y la modulación de la fisiología testicular por la leptina

   La leptina está presente en los testículos y particularmente en los túbulos seminíferos. Los estudios en animales demuestran que la leptina es expresada diferencialmente entre las especies. En cerdos, la leptina y su receptor (LepR) son expresados en las células de Leydig mientras en ratas, el LepR está presente en células de Leydig, células de Sertoli y posiblemente células germinales. En el testículo humano,  la presencia de LepR ha sido reportada en túbulos seminíferos y un trabajo reciente reporta que el plasma seminal y los espermatozoides contienen este receptor. Aunque los diferentes estudios muestran resultados contradictorios, es posible considerar un rol fisiológico de la leptina en la motilidad de los espermatozoides.  En efecto, varios estudios reportan que esta adipoquina se correlaciona inversamente  con la motilidad de los espermatozoides. Por otra parte, una alta concentración de leptina en el plasma seminal a menudo está asociada con patologías espermáticas, lo que sugiere que altas concentraciones de leptina en el plasma seminal podrían tener efectos perjudiciales, mientras las concentraciones bajas o fisiológicas (0,83-0,91 ng/ml) pueden tener efectos beneficiosos. El mismo tipo de resultado se encuentra cuando se explora la relación entre leptina en el plasma seminal y la concentración de espermatozoides en el eyaculado. Las bajas concentraciones de leptina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con la concentración de espermatozoides. Con relación a la vitalidad de los espermatozoides, la leptina, en altas concentraciones, puede ser un factor pro-apoptosis.  La correlación entre volumen del eyaculado y leptina seminal ha sido pobremente estudiada y los pocos estudios presentan resultados contradictorios. Por otra parte, la leptina seminal aparentemente no tiene efectos sobre la morfología de los espermatozoides. Entonces, la leptina, de acuerdo a la concentración,  tiene un efecto dual sobre la función de los espermatozoides.   En este contexto, en ratones machos, la obesidad inducida por dieta no solo provoca alteraciones significativas de los  parámetros de la función de los espermatozoides, sino que también provoca la disrupción de la integridad de la barrera hemato-testicular. Por tanto, la obesidad podría facilitar el paso de leptina y otras adipoquinas a través de esta barrera.

   La adiponectina es una proteína de 224 aminoácidos. A diferencia de la mayoría de  adipoquinas, la concentración plasmática de adiponectina se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal y la adiposidad visceral, pero también regula al eje gonadotrópico y la función gonadal. La adiponectina se encuentra en la circulación en varias formas moleculares: la llamada LMW (bajo peso molecular) que corresponde a un ensamble de tres monómeros de adiponectina en trímeros, la MMW (peso molecular medio) que corresponde a hexámeros (ensamble de dos trímeros) y  la forma llamada  HMW (alto peso molecular) que corresponde a un ensamble de tres hexámeros.  La HMW es la forma circulante predominante (>80%) de leptina y podría ser la más activa. Sin embargo, la mayoría de estudios publicados hasta ahora se han realizado con adiponectina total.

   En el testículo, la adiponectina se encuentra en células de Leydig y espermatocitos. Los receptores de adiponectina (adipoR1 y adipoR2) están presentes en células de Sertoli, células de Leydig y células germinales de rata. La presencia de AdipoR también ha sido reportada en espermatozoides. La adiponectina y sus receptores son expresados durante las fases pre y post-capacitación de los espermatozoides, lo cual sugiere que la adiponectina podría tener un rol en la capacitación de espermatozoides. Después de la capacitación, los niveles de adiponectina y sus receptores disminuyen, lo que sugiere un rol directo en la motilidad de los espermatozoides. Entonces, las acciones locales de la adiponectina en el testículo están involucradas en la producción de espermatozoides capaces de fertilizar. Los niveles de adiponectina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con la concentración de espermatozoides, el número de espermatozoides y el porcentaje de formas típicas de espermatozoides.

   La resistina es una adipoquina de 12,5 kDa perteneciente a una familia de proteínas ricas en cisteína. En el testículo, la resistina está presente en los túbulos seminíferos, específicamente en células de Leydig y células de Sertoli de animales, pero hasta el presente no ha sido demostrado en humanos. Sin embargo, el TLR-4, un sitio de unión para resistina, ha sido identificado en espermatozoides humanos. Esta adipoquina está asociada con marcadores de inflamación en el plasma seminal. Las concentraciones de resistina en el plasma seminal se correlacionan positivamente con las concentraciones de mediadores pro-inflamatorios como elastasa, interleuquina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). En un estudio con humanos, las concentraciones seminales de resistina fueron significativamente mayores en los casos de leucocitoespermia o si los pacientes eran fumadores. Este incremento en las concentraciones de resistina estaba asociado con un incremento significativo de IL-6 y TNF-α, así como también con una disminución en la motilidad espermática y el número de espermatozoides con morfología  normal.  Este resultado sugiere que la resistina puede ser considerada como un marcador de inflamación y, en situaciones patológicas como la leucocitoespermia, la presencia de esta adipoquina podría estar relacionada con una alteración de los parámetros de la función de los espermatozoides.  

   La chemerina, una adipoquina recientemente descubierta, es sintetizada principalmente en hígado, riñón y tejido adiposo blanco. En humanos y roedores, la chemerina y los receptores de chemerina (CMKLR1, GRP1 y CCRL2) están presentes en el testículo, específicamente en células de Leydig, aunque son pobremente expresados en células germinales. En el plasma seminal, esta adipoquina se correlaciona negativamente con la motilidad espermática y positivamente con la concentración de espermatozoide. Las concentraciones de chemerina disminuyen en esperma de pacientes con vasectomía, lo que sugiere que podría haber una secreción local de chemerina en el tracto genital masculino, particularmente a nivel testicular. Por otra parte, experimentos in vitro en ratas demuestran que la chemerina tiene un efecto inhibidor sobre la esteroidogénesis testicular.

