Nutrición y estrés oxidativo

Los organismos vivos no pueden existir sin oxigeno, pero bajo condiciones celulares  desfavorables, los derivados del oxigeno pueden interrumpir  el equilibrio oxidativo, dañar proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, y comprometer la viabilidad de la célula. En este contexto, el estrés oxidativo define el desbalance  entre la formación excesiva de oxidantes y la limitada presencia de  defensas antioxidantes en el cuerpo humano. La evidencia acumulada indica que aun en condiciones fisiológicas las funciones normales del cuerpo humano, como la nutrición, potencialmente pueden general estrés oxidativo. Los macronutrientes pueden ser inflamatorios y posiblemente pro-oxidantes.  El nuevo termino estrés nutricional -o estrés postprandial-  oxidativo describe el estado de desbalance postprandial  entre la carga pro-oxidativa y la defensa antioxidante como consecuencia del exceso o -aporte inadecuado-  de nutrientes. El estrés postprandial oxidativo está íntimamente relacionado con la inflamación subclínica y la disfunción endotelial y, por tanto, podría estar involucrado en la fisiopatología de varios desordenes metabólicos y reproductivos.

Hay dos clases principales de radicales libres u oxidantes: especies de oxigeno reactivas (ROS) y especies de nitrógeno reactivas (RNS).  Las ROS derivan del oxigeno molecular, en reacciones incompletas del oxigeno e incluyen el anión superóxido  (O₂^-), el radical hidroxilo (OH^-) y el peróxido de hidrogeno (H₂O₂). Esta activación  tiene lugar a través de diferentes procesos celulares. Sin embrago, las mitocondrias son consideradas como la principal fuente de ROS. Específicamente, en la cadena transportadora de electrones (CTE), hay una tendencia a pasar un electrón directamente al oxigeno y, eventualmente, generar O₂^-. Las RNS constituyen una familia de compuestos químicos  que derivan del óxido nítrico (NO). Fisiológicamente, el NO es formado a partir de L-arginina mediante la acción catalítica  de la enzima sintetasa de óxido nítrico (NOS) en presencia de cofactores catalíticos como tetrahidrobiopterina (BH4), flavina adenina  dinucleotido (FDN) y flavina mononucleotido (FMN). Bajo ciertos estímulos, el NO reacciona con el O₂^- para generar peroxinitrito (ONOO^-), el cual es una de las RNS más tóxicas producidas en el cuerpo humano y puede promover la producción de otras formas de RNS, como dióxido de nitrógeno (NO₂) y trióxido dinitrógeno (N₂O₃).

Además de los pro-oxidantes antes mencionados, otras moléculas  que expresan propiedades pro-oxidantes e inflamatorias son las AGE. Las AGE o glicotóxinas constituyen un grupo heterogéneo  de más de 20 diferentes compuestos derivados de la glicación no enzimática endógena de macromoléculas o absorbidos de fuentes exógenas.  En su formación, las AGE promueven la generación de ROS y RNS a través de múltiples mecanismos. La unión de las AGE al receptor  para productos finales de glicación avanzada (RAGE) activa al NF-κB, el cual a su vez incrementa la generación de ROS así como también la activación de la NADPH oxidasa. En el cuerpo humano, los antioxidantes constituyen la fuerza opuesta en el mantenimiento del equilibrio oxidativo. Ellos pueden ser divididos en dos categorías principales: enzimáticos y no enzimáticos.  Los antioxidantes enzimáticos constituyen enzimas claves  que pueden desintoxicar  el exceso de  ROS y RNS,  incluyendo la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la glutatión peroxidasa (GPX), mientras los antioxidantes no enzimáticos  son moléculas exógenas y endógenas como el glutatión, la tioredoxina, el selenio (Se), el cinc (Zn) y las vitaminas  A, C y E. Cuando la sobre producción de radicales libres no puede ser compensada por el sistema de defensa antioxidante del cuerpo, domina el estrés oxidativo y las ROS inician múltiples rutas moleculares, pero también puede ocurrir con funciones fisiológicas normales del cuerpo humano como la  nutrición. Desde el establecimiento  de la asociación bidireccional entre ingesta calórica  e inflamación de bajo grado, ha surgido la pregunta si los macronutrientes son un estimulo inflamatorio y oxidante  que pueden disparar postprandialmente el estrés oxidativo y alterar la homeostasis del cuerpo.

