Mioquinas y adipoquinas

Uno de los mayores avances en la investigación de la obesidad  en las últimas décadas   es el descubrimiento que el tejido adiposo, especialmente el tejido adiposo blanco (WAT), actúa como un órgano endocrino y modula el metabolismo  de otros órganos.  La investigación in vivo e in vitro  ha explorado la capacidad  de las células adiposas  para producir citoquinas. El concepto de adipocitos como  células secretoras que liberan “adipoquinas” ha recibido mucha atención debido al desarrollo de un concepto paralelo en el músculo esquelético que lo identifica como un órgano que produce “mioquinas”. Desafortunadamente, muy pocos estudios han considerado la interrelación entre músculo esquelético y tejido adiposo, aunque  algunos estudios  indican una relación directa entre la masa o actividad  del músculo esquelético  y la masa de tejido adiposo. Múltiples determinantes juegan un rol clave  en este complejo proceso.

El músculo esquelético  es un tejido metabólico responsable  de  aproximadamente 85%  de  la  captación de glucosa estimulada por insulina  vía transporte mediado por transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4) y el metabolismo de lípidos. Hace más de una década se demostró que el músculo esquelético humano  libera cantidades significativas  de interleuquina 6 (IL-6) a la circulación durante el ejercicio prolongado. La identificación del músculo  como un órgano que produce mioquinas proporcionó la base conceptual para explicar cómo los músculos se comunican con otros órganos.  En los diferentes estadios del desarrollo las células musculares secretan diferentes tipos y cantidades de mioquinas. Durante la proliferación, los miocitos tienden a secretar mioquinas que suprimen la neurogénesis  y la adipogénesis y durante la diferenciación, los miocitos liberan  mioquinas que promueven específicamente la formación de miotubos, la vascularización y la neurogénesis. 

El tejido adiposo funciona no solo  como un órgano de reserva de energía sino también como un órgano endocrino que secreta adipoquinas involucradas en el mantenimiento de la homeostasis. El tejido adiposo incluye  dos fracciones: adipocitos maduros y la fracción vascular estromal (FVE). La FVE incluye  preadipocitos y exhibe numerosas características fenotípicas con macrófagos pro-inflamatorios, incluyendo la capacidad para  secretar factores como IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). Los adipocitos en el tejido adiposo secretan  una gran variedad de factores, considerados adipoquinas, similares a las mioquinas  liberadas por el músculo esquelético. Sin embargo, no está claro si este concepto  puede ser aplicado a otras formas  de adipocitos, como el tejido adiposo marrón y el tejido adiposo beige. Aunque los adipocitos marrones secretan proteínas especificas, la extensión  del perfil de proteínas secretadas por adipocitos marrones y beige, no es muy claro. El amplio espectro de moléculas secretadas por los adipocitos  indica que el tejido adiposo es muy importante  para la regulación de la homeostasis energética.

Hay múltiples sitios  de tejido adiposo en el organismo y los músculos esqueléticos tienen las características  requeridas para secretar citoquinas  que tienen funciones endocrinas o paracrinas. Dado que el tejido adiposo está adyacente al músculo, puede inducir diferentes rutas de señalización. Por lo tanto, la localización juega un rol clave en las interacciones fisiológicas  entre el tejido adiposo y el músculo cercano, dependiendo si es grasa subcutánea, intermuscular  o intramuscular. El músculo esquelético también se localiza en diferentes áreas y tiene varios  tipos de fibras incluyendo tipo I y tipo II. La interacción  entre células  miogénicas y adipocitos puede jugar un rol  significativo en la tasa y extensión  de la miogénesis, la adipogénesis, el recambio de proteínas  y la lipogénesis/lipólisis.  Las mioquinas y las adipoquinas  secretadas por los correspondientes tejidos tienen un importante efecto en la modulación  de la composición del cuerpo y en la producción de músculo.  Las mioquinas han sido menos exploradas que las adipoquinas.  Los primeros estudios sobre citoquinas secretadas por los miocitos  identificaron  a las interleuquinas IL-6, Il-6 e Il-15. El miembro de esta familia mejor descrito es IL-6. Sin embargo, en años recientes, se han identificado otras mioquinas, incluyendo irisina y mionectina. Estos estudios han revelado los potenciales roles de las mioquinas  en el control fisiológico y la modulación  de la salud humana.