   La visfatina, también conocida como NAMPT, es una adipoquina recientemente descubierta y producida principalmente por el tejido adiposo perivascular. Esta adipoquina ha sido identificada en células de Leydig, espermatocitos y espermatozoides. Los niveles de visfatina son 100 veces mayores en el plasma seminal que en la sangre, lo cual sugiere una significativa producción local  en el tracto genital masculino. Sin embargo, hasta el presente no hay estudios que proporcionen información de los efectos de la visfatina sobre la fertilidad masculina.

   La vaspina es otra adipoquina recientemente descubierta,  la cual es expresada en el tejido adiposo retroperitoneal, mesentérico y  del epidídimo, y está relacionada con el estado metabólico. La concentración de vaspina en el plasma seminal se correlaciona negativamente con el volumen del eyaculado y positivamente con la  fragmentación del ADN en los espermatozoides.  

   La progranulina está aumentada en casos de obesidad o síndrome metabólico y puede contribuir a los mecanismos inflamatorios de ciertas patologías a través del reclutamiento de macrófagos.  Esta adipoquina se correlaciona positivamente con la motilidad de los espermatozoides, el número de espermatozoides y la morfología de los espermatozoides. En los pacientes con vasectomía, los niveles de progranulina en el plasma seminal disminuyen significativamente, indicando una probable secreción local.

   De la amplia familia de citoquinas, algunas de ellas han sido detectadas en el semen y además relacionadas con la fertilidad masculina. En perros, el TNF-α está presente en el testículo, particularmente en células germinales, epidídimo y espermatozoides. El TNF-α puede dañar directamente el epitelio seminífero a través de la alteración de la expresión y el ensamblaje de las proteínas de unión, lo cual provoca una disrupción de la barrera hemato-testicular creando altos niveles de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Diferentes autores reportan que los niveles de citoquinas se encuentran aumentados en el plasma seminal de hombres infértiles. Es el caso de TNF-α  e interferón (IFN) γ que aumentan en el semen de hombres con inflamación relacionada con infertilidad. Por otra parte, las citoquinas tienen un efecto perjudicial sobre la motilidad de los espermatozoides. Un estudio in vitro reporta efectos de TNF-α e INF-γ sobre los espermatozoides: disminución de 18% en la motilidad y 16% en la vitalidad de los espermatozoides.

   En conclusión, las adipoquinas son secretadas por el tejido adiposo blanco y podrían ser el enlace entre  la obesidad y la infertilidad. Las adipoquinas se encuentran en el semen de humanos y animales y la mayoría de ellas o sus receptores son expresados en el tracto genital masculino. Muchos parámetros del semen y la fertilidad son alterados de acuerdo con los niveles seminales de adipoquinas. La leptina, la adipoquina más estudiada,  tiene un efecto dual sobre los espermatozoides,  positivo en concentraciones fisiológicas y negativo en altas concentraciones en el plasma seminal. La adiponectina tiene un efecto positivo sobre los parámetros de la función de los espermatozoides mientras otras adipoquinas como resistina o chemerina pueden tener un efecto perjudicial sobre la espermatogénesis. 

Fuente: Elfassy Y et al (2018).  Adipokines in semen: Physiopathology and effects on spermatozoas. International Journal of Endocrinology Article ID 3906490.

Proliferación compensatoria de célula β pancreática

En estados de resistencia a la insulina, las células β pancreáticas proliferan y secretan más insulina para compensar la demanda sistémica de esa hormona  y mantener la homeostasis de la glucosa en el cuerpo. Por lo tanto, estas respuestas constituyen un mecanismo endógeno preventivo contra el desarrollo de diabetes.  Sin embargo, el mecanismo por el cual la obesidad induce repuestas compensatorias de las células β pancreáticas no está completamente claro. Hay estudios que reportan que factores humorales como la glucosa pueden servir como regulador de la proliferación de células β en estos procesos. Sin embargo, humanos y roedores obesos exhiben respuestas compensatorias de células β antes del inicio de una hiperglucemia detectable,  lo que indica que factores distintos a la glucosa también  pueden estar involucrados en estos procesos. Varios estudios recientes demuestran que señales del hígado regulan la proliferación de células β. Estas señales son mediadas a través de rutas neuronales o factores humorales.

   Los ratones “knockout” receptor de insulina en el hígado (LIRKO) exhiben marcada hiperplasia de los islotes pancreáticos y los resultados de varios estudios sugieren que factores humorales derivados del hígado inducen proliferación de células β en los ratones LIRKO.  Recientemente, un grupo de investigadores identificó la Serpina B1, un inhibidor serina proteasa, como un factor humoral que aumenta la proliferación de células β pancreáticas en los ratones LIRKO. La proliferación de células β inducida por una dieta rica en grasas (HFD) está inhibida en ratones “knockout” Serpina B1, lo cual sugiere que la Serpina B1 está involucrada en la proliferación compensatoria de células β durante el desarrollo de la obesidad.  Otro grupo de investigadores reporta que el factor de crecimiento del hepatocito (HGF) está involucrado en la proliferación compensatoria de células β. Los niveles circulantes de HGF se correlacionan con la masa de células β en modelos animales. Estos factores humorales posiblemente están involucrados en la proliferación compensatoria de células β que ocurre durante la obesidad aunque el mecanismo  que dispara la regulación al alza de estos factores humorales hepáticos durante el desarrollo de la obesidad no está claro.

   La ruta de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) es una de las rutas de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) y juega roles importantes en la proliferación celular. La ruta ERK hepática es activada en ratones ob/ob, un modelo animal de obesidad. La proliferación de células β es aumentada marcadamente por la activación de la ruta ERK hepática. Los ratones tratados con adenovirus contienen constitutivamente la mutante de MAPK/ERK quinasa 1 (MEK1), una quinasa que fosforila ERK, y exhiben activación de la ruta ERK selectivamente en el hígado (ratón L-MEK). Los ratones L-MEK muestran marcados aumentos de la secreción de insulina estimulada por glucosa y proliferación de células β. Entonces, la activación de la ruta ERK hepática  puede inducir secreción de insulina y proliferación de células β vía una red inter-órganos del hígado a las células β pancreáticas.