A partir  del establecimiento de la hipótesis que postula  que el desarrollo de la vida temprana es críticamente sensible a los estímulos ambientales ha habido creciente interés por investigar cómo los factores ambientales que actúan durante el desarrollo temprano de los humanos pueden afectar la salud. Entre los factores ambientales, la nutrición, un potente promotor de modificaciones epigenéticas intrauterinas, ha sido extensamente estudiada. Específicamente, la malnutrición in útero y el bajo peso al nacer combinados con retardo del crecimiento durante la infancia han sido relacionados con un mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular  y desregulación reproductiva. Asimismo, las crías  que crecen en un ambiente nutricionalmente rico tienen un incremento en el riesgo de desordenes cardiometabólicos y fertilidad comprometida  más tarde en la vida. El estrés oxidativo es un mediador de los cambios epigéneticos inducidos  por la nutrición en varios modelos experimentales. La malnutrición materna, la obesidad o la dieta obesogénica  materna  durante el embarazo han sido asociadas con un incremento en los marcadores de estrés oxidativo y alteración de la capacidad antioxidante en las crías, las cuales se vuelven más vulnerables a los estímulos diabetogénicos. La suplementación antioxidante  atenúa significativamente la adiposidad en las crías. Entonces, la nutrición durante los periodos críticos  de desarrollo prenatal y perinatal puede inducir cambios  epigenéticos  a través de diferentes rutas, incluyendo la generación de estrés oxidativo, un factor de riesgo para desordenes metabólicos y reproductivos  en la adultez.

En el año 2000, Mohanty y colaboradores demostraron  en humanos   que la ingesta de glucosa  induce inflamación y generación de ROS  a través de  leucocitos polimorfonucleares (PMN) y mononucleares (MNC). Posteriormente, se reportaron hallazgos similares  con la ingesta de lípidos y proteínas. La ingesta aguda de grasa saturada provoca un incremento en la generación de ROS por los leucocitos, similar en magnitud al observado con la  ingesta de glucosa pero más prolongado y persistente, mientras la ingesta de proteínas también incrementa la formación de ROS pero en una extensión mucho menor  en comparación con la glucosa y los lípidos. Más aún, evaluando una comida mixta en sujetos sanos se  detectaron cambios inflamatorios agudos con disminución  en IκBα e incremento en NFκB, proteína C reactiva (CRP) en plasma y la expresión de las proteínas inhibidoras IKKα y IKKβ y la subunidad p47^phox. Sobre la base de estos hallazgos se introdujo el término estrés oxidativo nutricional postprandial.

Postprandialmente, la formación y generación de ROS  por leucocitos y mitocondrias puede ser modulada por varios factores coexistentes. La cantidad  de ingesta calórica  es un factor decisivo que afecta la intensidad  del estrés oxidativo postprandial.  La excesiva cantidad de alimentos ricos en calorías  resulta en niveles sanguíneos anormales de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres (AGL). Las concentraciones elevadas  de glucosa y AGL sobrepasan la capacidad  de las mitocondrias para la fosforilación oxidativa y provocan un incremento en la transferencia de electrones al oxigeno molecular. Como resultado, entran más aniones O₂^- en la circulación. Además de las mitocondrias, la generación de ROS en los leucocitos también es afectada por la cantidad  de calorías, como se demuestra en estudios  en los cuales la restricción calórica provoca una significativa disminución en la generación de ROS por leucocitos, la peroxidación de lípidos  y la carbonilación de proteínas. Más aún, el tipo de micronutrientes  consumidos es también catalítico  en la amplitud  del estrés oxidativo postprandial. En este contexto, el tipo de grasa consumido  puede tener un rol  en la inflamación postprandial inmediata, las grasas saturadas (SFA) han sido relacionadas con enfermedad cardiovasculares mientras las grasas n-3poliinsaturadas (PUFA) son conocidas por su efecto  anti-inflamatorio.  Sin embargo, los datos científicos son contradictorios y han fallado en demostrar un claro efecto beneficioso del consumo de comidas ricas  en PUFA sobre las citoquinas plasmáticas proinflamatorias o un efecto perjudicial de las SFA en un escenario  de alimentación aguda.  Con relación  a los carbohidratos, se han reportado diferencias  en el estrés oxidativo postprandial  en términos del índice glucémico de los alimentos, con una mayor activación  de leucocitos mononucleares y un incremento en la concentración  de NF-κB en sujetos sanos que consumen carbohidratos de alto índice glucémico.

