Receptor neuronal de insulina

El receptor de insulina (IR) pertenece al grupo de receptores tirosina quinasa y trasmite la unión de ligandos extracelulares de la familia insulina  en varias cascadas de señalización intracelular que resultan en efectos metabólicos  de corta y larga duración sobre el crecimiento y desarrollo. La insulina y el IR, además de los tejidos blancos clásicos como músculo, tejido adiposo, hígado y páncreas, también están presentes  en el cerebro. En los últimos 20 años,   muchos estudios han sugerido que la insulina actúa  sobre un receptor neuronal regulando la plasticidad sináptica a través de (1) la regulación de la captación, liberación y degradación de los neurotransmisores  noradrenalina y dopamina, (2) la regulación de la sensibilidad  de receptores post-sinápticos.  

Un estudio reciente  reporta que una pequeña fracción  de insulina en el cerebro (fuera del hipotálamo) deriva  de la liberación rápida  por células cerebrales, pero la fracción  principal de la insulina cerebral  procede de la periferia y difunde pasivamente en la barrera hematoencefálica. Dado que las concentraciones de insulina en la hendidura sináptica no han sido estudiadas  durante la actividad neuronal, es difícil saber si los niveles de insulina cerca de los IR varían  para modular su actividad en el corto plazo. Sin embargo, en ratones, los elevados incrementos en la insulina plasmática (mayores que los detectados en la condición postprandial) no tienen efecto  sobre el contenido total  de insulina en el cerebro ni en la concentración  de insulina en el líquido intersticial  del hipocampo. No obstante, el nivel de expresión  de IR y su sensibilidad a la insulina  en el hipocampo aumentan  durante el aprendizaje. Varios mecanismos  capaces de regular  al IR (neuronal y periférico) han sido descritos en los últimos años. Por ejemplo, las presenilinas reducen la expresión de IR en el hipocampo, mientras la conformación activa  de IR neuronal es inhibida por el contacto directo con proteínas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad.  Por otra parte,  con relación al mecanismo de señalización  de la insulina neuronal, no se puede negar la importancia del IR neuronal para la cognición. La insuficiencia generalizada de IR en el cuerpo se manifiesta con problemas  en el aprendizaje y la memoria, aunque esto puede ser debido a efectos indirectos de la insuficiencia periférica  de IR. En efecto, la carencia de problemas cognitivos en ratones IR knock-out específicamente en neuronas provoca algunas dudas  acerca de la importancia  del IR neuronal para la cognición. Sin embargo, un estudio reciente con un modelo de ratones adultos IR knock-out en hipocampo  demuestra alteración de la plasticidad sináptica, lo que sugiere que la carencia de síntomas cognitivos en los modelos anteriores  es probablemente resultado  de una compensación durante el desarrollo.

El mecanismo de la señal insulina es clínicamente relevante, pues hay reportes que indican que está alterado en la demencia. Adicionalmente, la intervención en la señal insulina neuronal  es clave para la protección contra los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA).  Los defectos en la señal insulina pueden impactar la demencia de varias maneras, incluyendo la reducción  de la trasmisión sináptica mediada por receptores NMDA. Estos defectos incrementan la unión de oligomeros β-amiloides (AβO), los cuales funcionan como agentes causales de la EA. Por otra parte, la expresión de IR en la superficie neuronal es fuerte, pero indirectamente reducida por AβO. El contexto de estos hallazgos es que varias proteínas de la membrana sináptica llevan a cabo la función de receptor de AβO, incluyendo al receptor metabotrópico de glutamato α-amino -3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-propionato (AMPA). Cada una de estas proteínas es importante para la unión de AβO y varias de ellas se combinan  para formar un complejo macromolecular receptor AβO postsináptico, el cual puede afectar  y ser afectado por la señal insulina. Es de hacer notar que la reducción crónica  de la señal insulina neuronal en ratones con deficiencia de IR reduce la carga de AβO en el hipocampo.

