Tanicitos y control neuroendocrino

Las neuronas  y las glías del sistema nervioso central de los mamíferos son generadas esencialmente durante el desarrollo embrionario, pero nuevas células también emergen postnatalmente en situaciones normales y patológicas. Esto puede ocurrir a través del recambio de células en poblaciones neuronales específicas, como las neuronas del bulbo olfatorio y, en alguna extensión, por regeneración en respuesta a lesiones. Las células adultas también exhiben aspectos de plasticidad cerebral. Algunas de las nuevas células se diferencian a partir de stem cell neurales (SCN) en microambientes restringidos, definidos como nichos, donde su mantenimiento, proliferación y diferenciación son finamente controlados. Los dos principales nichos en el cerebro de los mamíferos se localizan en la zona subventricular (ZSV) de los ventrículos laterales del cerebro anterior y en la zona subgranular (ZSG) del giro dentado del hipocampo. Varios estudios han descrito los componentes y la arquitectura del nicho de estas regiones. Las SCN de ZSV y ZSG son astrogliales. Ellas son principalmente quiescentes, mientras sus progenitores inmediatos son proclives a la diferenciación y poseen un alto potencial proliferativo. En el nicho, las interacciones con las células vecinas son importantes, pero las señales de la periferia  también son procesadas por las SCN pues están en contacto directo con los capilares y, en el caso de las SCN de la ZSV, también con el líquido cerebroespinal (LCE). En roedores y primates no humanos, las SCN dan origen a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. En la ZSV de roedores y otros mamíferos, las SCN dan origen a los neuroblastos que forman una corriente migratoria rostral que genera las neuronas del bulbo olfatorio. Sin embargo, en humanos, la ZSV genera la mayoría de interneuronas estriales. En el hipocampo se generan muchas más neuronas que sobreviven y se integran en los circuitos locales. La evidencia sugiere que la neurogénesis en el giro dentado  es importante para ciertos tipos de aprendizaje y memoria. Las tasas de neurogénesis en el giro dentado de humanos y roedores son comparables, pero el recambio de células es más extenso en humanos.

En estudios recientes, el hipotálamo emerge como un tercer sitio  de neurogénesis y gliogénesis postnatal. El hipotálamo es el centro regulador de la homeostasis corporal y de varios procesos importantes  como la alimentación, el crecimiento, la reproducción, el estrés y el metabolismo en general. Está organizado en múltiples núcleos, o grupos de neuronas, alrededor de una pequeña región ventral del tercer ventrículo. Cada núcleo regula diferentes funciones fisiológicas, como los ritmos circadianos por el núcleo supraquiasmático o la conducta alimenticia por el núcleo arqueado. En la base del tercer ventrículo, la eminencia media (EM) es un importante sitio de transferencia de información porque la barrera hematoencefálica (BHE) es interrumpida, lo cual define a la EM como un órgano circunventricular (OCV). Esto implica una transferencia local de moléculas hacia -y desde- el lecho de capilares fenestrados del sistema porta hipofisiario localizado en la parte más ventral de la EM. Por lo tanto, el hipotálamo puede recibir y procesar información de la periferia y otras regiones del cerebro a través de conexiones neuronales para regular las secreciones de hormonas hipofisiarias y controlar funciones como el apetito, el sueño y el envejecimiento.

En contraste con la ZSV y la ZSG, muy poco se conoce sobre el nicho de SCN del hipotálamo. Varios estudios han demostrado que una población de células gliales especializadas, llamadas tanicitos, tiene propiedades gliogénicas y neurogénicas. Los cuerpos celulares de los tanicitos se localizan alrededor de la base del tercer ventrículo. Estas células son definidas morfológicamente por la presencia de un proceso basal largo y la mayoría de ellas carecen de cilios. Los tanicitos constituyen una población celular heterogénea, con diferentes subtipos de acuerdo  a su localización dorso-ventral, cuyos procesos alcanzan el parénquima hipotalámico o los capilares fenestrados de la EM. Estos tanicitos son únicos entre las poblaciones de SCN porque tienen un acceso irrestricto a las señales sanguíneas y también están en contacto con el LCE. Estas características les confieren propiedades únicas y cruciales  como sensores y centinelas hipotalámicos  que los distinguen  de otras SCN.

El hipotálamo se desarrolla a partir del cerebro anterior ventral. En ratones, durante la especificación de la placa neural, el futuro hipotálamo está situado en la línea media, en la posición más rostral, y en contacto con la futura hipófisis, la cual está presente en la placa hipofisiaria en el ectodermo adyacente. A medida que la placa neural se va cerrando, la proliferación de los progenitores telencefálicos dorsales  induce un aparente cambio de posición en el hipotálamo, el cual se localiza posterior y ventral  a las vesículas telencefálicas. En la línea media del neuroepitelio hipotalámico, arriba de la hipófisis en desarrollo o bolsa de Rathke, aparece el infundíbulo. Morfológicamente, esto aparece como una extensión local del neuroepitelio hacia la hipófisis en desarrollo que da origen a la EM, al tallo hipofisiario que conecta la EM con la glándula y al lóbulo posterior de la hipófisis. Los tanicitos también se originan en el infundíbulo, a partir del cual se diferencian los diversos tipos de células gliales en el embrión.