El consumo de nutrientes antioxidantes y antiinflamatorios influye en el medio oxidativo en el estado postprandial. Por ejemplo, la ingesta de jugo de naranja combinado con una comida rica en grasas y carbohidratos previene el estrés oxidativo e inflamatorio inducido por la comida en sujetos normales, con una inhibición total  de la generación de ROS y una disminución en la expresión de genes pro-inflamatorios. De manera similar, el vino tinto, el cual tiene un efecto protector contra la ateroesclerosis y las enfermedades cardiovasculares,  previene el estrés oxidativo inducido por comida y mitiga el incremento postprandial de LDL. Las características del estilo de vida del individuo, como la presencia  de obesidad o inactividad física, también pueden afectar la generación de ROS en el estado postprandial. Los sujetos obesos experimentan  un estrés oxidativo más persistente  en respuesta  a una comida rica en grasas en comparación con los individuos sanos no obesos.  Con relación al ejercicio, prevalecen los datos contradictorios en la literatura, aunque el ejercicio  es considerado una poderosa herramienta de regulación hacia arriba  de las defensas antioxidantes endógenas, varios estudios han fallado  en demostrado un efecto beneficioso  del estado de entrenamiento en el estrés oxidativo postprandial. Finalmente, los métodos de cocción  también pueden tener un impacto agravante  sobre el metabolismo oxidativo postprandial.  Los alimentos, ricos en proteínas y grasas,  cocidos por corto tiempo a alta temperatura provocan la formación de AGE, las cuales postprandialmente provocan disfunción endotelial aguda.  Entonces, la evidencia acumulada  indica que la nutrición  induce inflamación y estrés oxidativo en el estado postprandial.   La hiperglucemia y la hiperlipidemia postprandiales  (o dismetabolismo postprandial) son factores de riesgo en varias enfermedades. La incesante acumulación  de estos trastornos  durante los continuos estados postprandiales que caracterizan al estilo de vida moderno puede contribuir  a la fisiopatología  de desordenes metabólicos y reproductivos.

La ingesta de nutrientes dispara una respuesta inflamatoria y oxidativa a nivel celular que altera el estatus metabólico  de los tejidos. El estrés oxidativo postprandial después de la ingesta  de carbohidratos, lípidos y proteínas provoca cambios  en diferentes tejidos incluyendo tejido adiposo, músculo esquelético, hígado y células β pancreáticas. La interacción  entre un tejido metabólicamente alterado y los nutrientes agrava el estrés oxidativo y, en última instancia, inicia un interminable ciclo vicioso. El tejido adiposo es un órgano endocrino con múltiples acciones metabólicas y hormonales, con un rol central en la captación de glucosa  mediada por insulina que contribuye al balance metabólico del cuerpo humano.  El metabolismo oxidativo y la producción de ROS tienen sus roles en la función del tejido adiposo.  Hay diferentes fuentes  intracelulares de ROS en los adipocitos. En primer lugar, aunque los adipocitos no son considerados  células puras de producción  de energía, las ROS pueden derivar  de  las mitocondrias  y la sobrecarga de sustratos de la CTE. Adicionalmente, varias enzimas pueden promover la producción de ROS en los adipocitos, incluyendo a la NADPH oxidasa.  La NADPH oxidasa 4 (NOX4) es la principal isoforma de la enzima en los adipocitos y su expresión aumenta en las células grasas expuestas a un exceso de derivados de nutrientes  como glucosa o palmitato. La inhibición de la NOX4  impide la generación de ROS estimulada por palmitato y glucosa, lo cual subraya la importancia de  fuentes extra-mitocondriales de ROS en los adipocitos.  Por otra parte, la NOS contribuye significativamente a la generación de ROS. La NOS endotelial (eNOS) y la NOS inducible (iNOS) son abundantes  en los adipocitos y su expresión  es particularmente alta en el tejido adiposo blanco de pacientes obesos, lo que sugiere que la obesidad  es acompañada por un estatus oxidativo alterado que tiene  un impacto desfavorable sobre la utilización postprandial de nutrientes.