El IR existe como un dímero preformado unido por puentes disulfuro, donde cada promotor  contiene dos cadenas (α y β) derivadas de un mismo gen. Los estudios estructurales han demostrado que una simple molécula  de insulina  se une de diferentes maneras  a los dos dominios extracelulares del receptor dimérico. La unión de la insulina provoca la fosforilación reciproca de residuos tirosina  en los dominios intracelulares y la interacción con varias proteínas intracelulares, algunas de las cuales son fosforiladas  en los residuos tirosina por el IR. La señal de la activación de IR es trasmitida  a través de proteínas de la familia sustratos del receptor de insulina (IRS) a la fosfatidil-4,5-bifosfaato-3-quinasa (PI3K), provocando efectos metabólicos de corta duración  en los tejidos blancos de insulina clásicos, o es trasmitida  a través de  IRS y/o miembros de la familia de proteínas que contienen dominios Src homología 2 a la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) en aquellos tejidos  con actividad mitótica.  Hay evidencia que ambas rutas  están involucradas en los efectos sinápticos de la insulina; un incremento en la densidad sináptica disparado por la insulina  puede requerir PI3K, pero  no actividad ERK, mientras  la inhibición  de oscilaciones de Ca²⁺  en el hipocampo requiere ERK, pero no actividad PI3K. El ambiente de cada IR puede determinar  si la señal  insulina procede a través de ERK o a través  de PI3K, o posiblemente a través de moléculas especificas de la sinapsis como a IRSp53.

En los tejidos periféricos, especialmente en músculo y tejido adiposo, la activación de IR tiene efectos metabólicos de corta duración, particularmente la inserción  de transportadores de glucosa  en la membrana plasmática. En el cerebro, mientras la insulina regula la captación de glucosa por las glías,  aun concentraciones muy altas de insulina no aumentan la captación  de glucosa por  neuronas arriba de los niveles basales. La insulina en cambio puede modular la plasticidad sináptica. Entonces, ¿cuáles son las particularidades  del IR neuronal y su ambiente? La fosforilación  de residuos tirosina, serina y treonina en el dominio intracelular del IR es regulada por diferentes ligandos y proteínas. Está demostrado que la tasa de fosforilación de tirosina  puede influir  en la internalización del IR-A, el cual puede regular  la predominancia  de la señal PI3K sobre la señal ERK. El patrón de fosforilación del IR varía fuertemente  entre los tejidos y modelos animales.  En varios modelos de terminal sináptico, la unión de insulina  al IR  incrementa la liberación de noradrenalina   e inhibe  su recaptación. Asimismo, la señal de insulina  a través del IR  incrementa la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas  y disminuye la degradación de dopamina.  Los efectos de la señal postsináptica de insulina en el hipocampo incluyen despolarización por aumento de la exocitosis de receptores NMDA, depresión de   larga duración  como resultado de la exocitosis de GluA1 y endocitosis de GluA2, disminución de la excitabilidad por incremento de la exocitosis  de GABA_AR e incremento en la formación o supervivencia  de espinas mediada por activación de PI3K.

La particularidad más obvia del IR neuronal  es que por “splicing” alternativo  resultan dos isoformas  de IR. La isoforma A (IR-A), carece del exón 11, predomina en el embrión  y es la única isoforma detectable  en neuronas adultas. La isoforma B, incluye el exón 11 y constituye más del 90% del IR total  en  hígado, tejido adiposo y glías del adulto. El músculo esquelético contiene cantidades comparables de IR-A e IR-B. Cuando las dos isoformas del IR están presentes en el mismo tipo de célula exhiben diferentes cinéticas de unión de la insulina. Sin embargo, el splicing solo no puede  explicar completamente  la conducta molecular del IR neuronal. En los tejidos periféricos, el IR muestra cooperatividad negativa, la unión de una segunda molécula  de insulina en el receptor dimérico tiende a disociar a la primera molécula, limitando el potencial mitogénico  de la insulina. En el cerebro, el IR  no muestra cooperatividad  negativa. Con relación a las particularidades del IR neuronal, las cadenas α y β son menos glucosiladas que en las glías y otros tejidos. Varios trabajos reportan que la diferente cooperatividad de unión  y la señalización  del IR cerebral resultan de las propiedades del mismo IR, al tiempo que sugieren que esas diferencias  pueden correlacionarse  con la  reducción del contenido de ácido siálico en el IR neuronal.  En células no neuronales se ha demostrado  que la desialización del IR inducida por la unión de la insulina regula la activación del IR.

