Control central y periférico de la ingesta de alimentos

El mantenimiento del peso corporal en un nivel estable es un determinante mayor  de la supervivencia de los mamíferos. El peso corporal puede cambiar  cuando la ingesta de energía no es igual  al gasto de energía en un período determinado de tiempo. Como mecanismo compensatorio, el hambre incrementa -y el gasto de energía disminuye- la pérdida de peso. Sin embargo, respuestas opuestas son disparadas  cuando incrementa el peso corporal.  Un complejo sistema de control fisiológico está involucrado  en el mantenimiento del balance energético. Este sistema incluye  señales aferentes procedentes de la periferia acerca del estado de los depósitos de energía y señales eferentes que afectan  la ingesta  y el gasto de energía. Este sistema regulador está formado por múltiples interacciones entre el tracto gastrointestinal (TGI), el tejido adiposo y el sistema nervioso central en las que influyen mecanismos conductuales,  sensoriales, autónomos, nutricionales y endocrinos. 

El control de la ingesta de alimentos incluye una regulación de corto plazo que determina  el inicio y el final  de una comida (hambre y saciación) y el intervalo  entre las comidas (saciedad) y una regulación de largo plazo con factores (señales de adiposidad) que ayudan a regular  los depósitos de energía corporal.  La saciación significa la supresión del hambre y la terminación de la comida después de ingerir  cierta cantidad  de alimentos. Los mecanismos que controlan la saciación determinan el tamaño de la comida. La saciedad  es un período de tiempo sin hambre entre las comidas.   Este período de tiempo  es variable y su terminación coincide con la sensación de hambre acompañada por el consumo  de la próxima comida, cerrando el ciclo  de ingesta de alimentos. Los mecanismos que controlan el tamaño de la comida (saciación) y los que controlan el intervalo entre las comidas (saciedad) son diferentes.  La saciación  es determinada  por mecanismos fisiológicos y psicológicos, los cuales disparan  las señales aferentes  al cerebro  desde múltiples sitios en el TGI, incluyendo estómago, intestino delgado proximal, intestino delgado distal y colon. La saciedad es afectada  por señales  de corto plazo del TGI y señales de largo plazo  de los depósitos de energía del cuerpo. Las señales  del TGI son transmitidas  primariamente   a través del nervio vago y nervios  espinales al núcleo del tracto solitario (NTS).  Las señales de largo plazo (señales de adiposidad) alcanzan al núcleo arqueado (ARC)  a través de eminencia media o cruzando la barrera hemato-encefálica.  Adicionalmente, hay un gran número  de integraciones y convergencias  entre estas señales  mediadas por  conexiones neurales entre   el ARC, el NTS y las fibras aferentes vagales.

El hipotálamo juega un rol importante en el control del apetito. En el hipotálamo convergen las señales aferentes del intestino y el tallo cerebral y son procesadas las señales eferentes para el control de la ingesta de alimentos.  La regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos inolucra varios núcleos y circuitos neuronales, como el ARC, un núcleo clave en el control del apetito, el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial (NDM), el núcleo ventromedial (NVM) y el área hipotalámica lateral (AHL). EL ARC contiene dos poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos: neuronas que estimulan la ingesta de alimentos que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (agRP), y neuronas que suprimen la ingesta de alimentos que co-expresan pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART). Ambos tipos de neuronas se proyectan a las áreas hipotalámicas involucradas en el control del apetito. El NPY es el neurotransmisor más abundante en el cerebro. Los niveles de NPY en el hipotálamo aumentan durante el ayuno y disminuyen después de ingerir una comida. El NPY integra una familia de péptidos que incluye al péptido YY (PYY) y al polipéptido pancreático (PP), cuyos efectos son mediados por seis receptores acoplados a proteína G (Y1 al Y6). El efecto orexigénico del NPY es mediado por la estimulación de los receptores Y1R e Y5R en el hipotálamo, además de la inhibición local de las neuronas POMC en el ARC. Adicionalmente, el AgRP actúa como un antagonista selectivo de los receptores MC3R y MC4R en el NPV.