Las ROS tienen un potencial  rol fisiológico en la función metabólica del tejido adiposo. Varios estudios reportan que la insulina  puede provocar la producción de H₂O₂ en los adipocitos. Esta producción transitoria de H₂O₂ amplifica la cascada de señalización de la insulina, aumenta la translocación de transportadores GLUT y por  consiguiente la captación de glucosa. Adicionalmente promueve la síntesis de lípidos e inhibe la lipólisis.  Por otra parte, después de la ingesta de una comida mixta tiene lugar una respuesta inflamatoria  en el tejido adiposo. Esto ha sido demostrado en ratas y humanos. Más aún, los sujetos con síndrome metabólico que consumen por mucho tiempo una dieta rica en grasas monosaturadas tienen atenuada la respuesta inflamatoria postprandial en el tejido adiposo en comparación con los sujetos que consumen  una dieta rica  en grasas saturadas.  Además  de la estimulación directa de rutas inflamatorias, una dieta rica en grasas  puede inducir inflamación local en el tejido adiposo a través de la liberación  de un exceso de AGL. Los  efectos de los AGL sobre las rutas inflamatorias  son mediados por  receptores similares a Toll (TLR-4), los cuales promueven la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo y la secreción de citoquinas. Los elevados niveles de AGL resultan en un incremento del estrés oxidativo, vía activación de la NADPH oxidasa. El estrés oxidativo, a su vez, provoca una desregulación de la secreción de adipoquinas. Por lo tanto, el estrés oxidativo inducido por nutrición provoca un estatus redox adverso  que puede interferir  en el rol de los radicales libres en el tejido adiposo.

El músculo esquelético es considerado un órgano puro de producción de energía y posee gran cantidad de mitocondrias que ejercen un rol regulador en la homeostasis energética.  Después de la ingesta de nutrientes, la insulina promueve la captación de glucosa  en el músculo esquelético a través de transportadores GLUT4. Esto es una  etapa critica en las rutas metabólicas del cuerpo, pues la utilización de combustible debe ajustarse a la disponibilidad  del mismo. La capacidad del músculo esquelético  para cambiar su condición metabólica de un órgano con mucha  oxidación de lípidos  y altas tasas de captación de ácidos grasos durante la condición de ayuno por la supresión de la oxidación de lípidos y una alta tasa de captación, oxidación y almacenamiento de glucosa  bajo condiciones estimuladas por la insulina es conocida como flexibilidad metabólica.  La incapacidad para cambiar el uso de lípidos por carbohidratos (inflexibilidad metabólica) se observa en pacientes obesos  y está asociada con la acumulación intramiocelular de lípidos y resistencia a la insulina.  Varios factores determinan la flexibilidad metabólica de un organismo, incluyendo la disponibilidad de nutrientes, los niveles plasmáticos de AGL, la disponibilidad del tejido adiposo para almacenar lípidos  y el estatus de actividad física.  Otro factor que puede estar implicado en la flexibilidad metabólica  es la capacidad oxidativa mitocondrial. Aunque los datos en la literatura son contradictorios, se ha propuesto que las anormalidades mitocondriales  del músculo  influyen en la flexibilidad metabólica para los lípidos  e inducen resistencia a la insulina.

Cuando la ingesta de calorías excede  al gasto de energía como consecuencia  de una comida rica en grasas,  o por sobrealimentación, altas concentraciones de sustratos energéticos, como glucosa y AGL, se acumulan intracelularmente  en el músculo esquelético.  La alta entrada  de glucosa  resulta en un aumento del flujo glucolítico y la oxidación de la glucosa que sobrepasa al ciclo de Krebs  y la  capacidad  de la CTE provocando en última instancia un aumento de la formación de O₂^- y estrés oxidativo. Este exceso de ROS promueve la inhibición de la enzima glucolítica sensible a redox gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (GADPH).  El resultado de la inhibición de la GADPH es el aumento del flujo de metabolitos de la glucosa a través de múltiples rutas metabólicas, incluyendo formación de AGE, biosíntesis de hexosaminas y síntesis de DAG vía activación de la PKC provocando exacerbación del estrés oxidativo e interferencia con la señal insulina. Los elevados niveles plasmáticos de AGL también alteran la señal insulina en el músculo esquelético. Adicionalmente, los AGL activan rutas inflamatorias. La lipotoxicidad también está asociada  con estrés del retículo endoplasmático (RE). Los hábitos dietéticos  también pueden afectar los procesos metabólicos fisiológicos en el músculo esquelético a través de alteraciones de la biología y función de las mitocondrias. Por ejemplo, la sobrealimentación y las dietas ricas en grasas promueven disfunción mitocondrial, con disminución de la síntesis de ATP, alteración de la expresión de genes mitocondriales e incremento de la formación de ROS. Como resultado, se inicia un ciclo vicioso en el cual las anormalidades mitocondriales exacerban la disfunción metabólica del músculo esquelético.