   Un estudio reciente explora la proliferación compensatoria de células β a través de la red neuronal hígado-células β durante el desarrollo de obesidad en ratones ob/ob. Las señales neuronales disparadas por la activación de la ERK hepática son transmitidas al cerebro a través de fibras aferentes de los nervios esplácnicos. Después de la modulación de las señales neuronales en el cerebro, las fibras eferentes del nervio vago transmiten estas señales a las células β pancreáticas y provocan respuestas compensatorias como secreción de insulina o proliferación de células β.   La red neuronal inter-órganos puede ser bloqueada en varios puntos, tales como  supresión de la ruta ERK hepática, desaferentación farmacológica  de los nervios esplácnicos y vagotomía pancreática. Cada una de estas estrategias de bloqueo resulta en una marcada inhibición de la proliferación compensatoria de células β durante el desarrollo de obesidad en ratones ob/ob. Estos resultados proporcionan la primera evidencia que factores que estimulan los fibras eferentes vagales del páncreas derivan del hígado, al menos en la situación   de obesidad y confirman que la red neuronal hígado-células β está involucrada en la expansión de la masa de célula β durante el desarrollo de obesidad.

   En los ratones con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ), un modelo murino de pérdida farmacológica de células β, la activación de la ruta neuronal inter-órganos reduce dramáticamente los niveles de glucosa sanguínea con un incremento en la masa de células β. La aplicación de esta estrategia a ratones Akita, un modelo murino de pérdida de células β inducida por estrés de retículo endoplásmico (involucrado en la patogénesis de diabetes tipo 2), también incrementa la masa de células β. Adicionalmente, los tejidos u órganos dañados pueden potencialmente ser regenerados a través de la estimulación de la  red neuronal inter-órganos endógena.

   El FoxM1 es un conocido factor  de transcripción para la progresión del ciclo celular. Este factor de transcripción mitogénico afecta varios aspectos del ciclo celular  como la estimulación de la proliferación celular a través de la promoción de la transición G1/S mediante la activación de las transcripción de varias ciclinas, incluyendo la ciclina A (CcnA), la regulación de la transición G2/M mediante la transactivación de la quinasa 1 dependiente de ciclina (CDK1) y el control de la apropiada progresión de mitosis mediante el incremento de la expresión de varios genes mitóticos como la quinasa 1 similar a polo (Plk1). La expresión de FoxM1 es inducida durante la proliferación celular en una variedad de tipos de células. La importancia del FoxM1 ha sido reportada en las células β pancreáticas. La deficiencia de FoxM1 en el páncreas induce una gradual disminución de la masa de células β con la edad. Más aún, la proliferación de células β después de una pancreatectomía parcial y durante el embarazo disminuye marcadamente en los ratones “knockout” FoxM1 específico de páncreas. Adicionalmente, el FoxM1 en los islotes pancreáticos es regulado al alza en los ratones obesos. Por otra parte, la activación de la ruta FoxM1 en los islotes pancreáticos y el incremento en la masa de células β en ratones L-MEK son bloqueados completamente por la vagotomía. Estos hallazgos sugieren que las señales neuronales transmitidas por la red neuronal hígado-células β, activan la ruta FoxM1 en las células β. Cuando la red neuronal inter-órganos es bloqueada en varios puntos por supresión de la ruta ERK hepática o por vagotomía pancreática en ratones ob/ob, la activación de la ruta FoxM1 en la célula β y el incremento de la masa de células β durante el desarrollo de obesidad son bloqueados completamente. Entonces, las señales de las fibras eferentes del nervio vago transmitidas por la red neuronal inter-órganos aparentemente activan la ruta FoxM1 en las células β y, por tanto, inducen la proliferación compensatoria de células β durante la obesidad.  En ratones alimentados con  HFD, la activación de la ruta ERK hepática y la ruta FoxM1 en las células β pancreáticas se observa una semana después de la carga HFD. Después de la carga HFD, la ruta ERK hepática es activada antes que la obesidad se haga aparente por factores actualmente desconocidos. Previsiblemente, la red neuronal inter-órganos hígado-células β dispara la proliferación de células β. De esta manera, la resistencia a la insulina puede ser anticipada en una fase muy temprana del desarrollo de obesidad.  Este hallazgo sugiere que la red neuronal hígado-células β mantiene la homeostasis de la glucosa en una fase muy temprana del desarrollo de obesidad promoviendo la proliferación compensatoria de células β vía regulación al alza de FoxM1 en la célula β. 

   Las fibras eferentes del nervio vago que inervan los islotes pancreáticos, además de acetilcolina,  expresa varios neuropéptidos incluyendo al polipéptido activador de la adenil ciclasa hipofisiaria (PACAP), el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y péptido liberador de gastrina. El análisis histológico de islotes pancreáticos aislados de ratón, revela un incremento en la proliferación de células β en los islotes tratados con una combinación de los cuatro factores neurales. Sin embargo, la proliferación de células β no ocurre en los ratones con deficiencia de FoxM1. Entonces, el tratamiento combinado con factores neurales promueve la proliferación de células β a través de un mecanismo dependiente de FoxM1. La acetilcolina ejerce sus efectos insulinotrópicos sobre las células β a través de la subunidad Gq de un receptor acoplado a proteína G (GPCR), mientras el PACAP y el VIP inducen la secreción de insulina a través de la subunidad Gs del GPCR.  Las rutas de señalización Gq y Gs son estimulas simultáneamente en la célula β provocando una proliferación eficiente de las células β pancreáticas.