La miostatina pertenece  a la familia  del factor de crecimiento transformante β y es  la primera mioquina conocida  involucrada  en la supresión de la activación de células satélites y la proliferación de mioblastos.  Más aún, la miostatina induce cambios en los tipos de fibras musculares, inhibe la expresión de la miosina de cadena pesada rápida, y facilita la expresión de la isoforma lenta, durante la diferenciación miogénica y regula la disposición de glucosa.  La  expresión de los genes de miostatina y sus proteínas de unión asociadas  puede ser modulada en músculo esquelético y tejido adiposo de ratones obesos, lo que sugiere  que las alteraciones en su expresión   puede contribuir a cambios  en el crecimiento y el metabolismo  de tejidos grasos y no grasos  durante la obesidad.  La pérdida de función de la miostatina  en humanos o la ausencia de miostatina en ratones Mstn^-1-  provoca una notable duplicación de masa muscular e indirectamente  la  marronización del WAT.  Más aún, los ratones Mstn^-1- exhiben un dramático incremento  en la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa y una reducción en la masa de tejido adiposo, lo cual puede ser un resultado indirecto de los cambios metabólicos en el músculo esquelético.  La miostatina también induce atrofia muscular a través de la inhibición  de la proliferación  de mioblastos y la regulación hacia abajo de la ruta factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1)/proteína quinasa B y el incremento de la actividad ubiquitina-proteasomal. Entonces, en respuesta a la actividad de la miostatina, ocurre un nivel basal de autofagia para balancear el metabolismo del músculo esquelético.

La Il-8 pertenece a la familia de quimioquinas cisteína-X-cisteína.  El ejercicio induce un marcado incremento en la expresión de IL-8 en las fibras musculares sin cambios en la concentración plasmática de la proteína, lo que indica que la IL-8 derivada del músculo probablemente juega un rol local.  Los niveles elevados de la IL-8 secretada constituyen una propiedad intrínseca del músculo esquelético en la diabetes tipo 2, creando un microambiente que limita la disposición de glucosa. El tejido adiposo es otro órgano generador de IL-8. El tejido adiposo visceral libera mayores  cantidades de IL-8 que el tejido adiposo subcutáneo. Los altos niveles de IL-8 liberados por el tejido adiposo y la acumulación de este tejido contribuyen en el  incremento de los niveles circulantes  de IL-8 en los sujetos obesos. Por otra parte, la ruta de señalización  AMPK está involucrada  en la producción de IL-8, la AMPK reduce la secreción de IL-8 en células de músculo esquelético y tejido adiposo de humanos.

La IL-15  es expresada constitutivamente  por el músculo esquelético y es modulada por el ejercicio. Ejerce un efecto anabólico, disminuye la degradación de proteínas (pero no incrementa la síntesis de proteína) y reduce la masa de tejido adiposo, lo que sugiere que la IL-15  juega un rol clave en la interacción músculo-grasa.  La IL-15 también regula el metabolismo de  músculos esqueléticos oxidativos y por consiguiente modula la composición del cuerpo  y la sensibilidad a la insulina. Más aún, el tratamiento con IL-15 incrementa la actividad mitocondrial y la masa de tejido adiposo. Estos hallazgos indican que la Il-15 está relacionada con alteraciones de la función mitocondrial  en miocitos y adipocitos y juega un rol clave en la relación entre músculo esquelético y tejido adiposo.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), es miembro de la familia  de los FGF y tiene un efecto directo  sobre la captación de glucosa en el músculo esquelético. El FGF21 incrementa la captación de glucosa basal y estimulada por insulina  en los miotubos. La deficiencia de cadena respiratoria mitocondrial  dispara una respuesta compensatoria  en el músculo esquelético  a través de un incremento  en la expresión de FGF21 que resulta en un aumento de la función mitocondrial  a través de la ruta  dependiente de PGC-1α. Más aún, el FGF21 tiene muchas similitudes funcionales con la adiponectina, la cual  regula hacia abajo al FGF21 y controla la glucosa sistémica  y la homeostasis  de lípidos  en músculo esquelético e hígado de una manera endocrina.  El FGF21  es un importante regulador endógeno del metabolismo de lípidos, inhibe la lipólisis durante el ayuno.  El aumento en la secreción de FGF21 por el músculo  está asociado con disturbios de la función mitocondrial.  El FGF21 también tiene efectos endocrinos, provoca la marronización del WAT, regulando hacia arriba la expresión de las proteínas UCP1 y PGC-1α.

