Adiponectina en el riñón

La adiponectina es predominantemente secretada por el tejido adiposo. Las concentraciones fisiológicas  de adiponectina en plasma  alcanzan  5-30 μg/ml y su influencia en la homeostasis  sistémica  está relacionada principalmente con la sensibilización a las acciones de la insulina y la protección cardiovascular. En los pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con el índice de masa corporal.  En los pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de adiponectina  también se correlacionan negativamente  con las características más tempranas de la nefropatía.  Por otra parte, en los pacientes con enfermedad renal crónica (estadios 3 y 4), los niveles de adiponectina son elevados  y predicen la progresión  de la enfermedad y la mortalidad. La adiponectina  se une a dos formas de receptores, AdipoR1 y AdipoR2. El receptor AdipoR1 es expresado abundantemente en músculo esquelético, mientras el receptor AdipoR2 es expresado predominantemente  en el hígado. En el riñón, el receptor AdipoR1 se localiza en los podocitos de las células del túbulo proximal y el receptor AdipoR2 también  ha sido identificado  en células del túbulo proximal. La adiponectina incrementa la activación de la ruta de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). El tratamiento con adiponectina  de células de túbulo proximal (células HK-2) que expresan AdipoR1 y AdipoR2 causa  activación de la AMPK y disminución  de la secreción  de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). En los podocitos, el tratamiento  con adiponectina mejora  la fusión de procesos del pie  de podocitos  a través de la activación de la AMPK y la regulación hacia abajo de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido  fosfato oxidasa 4 reducida.

Los receptores activados por proliferador  de peroxisoma (PPAR) son factores  de transcripción,  activados por ligando, que pertenecen   a  la superfamilia  de receptores nucleares, actúan como sensores  de lípidos  y están involucrados  en el control de la nutrición y el metabolismo energético. Tres miembros de PPAR (PPARα, PPARδ y PPARγ), identificados y reconocidos como jugadores claves de la diabetes tipo 2, son importantes blancos terapéuticos.  El PPARα está involucrado en la oxidación de ácidos grasos en hígado, corazón y riñón, mientras el PPARγ es un regulador master  de la adipogénesis y la síntesis de lípidos  en el tejido adiposo. El PPARδ participa en la oxidación de ácidos grasos principalmente en músculo esquelético y corazón. Los PPAR también están involucrados en el control del manejo de sal  y la presión arterial. Varios estudios reportan que los ligandos  de PPARα y PPARδ bajan la presión arterial  en modelos experimentales de hipertensión. Sin embargo, es aun motivo de controversia si el PPARγ causa hipertensión o hipotensión. Los ratones con una ablación genética de PPARγ muestran un fenotipo  hipotensivo y la tiazolidinediona, agonista de PPARγ, estimula la expresión del gen de la renina  en el riñón. El PPARγ también aumenta la expresión de la serina glucocorticoide quinasa-1, regulando hacia arriba varios transportadores de sodio, como los canales epiteliales de sodio que  contribuyen a la retención de sodio, el edema y el desarrollo de hipertensión.  Por el contrario, la tiazolidinediona suprime  el efecto vasoconstrictor   de endotelina I, angiotensina II y agonistas del receptor 2B de 5-hidroxitriptamina.

La relación entre la ingesta de sal y la presión arterial  ha sido documentada  en estudios observacionales y clínicos. La Organización Mundial de la Salud recomienda una reducción  de 5g/día de sal en adultos. Sin embargo, la recomendación de una ingesta muy baja de sal  en humanos debe ser cuidadosamente considerada. Una investigación clínica ha documentado  que una dieta extremadamente baja en  sodio (<50 mEq/día de sodio urinario) genera  un fenotipo proinflamatorio que se caracteriza  por un incremento  en procalcitonina y factor de necrosis tumoral-α y un efecto opuesto sobre  citoquinas anti-inflamatorias como la adiponectina. Un estudio reciente reporta la relación entre ingesta de sodio  y la regulación de la  homeostasis de la glucosa a través de la ruta del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) mediada por PPARδ/adiponectina. Los agonistas del PPARδ o la manipulación de genes  demuestran que la activación del PPARδ alivia la dislipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.  Los agonistas del PPARδ ejercen efectos protectores renales en ratones con diabetes  inducida por estreptozotocina a través de un incremento en la expresión  del correpresor de células β linfoma-6, el cual posteriormente suprime a la proteína quimiotáctica de monocitos-1 y la expresión de osteopontina.  Los ratones PPARδ knockout (Fabp4-PPARδ^flox/flox) específicamente en tejido adiposo alimentados con una dieta rica en sal presentan un incremento en la  natriuresis  y la glucosuria así como una expresión reducida  de SGLT2. La activación del PPARδ con GW501516 incrementa la expresión de adiponectina en cultivos de adipocitos  de ratones PPARδ^flox/flox pero tal incremento no se observa  en los ratones Fabp4-PPARδ^flox/flox. En humanos, la unión de importantes activadores transcripcionales, como el factor nuclear de hepatocito-1α y Sp-1 en la región promotora de SGLT2 y la expresión del gen SGLT2  disminuyen significativamente por el tratamiento con adiponectina de células  de túbulo proximal renal. En ratones diabéticos db/db que reciben dieta rica en sal, la natriuresis inducida por la alta ingesta de sodio está  disminuida como resultado del incremento en la actividad del SGLT2. En pacientes con diabetes, los elevados niveles de hemoglobina glicada están asociados con niveles disminuidos de excreción de sodio. La activación de PPARδ, la elevación de adiponectina circulante y la posterior inhibición de SGLT2 pueden provocar  natriuresis y glucosuria que pueden ser beneficiosas en pacientes diabéticos hipertensos.

En conclusión, una dieta rica en sal  activa en el tejido adiposo al receptor activado por proliferador de peroxisoma δ (PPARδ) y produce adiponectina, lo cual reduce la actividad de SGLT2 en el túbulo proximal renal con la consiguiente natriuresis y glucosuria. En los pacientes con  diabetes este proceso está disminuido como resultado del incremento en la actividad del SGLT2.

Fuente: Wada J (2017). Salt and sugar: bad Company. Journal of Diabetes Investigation 8: 32-33.