Los estudios inmunocitoquimicos han demostrado la presencia  del IR en la membrana plasmática neuronal, específicamente  en las membranas pre y postsinápticas,  Los efectos del IR sobre la cascada de señalización  son más claros en fracciones de membrana sináptica que en el tejido completo, pero aun se sabe muy poco de la dinámica que subyace  a la acción sináptica de la insulina.  Los datos obtenidos en adipocitos demuestran que la señal IR es críticamente dependiente  de la asociación con caveolas, y que la motilidad del IR en un complejo con gangliósido GM3 media el estado de resistencia a la insulina. En las neuronas corticales, solamente el IR localizado  fuera de las balsas de  gangliósido GM1 responde a la insulina. Aparentemente, el IR localizado en las balsas GM1 no responde a la insulina  debido a la alta actividad tirosina fosfatasa en las balsas. En las neuronas hipotalámicas, la inhibición de la síntesis de gangliósidos  hace que el IR responda más a la insulina. Estos resultados son muy interesantes, pues la composición de lípidos de las espinas dendríticas, especialmente la proporción  de colesterol y esfingolípidos, difiere  de la de otras membranas  neuronales y modifica la actividad  de los receptores sinápticos, incluyendo al IR.

Un problema cuando se evalúa la importancia del IR para la cognición  es que los efectos cognitivos  asignados a la insulina pueden ser disparados   no solo  por su unión  al IR sino  también por la unión al receptor  del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1R) y que el IR también puede  ser activado por  los IGF 1 y 2. En efecto, la isoforma IR-A presente en neuronas, puede ser activada por el IGF-2, aunque con menor afinidad que la insulina. Por otra parte, el IGF-1 es altamente producido en el cerebro y sus concentraciones son mayores que las de insulina en hipocampo y líquido cerebroespinal. En este contexto, se ha propuesto que la señal insulina a través del IR neuronal regula la saciedad  y el metabolismo periférico, mientras la acción de la insulina a través del dímero híbrido  IR/IGF-1R  es responsable  de los efectos cognitivos.  Sin embargo, hay razones para afirmar la relevancia  de la activación  del homodimérico IR por la insulina para la cognición. Más aún,  estudios in vitro han producido evidencia  que apoya los efectos cognitivos a través del IR sin involucrar al IGF-1R, usando manipulación farmacológica.  

En conclusión, la insulina es conocida principalmente por sus efectos en tejidos periféricos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, donde la activación del IR tiene efectos de corta y larga duración.  La insulina y el IR también están presentes en el cerebro y la evidencia indica que la señal neuronal de la insulina regula la plasticidad sináptica  y que esta ruta puede ser clave para la protección contra –o la reversión de los síntomas de- algunas enfermedades, especialmente  en  la EA. Sin embargo, hay controversia acerca  de la importancia del IR neuronal, debido, al menos en parte, a que los datos  biofísicos sobre su activación y señalización  son mucho menos completos  que para el IR periférico. Las diferencias más conocidas entre el IR neuronal y el IR periférico tienen que ver con el “splicing” alternativo y la glucosilación; así como la carencia de datos con respecto a la fosforilación  y la localización de subdominios en la membrana. Las particularidades del IR neuronal y su ambiente pueden tener consecuencias en la señalización e impactar la plasticidad sináptica.  

Fuente: Gralle M (2017). The neuronal insulin receptor in its environment. Journal of Neurochemistry 140: 359-367.