En el año 2012 se identificó  un nuevo péptido  secretado por el tejido muscular, FNDC5/irisina.  La FNDC5 es sintetizada como una proteína transmembrana tipo 1 y su forma soluble, irisina,  es liberada en la circulación durante un proceso proteolítico. Se especula que la actividad y/o expresión de la FNDC5 puede ser mediada por un receptor de la superficie celular pero la identidad de tal receptor aun no es conocida. La irisina actúa sobre el músculo  esquelético incrementando el gasto de energía y el metabolismo oxidativo a través de la inducción  de genes metabólicos  asociados  con la regulación de la energética celular.   En los miocitos humanos, la expresión del ARNm de FNDC5 y la secreción de irisina, así como la expresión de PGC-1α y genes miogénicos aumentan durante la diferenciación miogénica,  en adición a la ruta de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Más aún, la irisina induce  la captación de glucosa  a través de la ruta AMPK acompañada por la translocación de transportadores GLUT en células de músculo esquelético  diferenciadas.  En sujetos  obesos, la expresión de FNDC5 en músculo esquelético  y los niveles circulantes de irisina  se encuentran disminuidos  y están relacionados con la sensibilidad a la insulina. La irisina mejora la homeostasis de la glucosa con la regulación hacia arriba  de la UCP1 y la activación  de las rutas de señalización  p38MAPK y ERK, lo que incrementa el gasto de energía en el adipocito y modula la expresión de enzimas e intermediarios metabólicos. Esto inhibe la acumulación de lípidos y reduce el peso corporal en ratones, lo que sugiere que la irisina potencialmente previene la obesidad y la diabetes tipo 2 asociada con la obesidad. La irisina también promueve la expresión d ela proteína UCP2 en adipocitos y una mayor densidad de mitocondrias, una característica  de los adipocitos marrones.  Estos hallazgos demuestran que la FNDC5/irisina es una mioquina  involucrada en el mejoramiento del metabolismo del adipocito.  Sin embargo,  varias preguntas aun no tienen respuesta definitiva, incluyendo (1) la identificación del receptor de irisina; (2) la dilucidación  de la ruta molecular  que modula la separación  de la irisina de la proteína FNDC5 y (3) la identificación de otras funciones  de la irisina  en base a su efecto sobre el metabolismo energético en músculo esquelético y tejido adiposo.

La mionectina es una mioquina recientemente identificada expresada principalmente en  músculo esquelético. La mionectina es un regulador de nutrientes (carbohidratos o lípidos) secretado por el músculo esquelético en respuesta a los cambios  en el estado energético  celular  que resultan de los flujos de glucosa o ácidos grasos.  En adipocitos y hepatocitos, la mionectina promueve la captación de ácidos grasos regulando la expresión de genes involucrados  en la captación de lípidos como la translocasa de ácidos grasos (FAT/CD36), la proteína transportadora de ácidos grasos 1(FATP1) y las proteínas ligadoras de ácidos grasos 1 y 4 (FABP1, FABP4). La expresión de mionectina puede ser regulada diferencialmente dependiendo del tipo de fibra muscular. Predominantemente las fibras oxidativas  de sacudida lenta tienden a tener  mayores niveles  de expresión  de mionectina que las fibras glucolíticas de sacudida rápida.  El ejercicio  y los nutrientes son estimuladores primarios de la expresión de mionectina.  Entonces, la mionectina puede responder a un  flujo de nutrientes en un tejido promoviendo la captación y almacenamiento de nutrientes.