   En conclusión, en estados de resistencia a la insulina, como la obesidad, las  células β pancreáticas proliferan para prevenir elevaciones de la glucosa sanguínea.  Sin embargo, el mecanismo por el cual la obesidad induce la respuesta compensatoria de las células β aún no está completamente claro. Varios estudios recientes, demuestran que señales de origen hepático, como señales neuronales o factores humorales, regulan la proliferación de células β durante el desarrollo de la obesidad. La ruta neuronal hígado-cerebro-páncreas, formada por fibras aferentes de los nervios esplácnicos, el sistema nervioso central y las fibras eferentes del nervio vago, promueve la proliferación compensatoria de células β. Durante el desarrollo de la obesidad, las fibras eferentes del nervio vago liberan factores neurales como acetilcolina, PACAP y VIP  en las células β pancreáticas y activa la ruta FoxM1 que promueve la proliferación compensatoria eficiente de células β en una fase muy temprana de la obesidad.

Fuente: Imai J (2018). Regulation of compensatory β-cell proliferation by inter-organ networks from the liver to pancreatic β-cells. Endocrine Journal 65:677-684.

Estrés oxidativo y reproducción femenina

El oxígeno es un elemento necesario de la vida aeróbica, y el metabolismo oxidativo representa una fuente principal de energía. Las células tienen un sistema de defensa contra especies reactivas de oxígeno (ROS) bajo condiciones aeróbicas, y en individuos sanos, hay un balance apropiado entre pro-oxidantes y antioxidantes. El estrés oxidativo (EO) ocurre con la generación de excesivas ROS o cuando los mecanismos de defensa antioxidantes son debilitados.  Las ROS biológicamente más importantes  son el anión superóxido (O₂^-_*), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el radical hidroxilo (_*OH), el peroxilo (ROO_*), el alkoxilo (RO_*) y el  hidroperoxilo (HO_2*). Los radicales libres  son inestables y altamente reactivos, pero se vuelven estables al adquirir electrones de los lípidos, ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos o moléculas cercanas, causando una cadena de reacciones que resulta en daño celular y enfermedad. El EO  puede causar daño del ADN, peroxidación de lípidos y daño de proteínas. En condiciones normales,  hay dos tipos de anti-oxidantes en el cuerpo: antioxidantes enzimáticos y antioxidantes no enzimáticos. Los antioxidantes enzimáticos incluyen a la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión peroxidasa (GPx), la catalasa (CAT) y la glutatión reductasa (GSR), las cuales pueden causar la reducción de H₂O₂ a agua y alcohol. Los antioxidantes no enzimáticos son conocidos como antioxidantes sintéticos o suplementos dietéticos, incluyendo vitamina C, vitamina E, β-carotenos, selenio, zinc, taurina y glutatión.

   Las ROS son una espada de doble filo, no solo juegan roles importantes como mensajeros secundarios en muchas cascadas de señalización intracelular,  también ejercen efectos  indispensables en procesos patológicos que involucran la generación de ROS. La mayoría de ROS es producida cuando los electrones escapan de la cadena mitocondrial respiratoria. Más de 2% del oxígeno consumido puede ser dirigido a la formación de ROS por las mitocondrias, especialmente en los complejos I y III. El anión superóxido es formado por la adición de un electrón al dioxigeno, pero es inestable en soluciones acuosas debido a que es capaz de reaccionar espontáneamente consigo mismo produciendo peróxido de hidrogeno (H₂O₂) y oxigeno molecular.   El O₂^-  puede reducir Fe³⁺ a Fe²⁺ y transformarse en O₂. El H₂O₂ no es un radical libre, pero es muy peligroso para la célula porque es capaz de cruzar las membranas biológicas y convertirse en el radical hidroxilo (_*OH) que es altamente reactivo. La principal fuente de radicales _*OH es la reacción Haver-Weiss  (O₂^- + H₂O₂  → O₂ + OH^- + _*OH) seguida por la reacción tipo Fenton (Fe²⁺ + H₂O₂ →Fe³⁺ + OH^- + _*OH).

   Es conocido que SOD, CAT, GPx y GSR pertenecen al mecanismo primario de defensa contra las ROS. La SOD cataliza la dismutación de O₂^-_* para producir H₂O₂ y O₂  en una tasa 10⁴ veces mayor que la dismutación espontánea en el pH fisiológico. La CAT es la enzima que remueve H₂O₂ de la célula cuando se encuentra en altas concentraciones (2H₂O₂ → 2H₂O + O₂). La GPx es una enzima que requiere glutatión como un co-sustrato y cataliza la reducción de H₂O₂ e hidroxiperóxidos orgánicos libres (H₂O₂ + 2GSH → GSSG + H₂O) (ROOH + 2GSH → GSSG + ROH + H₂O). La GSR es una proteína citoplasmática  con una distribución tisular similar a la de GPx. La enzima reduce al glutatión oxidado, utilizando NADPH generada por varios sistemas (GSSG + NADPH + H⁺ → 2GSH + NADP⁺).

   El mecanismo de defensa secundario que protege contra las ROS  incluye a la enzima con actividad peroxidasa llamada fosfolípido hidroperoxidasa, la cual  es capaz de reducir lípidos hidroperóxidos sin la acción de la fosfolipasa A2. Adicionalmente, diferentes oxidoreductasas catalizan reacciones de reducción de tiol y otros grupos cuando estas moléculas son dañadas oxidativamente. Las enzimas nucleares para reparación de ADN son consideradas sistemas de defensa contra el daño oxidativo provocado por radicales libres. La vitamina  E, el mayor anti-oxidante soluble en lípidos presente en todas las membranas celulares, protege contra la peroxidación de lípidos. El radical tocoferil también puede ser reducido directamente por el acople redox ácido ascórbico-GSH. El β-caroteno actúa en bajas presiones de oxígeno y ejerce más eficientemente la acción de rescatar  radicales libres con la vitamina E. Por otra parte, la vitamina E protege los doble enlaces conjugados del β-caroteno de la oxidación.  