En el ARC, el clivaje de la POMC resulta en la producción de péptidos melanocortina, incluyendo hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) que ejercen sus efectos  a través de la unión a receptores melanocortina acoplados a proteína G (MCR). De los cinco MCR conocidos, dos son expresados en el cerebro, MC4R y MC3R. El efecto inhibidor de las neuronas melanocortinérgicas es antagonizado por el AgRP en MC4R y MC3R. Los productos del clivaje de la POMC, los cinco tipos de receptores MCR y el antagonista endógeno AgRP constituyen el sistema melanocortina que está involucrado en muchos procesos fisiológicos. El sistema melanocortina, además de la ingesta de alimentos, está involucrado en la regulación de la pigmentación, la esteroidogénesis adrenocortical, la natriuresis y la secreción exocrina. La mayoría de las neuronas que expresan POMC también co-expresan CART. El ayuno disminuye la expresión de CART. Estudios recientes sugieren que el CART puede ser orexigénico o anorexigénico según el circuito neural que es estimulado. En NDM y AHL, el CART puede estar involucrado en la activación de efectos orexigénicos. La neurotensina (NT), un péptido expresado en cerebro y TGI, juega un rol en la regulación de la ingesta de alimentos. La administración central y periférica   de NT inhibe la ingesta de alimentos. Está demostrado que la administración periférica de NT inhibe la ingesta de alimentos a través del incremento de POMC en el ARC. El efecto anorexigénico de la NT es mediado por el receptor de neurotensina-1 (Ntsr1). Otros péptidos que actúan sobre el Ntsr1 e inhiben la ingesta de alimentos incluyen a la neuromedina U y la xenina, un péptido que es liberado por el intestino delgado.

El NPV contiene varias neuronas que secretan sustancias anorexigénicas como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la oxitocina y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Cada uno de estos péptidos  actúa disminuyendo la ingesta de alimentos, aumentando la tasa metabólica o ambas actividades. La CRH es un péptido de 41 aminoácidos ampliamente distribuido en el cerebro, pero particularmente abundante en la división parvocelular medial  del NPV. Además de su rol en el control del eje hipófisis-adrenal, la CRH  también controla la ingesta de alimentos. En el cerebro, la CRH  con dos tipos de receptores  CRH1-R y CRH2α-R, sus proteínas de unión  y el péptido urocortina, forman una red de rutas neuronales  que es capaz  de interactuar con otros circuitos  que controlan  la ingesta de alimentos. Esta demostrado que la CRH media  el efecto anorexigénico  de la α-MSH  en peces y la ELABELA en ratones. La ELABELA, una hormona de 32 aminoácidos, se encuentra en humanos y otros vertebrados,  juega un rol importante en el sistema circulatorio y activa las neuronas arginina vasopresina (AVP) y CRH en el núcleo paraventricular. La oxitocina actúa directamente  sobre receptores en el cerebro y es un potente  modulador de conductas sociales. Adicionalmente, estudios en humanos y animales indican que la oxitocina tiene un rol en la regulación  de la conducta alimenticia y el metabolismo. Un estudio reciente demuestra  que la oxitocina actúa  en el núcleo accumbens  para disminuir la ingesta  de alimentos disparada por el hambre y la recompensa. El péptido similar a galanina  (GALP) es un neuropéptido expresado en varias áreas cerebrales incluyendo núcleos hipotalámicos involucrados en la regulación del apetito como  ARC, NPV y eminencia media.  La expresión de GALP  es regulada por la leptina y la insulina.

Las orexinas A y B son neuropéptidos  producidos en células localizadas  en las áreas hipotalámica lateral y perifornical. La orexina A aumenta la ingesta de alimentos y está involucrada en la regulación de muchas funciones fisiológicas como sueño y vigilia.  El AHL  además de células que expresan orexinas  contiene  células que expresan MCH. Estos dos tipos de células  son blancos  para las proyecciones de las neuronas NPY/AgRP del ARC.  El NVM  contiene una gran población de neuronas que responden a la glucosa  y también expresan  factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF  reduce la ingesta de alimentos  e induce pérdida de peso en ratas. El NVM recibe proyecciones de las neuronas NPY/AgRP y POMC del ARC. Las proyecciones de las neuronas POMC activan  las neuronas BDNF para disminuir la ingesta  de alimentos.  El NDM  contiene un alto nivel  de terminales NPY y α-MSH que se originan en el ARC. Del NDM, las fibras α-MSH se proyectan a las neuronas que contienen TRH en el NPV.