El tejido adiposo no es solamente  una reserva  de energía  que proporciona  ácidos grasos libres a los diferentes tejidos, sino también un órgano endocrino con funciones autocrinas y paracrinas  debido a la secreción de adipoquinas  como leptina y adiponectina. Los diferentes depósitos de grasa  (subcutáneos o viscerales) son heterogéneos no solo en términos de capacidad metabólica sino también en el patrón de secreción de adipoquinas.  El termino adipoquina es usado para describir  todas las proteínas  secretadas por cualquier tipo de adipocito  y que juegan un rol central  en la homeostasis de energía y la inmunidad. La leptina, la primera adipoquina identificada, es una hormona producida  principalmente por el WAT así como también por  otros tejidos y células incluyendo al tejido adiposo marrón. Hay una asociación  entre leptina  y volumen del adipocito y los adipocitos subcutáneos  son más grandes que los adipocitos del epiplón. El músculo esquelético también libera leptina, pero el patrón de liberación  es diferente del  de tejido adiposo subcutáneo.  La leptina y el aminoácido  de cadena ramificada  leucina  regulan sinérgicamente  el metabolismo de proteínas en el músculo esquelético.  La producción de leptina es modulada por nutrientes, incluyendo varios aminoácidos.  Las rutas MEK-ERK en el hipotálamo  ventromedial  juegan un rol importante en la captación de glucosa inducida por leptina  en los músculos rojos y la utilización de glucosa en el cuerpo.  Esto es importante en el mecanismo  de los efectos antidiabéticos  de la leptina en humanos y roedores.

La adiponectina, identificada inicialmente como un factor secretado por el WAT y posteriormente por el tejido adiposo marrón, juega un rol critico en la homeostasis energética y la ruta de señalización de la insulina. Sus acciones son moduladas a través de la unión a receptores, especialmente el receptor de adiponectina 1. La localización de los depósitos adiposos influye diferencialmente en las concentraciones circulantes de adiponectina, las cuales  están positivamente asociadas  con la grasa de las extremidades inferiores y negativamente correlacionadas  con la grasa del tronco. La AMPK  es la proteína  que desencadena la cascada de señalización de la adiponectina y su activación  juega un rol crítico  en los efectos de la adiponectina  sobre la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético. La adiponectina  regula la biogénesis  mitocondrial y mejora  el metabolismo de lípidos  en el músculo esquelético  a través de dos rutas: (1) mecanismos  dependientes de AMPK/SIRT1/PGC-1α; (2) ruta de señalización  p38MAPK/PGC-1α.  Adicionalmente, un estudio reciente indica que la adiponectina induce autofagia y reduce el estrés oxidativo, especialmente en condiciones patológicas.

En células de músculo esquelético, la incubación crónica con resistina  disminuye la captación y el metabolismo de ácidos grasos  a través de un mecanismo que involucra contenido reducido de FAT/CD36, expresión de FATP1 y fosforilación  de AMPK y acetil-CoA carboxilasa (ACC). La resistina también reduce la captación de glucosa  estimulada por insulina, la oxidación de glucosa y la síntesis de glucógeno mediante la alteración de la función de las proteínas sustrato  del receptor de insulina 1 (IRS1) y Akt1 y la disminución de la translocación de GLUT4. Estas observaciones sugieren un potencial rol de la resistina en la obesidad y en el deterioro de la homeostasis  de la glucosa. En el tejido adiposo visceral de humanos, la resistina estimula la lipólisis  a través de las rutas de señalización  PKA y ERK y promueve la salida de ácidos grasos  y glicerol de los adipocitos al plasma.