   El EO es descrito como un desbalance en la generación de ROS. Estas ROS son radicales libre de oxigeno producidos por la reducción de oxigeno molecular y generados por productos de la respiración y el metabolismo aeróbicos. Estas moléculas son capaces de activar y modular varias rutas de señalización incluyendo aquellas involucradas en el crecimiento, la diferenciación y el metabolismo de las células. Ellas también pueden inducir daño oxidativo celular interactuando con el ADN y macromoléculas intracelulares como proteínas y lípidos de membrana para provocar un mal funcionamiento celular que puede ser el inicio de procesos patológicos.

   El EO es considerado responsable del inicio o desarrollo de  patologías que afectan  procesos reproductivos femeninos como resorción embrionaria, perdida del embarazo recurrente, preeclampsia, restricción del crecimiento intrauterino y muerte fetal. El nivel normal de ROS juega un importante rol regulador a través de varias rutas de transducción de señal en la foliculogénesis, maduración del oocito y desarrollo feto-placentario. Sin embargo, algunas veces las ROS pueden ejercer efectos perjudiciales cuando son expresadas de manera muy abundante. Ellas tienen una estrecha relación con los eventos reproductivos, por lo tanto, el control de  la generación de ROS es un proceso importante. Las ROS son elementos centrales de la señalización celular, la expresión de genes, el mantenimiento de la homeostasis redox y las rutas de transducción de señal involucradas en la función, crecimiento, diferenciación y muerte de las células.

   El desarrollo de los folículos ováricos es un proceso continuo de cinco estadios en la hembra de los mamíferos. Durante estos estadios, el endometrio experimenta algunos cambios. En el ciclo estral de la rata, los estrógenos y la progesterona son secretados por el ovario y provocan cambios en el útero. Adicionalmente, la temperatura corporal basal también cambia, mientras el grosor del endometrio subyace a la correspondiente transformación. La combinación del espermatozoide con el ovulo comprende tres etapas: disolución de la corona radiada, disolución de la zona pelúcida y fertilización del ovulo y reacción cortical. El proceso ocurre en la región ampular de la trompa de Falopio. El embarazo comienza cuando se forma el ovulo fecundado. Estrógenos y progesterona aumentan durante el embarazo, mientras la gonadotropina coriónica humana (hCG) aumenta primero y luego disminuye. Por otra parte, la implantación del embrión es un proceso que incluye contacto, disolución, invasión, envoltura y reparación. El desarrollo del blastocito entre  la ovulación y la implantación después de la ovulación es común en muchas especies de mamíferos. 

   Las ROS afectan una variedad de funciones fisiológicas del ovario, incluyendo la producción de esteroides, la maduración del oocito, la formación del blastocisto, la luteolisis y el mantenimiento del cuerpo lúteo (CL) en el embarazo. El EO es un importante modulador de la fisiología de las células germinales y células del estroma en el ovario. Las concentraciones de ROS pueden jugar un rol mayor en la implantación y fertilización del ovulo. Por otra parte, la expresión de SOD ha sido demostrada en el ovario, la Cu-Zn SOD ha sido identificada en células granulosas de folículos en crecimiento y folículos de De Graff maduros, así como también la MnSOD, la cual  ha sido detectada en células luteales. Las ROS ejercen efectos positivos y negativos en los ovarios de mamíferos. En el ciclo ovárico,  diferentes marcadores de EO son afectados negativamente. Macrófagos, leucocitos y citoquinas presentes en el líquido folicular son fuentes de ROS. Las ROS están involucradas en el crecimiento folicular, en parte, a través de la regulación de la angiogénesis que es un proceso complejo promovido por los estrógenos, los cuales regulan algunos factores celulares como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Las ROS producidas a partir de la acción de la NADP(H) oxidasa tienen un rol significativo en la señal VEGF.

  La cantidad apropiada de ROS es requerida para la ovulación. Las ROS producidas por el folículo preovulatorio son consideradas inductores críticos de la ovulación. La privación de oxígeno estimula la angiogénesis folicular, la cual es importante para el crecimiento y desarrollo de los folículos ováricos. El desarrollo del folículo primordial a folículo antral es acompañado por un marcado incremento en la función metabólica de las células granulosas, especialmente un gran incremento en la actividad de la citocromo p450 con biosíntesis de esteroides.   Grandes cantidades de ROS son producidas durante el transporte de electrones, lo cual indica que la función de las  células granulosas está relacionada con el estado pro-oxidante en los folículos. Las ROS son inducidas en el folículo preovulatorio con oscilación de prostaglandinas, citoquinas, enzimas proteolíticas y esteroides, lo cual resulta en alteraciones del flujo sanguíneo y la eventual ruptura del folículo. Con excepción del folículo dominante, liberado para la fertilización, los otros folículos en crecimiento experimentan apoptosis, un proceso que es promovido por las ROS. En paralelo, la síntesis de estrógenos inducida por la hormona estimulante del folículo (FSH) y la regulación al alza de CAT y GSH en los folículos en crecimiento resisten el proceso de apoptosis para mantener el balance de la función ovárica.  Las ROS son generadas en el CL y están involucradas en la luteolisis. Por otra parte, ROS y antioxidantes están  relacionados con la síntesis de progesterona en el CL.