El complejo vagal dorsal (CVD) localizado en el tallo cerebral es crucial  en la interpretación  de las señales periféricas  procedentes del intestino que se dirigen al hipotálamo. El CVD contiene  al núcleo motor dorsal del vago (NDV), el área postrema (AP) y el NTS que tiene neuronas POMC.  Los receptores de una variedad  de hormonas que controlan la ingesta de alimentos son expresados  en las neuronas aferentes vagales del tallo cerebral incluyendo receptores de colecistoquinina (CCK1R y CCK2R), insulina,  GLP-1, GLP-2,  ghrelina (GHS-R1), orexinas (OX-R1) y leptina.

Los circuitos cerebrales involucrados  en la recompensa como hipocampo, amígdala, corteza prefrontal y cerebro medio son activados  por factores relacionados con la alimentación. La dopamina  es  liberada por neuronas del sistema mesolímbico  y su liberación  en los circuitos que median los aspectos placenteros de la alimentación aumenta con la ingesta de alimentos. Los opiodes endógenos  y el sistema endocanabinoide juegan un rol importante  en la alimentación relacionada con la recompensa. Los péptidos opiodes endógenos como las β-endorfinas derivan  de la POMC, se unen  a receptores opiodes  y están distribuidos  en regiones hipotalámicas  que controlan la ingesta de alimentos. Los opiodes ejercen efectos excitadores  sobre el sistema dopamina.

Los canabinoides derivados de plantas  como el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC) y sus análogos sintéticos actúan en el organismo  para activar receptores de membrana que normalmente son activados por los endocanabinoides anandamida (AEA) y 2-araquidoilglicerol (2-AG). Los endocanabinoides  son producidos por una variedad  de tipos de tipos de células  incluyendo adipocitos, células endoteliales, células gliales, macrófagos y células de Purkinje. El sistema endocanabinoide (SEC) comprende los ligandos  canabinoides endógenos, la maquinaria enzimática  involucrada en la síntesis, captación y degradación de los endocanabinoides  y los receptores acoplados a proteína G, CB1 y CB2. El CB1  es abundante  en tejidos involucrados  en la homeostasis energética como  hipotálamo, tallo cerebral,  región mesolímbica y tejidos periféricos como TGI, tejido adiposo, hígado, músculo esquelético, tiroides y páncreas. El CB2 es conocido por su efecto modulador del sistema inmune.  Sin embargo, recientemente se ha encontrado que el CB2 juega  un rol en la homeostasis energética y la ingesta de alimentos. En el hipotálamo,  los endocanabinoides incrementan la producción de factores que estimulan el apetito y reducen la producción de señales que suprimen el apetito.  En el sistema recompensa, los endocanabinoides promueven la motivación para ingerir alimentos apetitosos. Adicionalmente, la activación del SEC promueve el almacenamiento de energía. La ingesta de alimentos  disminuye la actividad  del SEC y la privación de alimento está asociada con mayor actividad  endocanabinoide.  La hiperactividad sostenida  del SEC provoca hiperfagia  con una progresiva  y excesiva acumulación de grasa  y el posterior desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina  y dislipidemia.