La quemerina es expresada  en sus mayores niveles  en WAT e hígado. La incubación con quemerina promueve la proliferación -y suprime la diferenciación-  de células musculares  a través de las rutas de señalización ERK1/2 y mTOR.  La quemerina induce resistencia a la insulina en adipocitos y células musculares. La acumulación de grasa visceral abdominal, la presión arterial alta y el perfil anormal de lípidos  están significativamente asociados con las concentraciones plasmáticas de quemerina. La expresión de quemerina, su receptor CMKLR1 y el receptor acoplado a proteína G 1 están alterados  en WAT y músculo esquelético en modelos de ratones obeso/diabéticos, lo que sugiere que la quemerina influye en la homeostasis de la glucosa y puede contribuir a las alteraciones metabólicas  que caracterizan a la obesidad y la diabetes tipo 2.

La visfatina y la leptina tienen un rol coordinado  en varias funciones. Los efectos de la leptina pueden ser parcialmente  mediados por la visfatina. La producción d evisfatin es incremenatda  por la leptina  en el tejido adiposo  a través de las rutas MAPK y PI3K. La visfatina estimula  la captación de glucosa  en células musculares  a través de la fosforilación  mediada por Ca²⁺ de la AMPKα2. Los resultados de un estudio reciente indican la visfatina es producida  en mayores niveles en músculo esquelético  que en tejido adiposo visceral; por lo tanto, la visfatina puede funcionar como una mioquina que afecta el crecimiento y metabolismo del músculo esquelético. 

El MCP-1 es expresado por adipocitos y otros tipos de células. El nivel basal de MCP-1 en tejido adiposo es significativamente mayor en ratones ob/ob que en ratones delgados. La insulina  incrementa la expresión  y secreción  de MCP-1 en adipocitos de ratón. El MCP-1 reduce la captación de glucosa  estimulada por insulina en los miocitos, aun en concentraciones por debajo de las circulantes,  acompañada por la activación  de la ruta ERK1/2.  Entonces, el MCP-1  abre una nueva e importante  ventana en la modulación del metabolismo del adipocito y la sensibilidad a la insulina.

Los estudios recientes revelan  que hay una considerable superposición  entre mioquinas y adipoquinas. Varias citoquinas (llamadas “adipo-mioquinas”) secretadas por células de músculo esquelético  son también secretadas por adipocitos.  Los miembros de esta familia mejor descritos son la IL-6 y el TNF-α. La IL-6 es una citoquina producida por múltiples tejidos en el cuerpo, incluyendo músculo esquelético, tejido adiposo y células inmunes. La mioquina IL-6 es de importancia critica para el  rendimiento del músculo durante la contracción, mientras la adipoquina IL-6, en niveles crónicamente elevados,  puede inducir resistencia a la insulina en el músculo.  La IL-6 ejerce su efecto biológico a través de la unión al receptor de IL-6 y la activación de  la ruta de señalización Janus quinasa-transductor de señal  y activador de transcripción (JaK/STAT). El rol  de la IL-6 en los sistemas vivos es ambiguo o contradictorio debido a su efecto dual, pues algunas veces funciona como citoquina pro-inflamatoria y otras veces  como factor anti-inflamatorio, dependiendo del ambiente (célula muscular o célula inmune). La IL-6 trabaja como un sensor de energía y ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo. Cuando el contenido de glucógeno muscular es bajo, el nivel de expresión del gen IL-6 y la liberación de la proteína Il-6 aumentan, lo que indica  que la IL-6 está involucrada  en una ruta sensora de energía.  Una vez liberada por las fibras  musculares tipo I y II, la IL-6 actúa  de manera endocrina a través del receptor gp130Rβ/IL-6Rα, causando la activación  de las rutas AMPK y/o PI3K e incrementando la captación  de glucosa y la oxidación de ácidos grasos. La expresión de IL-6  es más prominente  en las fibras musculares tipo I, mientras las fibras tipo II únicamente  expresan TNF-α.  La especificidad  de  expresión de Ias adipo-mioquinas  en diferentes tipos de fibras musculares demuestra que hay factores que juegan roles reguladores específicos  en la fisiología normal del músculo y aumentan sus efecto endocrino  en el músculo.  Sin embargo, el modo de acción exacto de la IL-6  en adipocitos  no está claro. Una alta concentración local de IL-6 incrementa la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos a través de la activación de la ruta de señalización  AMPK y modula la producción de leptina en el tejido adiposo humano.  La IL-6 del músculo esquelético puede afectar la masa de WAT a través de la regulación  de la capacidad de captación  de glucosa así como factores lipogénicos  y lipolíticos.