   La excesiva privación de oxígeno causa daño a los folículos. La Cu-Zn SOD aumenta en el CL durante las fases luteales temprana y media, pero disminuye durante fase de regresión del CL, lo cual podría explicar el incremento en la concentración de ROS durante la regresión y este cambio en la actividad  de la Cu-Zn SOD es similar al cambio de la concentración de progesterona. La fase luteal tardía se caracteriza por elevados niveles de lípidos peróxidos y una disminución del antioxidante SOD.  Otra posible explicación para la disminución de Cu-Zn SOD durante la fase de regresión es un incremento en prostaglandina F_2α (PGF_2α) o macrófagos; o una disminución del flujo sanguíneo del ovario. Las ROS estimulan la secreción de PGF2α a través de la activación del NFκB. La PGF_2α estimula la producción del anión superóxido por las células luteales y los leucocitos en el CL.  La reducción del flujo sanguíneo causa daño tisular por producción de ROS. Sin embargo, la concentración de Mn SOD aumenta en el CL durante la regresión, rescatando las ROS producidas en las mitocondrias por reacciones inflamatorias y citoquinas. Por lo tanto, la completa disrupción del CL provoca una significativa disminución de MnSOD en las células y muerte inminente. La disminución de los niveles estrógenos y progesterona provoca una disminución de la expresión de SOD  que genera el EO en el útero que resulta en el sangramiento  endometrial. Los niveles controlados de ROS, sin embargo, están asociados con actividad angiogénica en el endometrio y causan la regeneración en cada ciclo menstrual.  Las ROS también participan en la ovulación y la ruptura folicular. La generación de los dos procesos es el resultado de una cascada de cambios vasculares o de una cascada proteolítica. El entrecruzamiento de  entre ambas cascadas   es mediado por ROS, citoquinas y VEGF. Las células granulosas y las células luteales responden al H₂O₂  con eliminación de la acción de las gonadotropinas  e inhibición de la secreción de progesterona. El H₂O₂ disminuye la esteroidogénesis dependiente -y no dependiente- de cAMP. Por otra parte, las ROS atacan el carbono 8 de la guanina en el ADN para generar 8-hidroxi-deoxiguanosina (8-OHDG), la cual es un derivado oxidado de la deoxiguanosina y sus niveles son altos en los oocitos viejos. La 8-OHDG causa mutaciones de base en la replicación de ADN que resultan  en mutaciones de G a T y G:C a T:A. Por tanto, la 8-OHDG es un marcador de EO.

   El EO ha sido implicado en diferentes enfermedades de la mujer, incluyendo el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), la anormalidad endocrina más común de la mujer en edad reproductiva. Es un desorden que caracteriza por hiperandrogenismo, disfunción ovulatoria y ovarios poliquísticos. Varios estudios reflejan la presencia de EO en las pacientes con PCOS. La disminución en el consumo de O₂ mitocondrial y en los niveles de GSH acompañada con el incremento en la producción de ROS, explican la disfunción mitocondrial en las pacientes con PCOS. La hiperglucemia genera incrementos en la producción de ROS por las células mononucleares, las cuales activan la liberación de factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y factor nuclear kappa B (NF-κB). El TNF-α es un conocido mediador de la resistencia a la insulina. El EO resultante crea un ambiente inflamatorio que incrementa la resistencia a la insulina causando una remodelación extracelular anormal en el ovario, la formación de múltiples quistes, anovulación crónica e infertilidad.  

   El embarazo en sí es un estado de EO debido a la actividad metabólica aumentada de las mitocondrias placentarias y el incremento en la producción de ROS por la mayor demanda metabólica del feto en crecimiento. Los aniones superóxido producidos por las mitocondrias placentaria parecen ser la principal fuente de ROS  que contribuye al EO en la placenta, apoyada por la producción mitocondrial de lípidos peróxidos y radicales libres que aumenta a medida que progresa la gestación.  Las concentraciones fisiológicas de glucocorticoides endógenos favorecen el desarrollo fetal, pero los niveles elevados de glucocorticoides en el útero (por estrés materno) afectan adversamente al feto con la “programación” de anormalidades que se manifiestan principalmente en el postparto. Por otra parte, el EO provoca disfunción de células endoteliales. En el útero, la disfunción de células endoteliales resulta en muchas enfermedades incluyendo preeclampsia y endometriosis. Hay muchas causas que inducen disfunción de células endoteliales. EL TNF-α, una citoquina plasmática, causa daño de células  endoteliales, pero el antioxidante Mn-SOD neutraliza los aniones superóxido generados por el TNF-α.

   EL NFκB es el punto nodal de rutas de señalización estimuladas por la inflamación y juega un rol significativo en la respuesta inmune, aunque también es un factor de transcripción redox sensible. La ruta NFκB es activada cuando ocurre estrés en el embrión, lo cual  incrementa una variedad de citoquinas pro-inflamatorias que resulta en la activación del proceso de apoptosis en la placenta. Por lo tanto, el NFκB controla la supervivencia celular a través del aumento de la transcripción de genes anti-apoptosis. En la mayoría de células, el NFκB es inactivo y se mantiene en el citoplasma unido a proteínas de la familia IκB. Cuando la ruta NFκB es activada, la proteína IκB es degradada y el complejo NFκB entra al núcleo para modular la expresión de genes.  

   En conclusión, el EO influye en los procesos reproductivos de la mujer. La excesiva producción de ROS provoca eventos de EO. Las ROS incluyendo el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo causan daño en el ADN, per-oxidación de lípidos y daño en las proteínas. El sistema antioxidante (SOD, GPx, entre otros) es activado cuando ocurre leve EO. El desbalance entre pro-oxidantes y antioxidantes puede provocar enfermedades reproductivas femeninas causadas por el EO, incluyendo PCOS, endometriosis y preeclampsia, entre otras. Muchas rutas de señalización intracelular involucradas en la reproducción femenina son afectadas por el EO. Cuando los niveles de ROS exceden la capacidad de recuperación antioxidante, el sistema redox puede reparar moléculas oxidadas y dañadas usando NADPH como fuente natural de electrones. Entonces, un alto potencial redox es un prerrequisito para el mantenimiento del sistema reproductivo en estado sano.

Fuente: Lu J et al (2018). A novel and compact review on the role of  oxidative stress in female reproduction. Reproductive Biology and Endocrinology 16:80.