El TGI  expresa genes que codifican hormonas y también produce péptidos bioactivos. La mayoría de hormonas  y  péptidos del TGI están involucrados  en el control periférico de la ingesta de alimentos a través del control  del inicio y la finalización  de la comida. Adicionalmente, la distensión gástrica tiene un efecto saciador. La colecistoquinina (CCK) fue la primera hormona intestinal conocida como moduladora de la ingesta de alimentos. Es secretada  postprandialmente por  las células I  del intestino delgado. Los niveles de CCK alcanzan un pico a los  15 minutos después de una comida y reduce la ingesta de alimentos en humanos y roedores.  La acción de la CCK es mediada por dos subtipos de receptores, CCK1R y CCK2R, ampliamente distribuidos en el cerebro. El efecto anoréxico de la CCK es mediado principalmente  a través del CCK1R en las aferentes vagales. Las diferentes formas de CCK tienen efectos diversos sobre el tamaño de la comida y los intervalos entre comidas. Mientras la CCK58 y la CCK8 estimulan la saciación y por consiguiente reducen el tamaño de la comida, la CCK58 también ejerce un efecto sobre la saciedad. Por otra parte,  la CCK33 reduce la ingesta de alimentos prolongando el intervalo entre las comidas. El péptido tirosina tirosina (PYY) es un miembro de la familia  del polipéptido pancreático (PP). Hay dos formas circulantes de PYY liberadas por las células L en el intestino distal, el PYY(1-36) y el PPY(3-36).  El PYY(3-36) es la principal forma circulante y es producido por el clivaje  de los residuos tirosina-prolina del extremo N-terminal del PYY(1-36) por parte  de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPPIV). En el hipotálamo, el PYY(3-36) se une con mucha afinidad  a receptores Y2R y causa reducción  de la ingesta de alimentos. Los PYY además del efecto anoréxico, incrementan el gasto de energía y retardan el vaciamiento gástrico en ratones. El PP es liberado por el páncreas en respuesta  a la ingesta de alimentos.  El PP reduce la ingesta de alimentos a través de los siguientes mecanismos: (1) estimulación de receptores Y4 e Y5  en el CVD, AP, NTS y  NMV; (2) enviando señales anorexigénicas  vía tallo cerebral y neuropéptidos  hipotalámicos; (3) modulación de la expresión  de otros péptidos periféricos como  ghrelina; (4) retardo del vaciamiento gástrico en modelos animales. La enterostatina es un péptido secretado  por el páncreas exocrino en respuesta a la ingesta de grasas para facilitar su digestión. La apolipoproteínaa A-IV (APO AIV) es una glucoproteína  secretada por el intestino en respuesta  a la absorción de grasa y la formación de quilomicrones. La APO AIV representa un enlace  entre las regulaciones  de corta y larga duración  del balance energético relacionado con lípidos. La Apo AIV  también es producida en el ARC del hipotálamo.

El pro-glucagón es clivado  en diferentes productos por las enzimas convertasas 1 y 2, un proceso que varía entre los tejidos. En el páncreas, el principal producto de este clivaje es el glucagón, mientras en el intestino son los péptidos glucagonoides GLP-1 y GLP-2. El GLP-1 es liberado  en la circulación después de las comidas, fisiológicamente actúa como una incretina que promueve la secreción pancreática de insulina y por consiguiente influye en la homeostasis de la glucosa. El GLP-1  tiene dos formas biológicamente activas, GLP-1 (7-37) amida y GLP-1 (7-36) amida que es la principal forma circulante en humanos. El GIP-1R es ampliamente expresado   en cerebro, TGI y páncreas.  El GLP-1  reduce la ingesta de alimentos, suprime la secreción de glucagón  y retarda el vaciamiento  gástrico.  La oxintomodulina (OXM) es otro producto  del proglucagón y es liberada  por células intestinales  en la circulación en proporción  a la ingesta de calorías. La OXM reduce la ingesta de alimentos y promueve el gasto de energía. El mecanismo de acción más común  de la OXM  en la homeostasis energética  es a través de su unión al GLP-1R. El glucagón  es producido  por las células α de los islotes pancreáticos. En contraste con el GLP-1 y la insulina, la hipoglucemia causa un incremento  en la secreción de glucagón  que resulta en glucogenolisis hepática. La administración central o periférica de glucagón en ratas  reduce la ingesta de alimentos, el tamaño de la comida y la ganancia de peso.

La insulina es un péptido secretado por las células β del páncreas después de una comida  y su cantidad  (y la de leptina) es directamente proporcional a la grasa blanca lo que puede reflejar  el importante rol de ambas hormonas  como señales de adiposidad  del tejido adiposo a los centros hipotalámicos que controlan el balance energético. Aunque es motivo de controversia si la insulina atraviesa  la barrera hematoencefálica (BHE) o si es sintetizada  por el cerebro, se ha encontrado que la administración central  de insulina causa  disminución de la ingesta de alimentos   y pérdida de peso en animales. La amilina es un péptido co-secretado con la insulina que inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón al tiempo que reduce la ingesta de alimentos y el tamaño  de la comida en animales. La acción anoréxica de la amilina  es mediada por la disminución  en la expresión  de neuropéptidos orexigénicos.