El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) es secretado por adipocitos y está relacionado con el desarrollo de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. El TNF-α también es secretado por otros tipos de células incluyendo músculo esquelético. En el músculo esquelético, el TNF-α inhibe la diferenciación de mioblastos a través de la disminución de la expresión  de miogenina vía activación  del factor nuclear kappa B (NF-κB) y  la alteración de la ruta de señalización del IGF-1. A través del receptor de TNF 1,  la señal  TNF-α suprime la actividad  de la AMPK y por consiguiente reduce la fosforilación de la ACC y la oxidación de ácidos grasos al tiempo que incrementa la acumulación intramuscular de diacilglicerol, causando resistencia a la insulina en el músculo esquelético.  Un trabajo reciente demuestra que diferentes relaciones n6:n3 de ácidos grasos poliinsaturados pueden mediar  la tasa de transcripción de IL-6 y TNF-α en músculo esquelético y tejido adiposo subcutáneo en modelos animales. El TNF-α de una manera paracrina puede limitar la masa de tejido adiposo  incrementando el metabolismo de la glucosa, acelerando la producción  de lactato y aumentando la lipólisis en adipocitos. Por otra parte, el TNF-α juega un rol activo en la regulación hacia arriba de factores proangiogénesis.

Algunas mioquinas y adipoquinas  interactúan unas con otras, la IL-6, el TNF-α y la leptina  son tres hormonas  moduladas de la misma manera. La administración de leptina promueve la miogénesis inducida por irisina, pero reprime la marronización del tejido adiposo subcutáneo inducida por esta mioquina. La administración de leptina también  induce un incremento  en la expresión de FNDC5  en músculo esquelético de una manera dependiente  de PGC-1α  e iNOS, pero reduce su expresión  en tejido adiposo subcutáneo  por disminución de la expresión d ePGC-1α. El nivel de expresión de FNDC5 en tejido adiposo subcutáneo  es mayor en sujetos no obesos  que en los obesos  y la leptina disminuye la expresión de FNDC5 en el tejido adiposo subcutáneo de sujetos no obesos.  

En conclusión, el músculo esquelético es un órgano efector y el tejido adiposo es un órgano que almacena energía. Adicionalmente, el músculo esquelético y el tejido adiposo son órganos endocrinos  que secretan citoquinas, específicamente mioquinas y adipoquinas, respectivamente. Las mioquinas incluyen miostatina, IL-8, IL-15, irisina, factor de crecimiento fibroblástico 21 y mionectina. Las adipoquinas incluyen leptina, adiponectina, resistina, quemerina y visfatina. Ciertas citoquinas  como la IL-8 y el factor de necrosis tumoralα son liberadas por músculo esquelético  y tejido adiposo, por lo que son llamadas adipo-mioquinas.  Por lo tanto, entender la complejidad de las relaciones  entre músculo esquelético y tejido adiposo permitirá el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar la salud humana.

Fuente: Fengna L et al (2017). Myokines and adipokines: involvement in the crosstalk between skeletal muscle and adipose tissue.  Cytokine & Growth Factor Reviews 33: 73-82.