El cerebro estresado

Humanos y roedores continuamente están expuestos  a cambios en su ambiente, introduciendo potenciales amenazas –reales o percibidas- para los procesos corporales. Estas amenazas, estresores, son subjetivamente “experienciadas” como estrés. La respuesta al estrés está bastante conservada entre los mamíferos. La información acerca de la situación amenazante es canalizada a través del hipotálamo, lo cual conduce a  la activación del sistema nervioso simpático, causando la rápida liberación de adrenalina por la médula adrenal. A continuación  se activa el sistema hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), lo cual resulta en la síntesis y liberación de hormonas esteroides por la corteza adrenal. La corticoesterona es la principal hormona corticoesteroide en ratas y ratones, mientras el cortisol es la hormona adrenal predominante en humanos. Las oleadas de adrenalina (noradrenalina en el cerebro) y corticoesteroides no solo alcanzan órganos periféricos sino que también alcanzan células del cerebro. Las células que expresan receptores para estos transmisores y hormonas cambian su función después del estrés, lo cual eventualmente impactará sobre la conducta para adaptarse al ambiente cambiante. 

   En el cerebro hay dos tipos de receptores de corticoesteroides.   El receptor mineralocorticoide (MR) tiene una distribución restringida, con niveles de alta expresión en el hipocampo y el septum lateral y niveles bajos en las capas corticales y la amígdala. El receptor glucocorticoide (GR) es más ampliamente expresado, particularmente con alta expresión en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo y algunas regiones del hipocampo. Los MR tienen alta afinidad por corticoesterona y cortisol así como también por la aldosterona, un esteroide adrenal menos prevalente. Debido a su alta afinidad, este tipo de receptor es ocupado sustancialmente por corticoesterona (roedores) o cortisol (humanos) aun en individuos no estresados. Por el contrario, el GR tiene una afinidad 10 veces menor  y, bajo condiciones sin estrés, es solo parcialmente ocupado; pero es completamente activado después del estrés. MR y GR,  cuando se unen a los corticoesteroides, se trasladan al núcleo donde actúan como reguladores transcripcionales, cambiando la expresión de grandes redes de genes. Además de la distribución regional de MR y GR en el cerebro, su afinidad y el patrón de liberación de corticoesteroides por las glándulas adrenales; hay otros factores que eventualmente participan en la respuesta del cerebro a los corticoesteroides después del estrés, incluyendo los niveles circulantes de las proteínas ligadoras de corticoesteroides, la presencia de p-glucoproteínas en las células epiteliales que determina la accesibilidad de los corticoesteroides a las células cerebrales, las enzimas que convierten los corticoesteroides como la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y los correguladores transcripcionales involucrados en el proceso de activación de los receptores. Todos estos factores determinan como las neuronas individuales responderán a los cambios en el nivel de corticoesteroides después del estrés.

   Desde los años de la década de 1970, muchos estudios electrofisiológicos han tratado de delinear exactamente como los corticoesteroides afectan la actividad neuronal. De estos trabajos han surgido algunos principios. El primer principio es que las neuronas responden a los corticoesteroides de una manera dependiente de concentración. La dependencia de la dosis, sin embargo, es regionalmente diferenciada. En alguna extensión, esto está relacionado con el rango de  afinidad de los dos tipos de  receptores y su diferencia en los patrones de expresión en el cerebro. Por ejemplo, la respuesta de las neuronas en el núcleo del rafe a la serotonina es afectada por los corticoesteroides de una manera lineal, probablemente relacionada con el grado de activación de los GR, los cuales  prevalecen en estas células. Por el contrario las células de la región CA1 del hipocampo expresan abundantemente MR y GR. En estas células, la respuesta a la serotonina, u otras propiedades como la amplitud de las corrientes de calcio, es más o menos linealmente afectada por un cambio en el rango de concentración de corticoesteroides del nivel observado en la condición no-estresado al nivel observado en la condición de estresado.  Sin embargo, cuando la concentración de corticoesteroides cae por debajo del nivel no-estresado, la respuesta a la serotonina no disminuye de manera lineal sino que se hace mayor debido a la inactivación de los MR, lo cual resulta en una dependencia de dosis en forma de U. Esta condición donde las concentraciones de glucocorticoides son tan bajas que no se activan los MR rara vez ocurre bajo condiciones fisiológicas, pero puede manifestarse cuando los niveles de hormonas son reducidos drásticamente por la adrenalectomía.

   El segundo principio se relaciona con el tiempo en el cual el corticoesteroide cambia la función celular. La mayoría de las acciones celulares ocurren con un retardo de aproximadamente de 1 hora, lo cual es compatible con la ruta de señalización mediada por genes. Sin embargo, varios estudios demuestran que los corticoesteroides también pueden modificar rápidamente la descarga neuronal.   Por ejemplo, en las neuronas parvocelulares del NPV, la corticoesterona disminuye la liberación de vesículas que contienen glutamato. Esto involucra cambios en la señal retrograda vía receptor de canabinoide-1 (CB1). Los estudios  recientes revelan el compromiso de los GR en las acciones rápidas de los corticoesteroides.  Las acciones rápidas dependientes de GR en el NPV son importantes para la respuesta de la ACTH y los corticoesteroides al estrés agudo pero no en el estrés crónico. En contraste con el NPV, la corticoesterona incrementa rápidamente y reversiblemente la liberación de glutamato en las neuronas de la  región CA1 del hipocampo, con concentraciones que son relevantes para la respuesta al estrés (alrededor de 5-10 nM). Estos efectos no genómicos rápidos de los corticoesteroides en el hipocampo son mediados por MR más que por GR. En las neuronas de la amígdala basolateral (ABL), la activación de receptores MR también aumenta la liberación de glutamato. El fenómeno de  metaplasticidad en  la respuesta a la corticoesterona indica  que la respuesta de la ABL depende de la historia de estrés reciente del animal.