La ghrelina es un péptido orexigénico  secretado principalmente por el estómago.  La elevación pre-prandial  de los niveles de ghrelina y su caída después de la comida apoyan la noción  que la ghrelina  es la hormona del “hambre” responsable  del inicio de la comida. La ghrelina está involucrada en la regulación de corto plazo  de la ingesta de alimentos y la regulación de largo plazo  del peso  corporal a través de la disminución de la utilización de grasas. El efecto de la ghrelina  sobre la ingesta de  alimentos es mediado a través del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHS-R1a), el cual es ampliamente expresado  en las poblaciones celulares  hipotalámicas  que regulan  la alimentación  y la homeostasis del peso corporal. El efecto orexigénico de la ghrelina es mediado por modulación específica de las neuronas NPY/AgRP en el ARC.

Las señales de adiposidad informan al cerebro acerca de la masa de tejido adiposo. Los niveles basales de insulina y leptina son ampliamente aceptados como señales de adiposidad.  La leptina es un péptido codificado por el gen ob,  secretado principalmente por el tejido adiposo y con un rol clave en la homeostasis energética. La producción de leptina es mayor en la grasa subcutánea que en la visceral y su nivel en la circulación  se correlaciona directamente  con la cantidad de grasa corporal. La secreción de leptina  disminuye durante el periodo de ayuno y aumenta después de la comida. La leptina es transportada  a través  de la BHE por un sistema saturable y ejerce su efecto en el ARC vía inhibición  de neuronas NPY/AgRP y activación  de neuronas POMC/CART que resulta en la reducción de la ingesta de alimentos  y el incremento del gasto energético. El receptor Ob-Rb es altamente expresado en el hipotálamo y es considerado como el principal  receptor involucrado en la regulación del apetito. El Ob-Rb pertenece a la familia de receptores  citoquina tipo I y existe en cinco isoformas distintas: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Re. Solamente la isoforma Ob-Rb contiene un dominio intracelular largo esencial para las acciones biológicas de la leptina. El tejido adiposo también produce otros factores que directamente o indirectamente influyen  en el balance energético y el peso corporal. La adiponectina es uno de esos factores. El efecto fisiológico  de la adiponectina  consiste en incrementar el gasto de energía  y proteger contra la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis. La adiponectina activa rutas de señalización similares a las de leptina  e insulina  en el hipotálamo. En humanos, los niveles circulantes de leptina se relacionan inversamente con la adiposidad e incrementan después de la pérdida de peso inducida por dieta o cirugía bariátrica. Por el contrario, la resistina, un péptido producido por los adipocitos, incrementa la resistencia a la insulina a través de acciones paracrinas.  Los niveles circulantes de resistina aumentan en la obesidad. Las adipocitoquinas  involucradas en la homeostasis energética  también incluyen al factor de necrosis tumoral-α que se correlaciona  con la cantidad de grasa corporal, inhibe la ingesta de alimentos e incrementa la tasa metabólica. Por otra parte, la adipocitoquina interleuquina-6 (IL-6) ejerce un rol protector  contra el desarrollo de obesidad.

La noradrenalina (NA), sintetizada en el sistema nervioso central y periférico, está involucrada  en la regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, el efecto de la NA sobre la ingesta de alimentos es un punto  de gran controversia. Algunos estudios han demostrado un incremento en la ingesta de alimentos después de la inyección de NA en hipotálamo anterior  y medial. Por el contrario, varios estudios han demostrado una disminución de la ingesta de alimentos dosis-dependiente  después de la inyección icv de NA en ratas. Otros estudios indican que las neuronas noradrenérgicas en el AP median al menos en parte la acción hipofágica de la amilina. En el hipotálamo lateral se ha encontrado que la NA o la dopamina tienen efecto anti-ingesta de alimentos.  En el hipotálamo medial, la NA tiene el efecto opuesto, inhibe la saciedad. Varios estudios sugieren que el efecto anoréxico de la  anfetamina es mediado por la liberación de catecolaminas en el HL. El NPV es el sitio más sensible para los efectos  de la NA, la inyección de NA en el NPV  prolonga el tiempo de la duración de la comida. 

En conclusión, la ingesta de alimentos  es controlada centralmente por el hipotálamo, el tallo cerebral, el sistema recompensa y el SEC. El control periférico  de la ingesta de alimentos incluye señales del TGI y el tejido adiposo.

Fuente: Abdalla MMI (2017). Central and peripheral control of food intake. Endocrine Regulations 51: 52-70.