La sobrealimentación o las dietas ricas en grasas provocan un incremento  en al aporte de AGL en el hígado y la acumulación  intracelular de lípidos, lo cual tiene un efecto perjudicial en el metabolismo hepático.  Los niveles aumentados de malonil CoA en el hígado promueven la síntesis de novo de ácidos grasos e inhiben la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa-1 (CPT-1). Como resultado, los ácidos grasos no pueden ser oxidados en las mitocondrias y son desviados  a otras rutas biosintéticas, provocando la formación  de TAG, DAG y ceramidas. Estos lípidos inician varias cascadas inflamatorias que desregulan la señal insulina, incluyendo las rutas PKC y  c-jun NH-terminal quinasa (JNK). La sobrealimentación y el aporte masivo de sustratos exponen al RE a una pesada carga anabólica  que promueve alteraciones de las proteínas y estrés del RE, lo cual a su vez promueve la producción de ROS y la activación  de señales inflamatorias. Por otra parte, la acumulación intrahepatocelular de lípidos resulta en alteración de la producción hepática de glucosa mediada por insulina y dislipidemia que se caracteriza por una elevada secreción  de  VLDL-triglicéridos  combinada  con un elevado aclaramiento de HDL-colesterol. 

El estrés oxidativo puede comprometer significativamente la función de las células β del páncreas porque innatamente son muy sensibles al estrés oxidativo. En un experimento con ratas, las células β expuestas a H₂O₂ activaron la producción   del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina p21 y disminuyeron  el ARNm de insulina al tiempo que redujeron el flujo  de ATP y calcio en mitocondrias y citoplasma.  Por otra parte, las células β tienen bajos niveles de enzimas antioxidantes (SOD, catalasa y glutatión peroxidasa) y son más sensibles a la acción adversa de las ROS. Por lo tanto, el estrés oxidativo, inducido por los elevados niveles de glucosa y AGL, la inflamación crónica y la resistencia a la insulina actúan directamente en las células pancreáticas y alteran la secreción de insulina.  En los pacientes diabéticos, la elevación crónica de los niveles plasmáticos de glucosa y AGL tienen efectos perjudiciales en la función de las células pancreáticas.  El estrés oxidativo y la generación aberrante de radicales libres pueden ser uno de los mecanismos  que subyacen  a estos daños. Adicionalmente, la hiperglucemia por si misma  puede disparar  la formación mitocondrial de ROS en las células β pancreáticas y promover un microambiente local oxidativo, el cual a su vez activa múltiples rutas metabólicas  que exacerban el estrés oxidativo, incluyendo la inflamación de bajo grado crónica y la producción de AGE que deterioran la función de la célula β.

En conclusión, la nutrición puede generar  estrés oxidativo y disparar una cascada  de eventos moleculares que alteran el balance oxidativo y hormonal. La ingesta de nutrientes promueve  una  respuesta inflamatoria y oxidativa a nivel celular en el estado postprandial que altera el estatus metabólico  de los tejidos. Como resultado, se genera una serie de cambios  metabólicos desfavorables  en los principales órganos metabólicos, incluyendo tejido adiposo, músculo esquelético, hígado y páncreas.  En estos órganos puede tener lugar inflamación subclínica, disfunción endotelial, desregulación  mitocondrial y alteración en la respuesta a  -y la secreción de- insulina. En este contexto, la nutrición y su acompañante el estrés oxidativo postprandial,  pueden  potencialmente comprometer las funciones metabólicas normales y actuar como un mediador  de varios desordenes metabólicos.

Fuente: Diamanti-Kandarakis E et al (2017). Nutrition as a mediator of oxidative stress in metabolic and reproductive disorders in women.  European Journal of Endocrinology 176: R79-R95.