   El tercer principio que emerge de los estudios celulares es el hecho que las hormonas y los transmisores liberados después del estrés actúan conjuntamente. Dependiendo del tipo y la severidad del estresor, hormonas y transmisores se traslapan en tiempo y lugar. La relevancia del traslape está ilustrada en la respuesta de las neuronas de la  ABL a oleadas consecutivas de isoproterenol (actuando específicamente sobre receptores β-adrenérgicos, los cuales son altamente relevantes para las respuestas conductuales al estrés) y corticoesterona, como ocurre después del estrés. Las oleadas de estos dos importantes mediadores del estrés bajo las condiciones de estrés moderado restringen la excitabilidad de la amígdala, pero en las condiciones de estrés severo no son capaces de hacerlo.  

   El estrés altera la conducta de una manera regionalmente diferenciada y dependiente del tiempo. Experimentalmente, esta hipótesis ha sido abordada de dos maneras. En primer lugar, administrando hidrocortisona en humanos o corticoesterona en roedores y examinado el rendimiento cognitivo de los sujetos tratados directamente después del pico de corticoesteroides, para examinar acciones rápidas no genómicas, o 90-240 minutos después, para examinar acciones genómicas. La segunda manera consiste en exponer a los individuos en estrés a tareas cognitivas tempranamente y tardíamente. Esto tiene la ventaja de ser  fisiológicamente más relevante, pero es más difícil de interpretar dada la diversidad de hormonas y transmisores liberados después del estrés. La observación general es que después del pico de cortisol (comparado con las condiciones control) el circuito emocional/conductual es incrementado mientras el control ejecutivo es suprimido; varias horas después del pico de cortisol, se observa lo contrario. El entrecruzamiento es exactamente una hora después cuando los efectos rápidos desaparecen y las acciones genómicas comienzan a aparecer. Un estudio conductual revela que después de un pico de cortisol los individuos están más enfocados en recompensas inmediatas, una conducta que no se observa una hora más tarde. Estos efectos fueron particularmente claros cuando los sujetos recibían solamente hidrocortisona más que la exposición al estrés o a una mezcla de hormonas del estrés, lo cual deja abierta la posibilidad que no todas las hormonas del estrés trabajan en la misma dirección. Por otra parte, después de un pico de cortisol, la memoria contextual y la contextualización disminuyen, mientras las formas más habituales de aprendizaje aumentan. Esto fue asociado con un cambio dependiente de MR de la actividad del hipocampo a la actividad del cuerpo estriado. Cuando los sujetos fueron examinados varias horas más tarde, la contextualización mejoró en quienes recibieron hidrocortisona en comparación con los que recibieron placebo. Estas observaciones involucran acciones rápidas a través de MR conjuntamente con otros mediadores del estrés como las monoaminas. Después de una hora, estas acciones involucran señales genómicas mediadas por GR, las cuales representan una segunda fase de la respuesta adaptativa que permite a la persona racionalizar y contextualizar los eventos estresantes.

   Los eventos que tienen lugar en las etapas tempranas de la vida cuando el sistema estrés y el cerebro están aún en desarrollo, tienen un fuerte impacto en las etapas posteriores de la vida. Esto ha sido estudiado detalladamente en modelos de roedores con condiciones adversas en la vida temprana, lo cual tiene la ventaja de poder controlar el fondo genético, el ambiente en la vida temprana y llevar a cabo investigaciones detalladas de los mecanismos subyacentes. Una ilustración de este fenómeno se observa en la memoria contextual. Varios estudios demuestran que el estrés perinatal altera la formación de la memoria contextual o espacial en roedores al tiempo que aumenta la memoria emocional o ansiedad. En algunos de estos modelos se ha demostrado una reducción de la expresión de MR y GR en el hipocampo, en ocasiones acompañada con elevados niveles de corticoesterona. Esto es compatible con una tendencia hacia los aspectos emocionales en detrimento de las funciones cognitivas superiores. El grado en el cual la memoria contextual/espacial es alterada depende de muchos factores. El sexo de los animales es importante.  Por ejemplo, el aprendizaje hipocampal es afectado más en los roedores machos que en las hembras.  El fondo genético es otro factor determinante en el impacto de la adversidad en la vida temprana sobre la función del hipocampo. Posiblemente, las condiciones adversas en la vida temprana afectan la transmisión  glutamatérgica (y más comúnmente la  GABAergica) antes de la pubertad, lo cual eventualmente resulta en un  déficit conductual relacionado con la alteración en el hipocampo.

   En conclusión, después del estrés, el cerebro es expuesto a oleadas de mediadores del estrés, incluyendo corticoesterona (roedores) y cortisol (humanos). Los corticoesteroides afectan la fisiología neuronal de dos maneras: acciones rápidas, no genómicas, mediadas primariamente por MR que pueden promover la respuesta cognitiva inmediata a la potencial amenaza a través de la amplificación de la actividad del circuito emocional; y efectos genómicos tardíos vía GR que son complementarios a la respuesta inmediata e importantes para adaptarse a la potencial amenaza. Esta fase tardía ayuda a poner los eventos estresantes en la perspectiva correcta, promoviendo la racionalización y contextualización del evento. El desbalance entre las dos fases de la respuesta al estrés puede incrementar la vulnerabilidad a enfermedades, especialmente en individuos genéticamente predispuestos. La respuesta del cerebro al estrés depende del fondo genético del individuo en interacción con otros factores como el sexo, la historia de vida, las características de personalidad y el ambiente socio-cultural. La importancia de la historia de vida es obvia.  Es altamente relevante cuando las condiciones adversas ocurren durante el desarrollo del cerebro en las etapas tempranas de la  vida.

Fuente: Joëls M et al (2018). The stressed brain of humans and rodents. Acta Physiologica 223: 1-10.