La molécula secretada Sonic Hedgehog (SHH) es crucial tempranamente para la especificación  y más tarde para la regionalización del hipotálamo. La emergencia del infundíbulo genera un antagonismo entre miembros de la familia de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y SHH, la cual está excluida del infundíbulo. Los miembros de la familia de factores de crecimiento fibroblástico están presente en el infundíbulo y son requeridos  para la expansión de células infundibulares. La ruta NOTCH también es necesaria para la formación del infundíbulo. La apropiada morfogénesis infundibular es importante porque la inducción y el mantenimiento  de la bolsa de Rathke dependen de señales infundibulares. Los tanicitos emergen tardíamente durante la gestación y su diferenciación terminal finaliza postnatalmente. Los factores de transcripción LHX2 y RAX son importantes reguladores del desarrollo hipotalámico ventral y la especificación y diferenciación de los tanicitos. Ambos factores son expresados en el hipotálamo en desarrollo y se mantienen postnatalmente en los tanicitos. Entonces, las stem cells (SC) adultas del hipotálamo se origina a partir de progenitores infundibulares fetales, mientras en la ZSV los progenitores neurales se dividen lentamente para dar origen a las SCN adultas.

La barrera hematoencefálica (BHE) permite un acceso restringido y regulado de moléculas de la circulación sanguínea al cerebro. La BHE se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células endoteliales que previenen la libre difusión de moléculas a través de esta capa. Los siete OCV del cerebro, incluyendo la EM, son áreas en donde la BHE es interrumpida. Los OCV también se caracterizan por la presencia de tanicitos que están en contacto con las células endoteliales y el ventrículo. En ausencia de BHE, los tanicitos restringen la difusión de señales de la circulación  para proteger la integridad del LCE, actuando como barreras ventriculares. En la EM, esta función de barrera  la ejercen los tanicitos β2 ventrales, mientras los tanicitos β1 limitan la difusión parenquimal de moléculas sanguíneas en el núcleo arqueado. La permeabilidad de la EM es modulada de acuerdo a situaciones fisiológicas cambiantes, como el ayuno. Las señales metabólicas necesitan alcanzar rápidamente los circuitos del control de la alimentación en el núcleo arqueado y las fenestraciones  de los capilares son consecuentemente aumentadas. Los tanicitos, que actúan como sensores de glucosa, están involucrados en estos cambios. En respuesta al ayuno y la consecuente caída en la glucosa sanguínea, los tanicitos inducen un incremento en la permeabilidad vascular a través del aumento de la secreción de VEGFA. Por otra parte, los tanicitos regulan la respuesta hipotalámica a la leptina. Ellos actúan como intermediarios para la difusión de leptina en el hipotálamo mediobasal. Sin embargo, los tanicitos no son el único tipo de células en la regulación de esta respuesta, las células precursoras de oligodendrocitos de la EM son requeridas para el mantenimiento de receptores de leptina en las dendritas.

El ayuno tiene varias consecuencias fisiológicas, inicialmente ocurre una caída en la glucosa sanguínea  que es procesada por los tanicitos y algunas neuronas hipotalámicas. El ayuno también induce una reducción transitoria en la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), un regulador crucial del metabolismo. Esto contribuye a reducir el gasto de energía cuando la ingesta calórica es baja. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es captada por los capilares de la EM y transportada a la hipófisis en donde estimula la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y prolactina. La TSH induce la secreción de la pro-hormona tiroidea T4 que debe ser convertida en T3 por las desyodasas D1 y D2. Las hormonas tiroideas (HT) a su vez ejercen retroalimentación negativa sobre la síntesis y secreción de TRH. En el cerebro, la D2 es expresada predominantemente por los tanicitos de la EM. Por lo tanto, los tanicitos son reguladores importantes de los niveles hipotalámicos de HT. Los niveles de TRH también son regulados por una ectopeptidasa, la piroglutamilpeptidasa II (PPII), que hidroliza al neuropéptido. En el hipotálamo, la PPII está presente en los tanicitos, particularmente del tipo β2, donde su expresión y actividad son reguladas positivamente por las HT. Los tanicitos β2 también están asociados con los terminales de las neuronas TRH en la EM. La inhibición de la PPII  resulta en más TRH secretada en la EM, lo cual sugiere que los tanicitos β2 regulan los niveles de TRH y que además participan en la retroalimentación negativa de las TH sobre la secreción de TRH. Los niveles de PPII en los tanicitos aumentan transitoriamente durante el ayuno, lo que implica que los tanicitos están involucrados en la reducción de TRH inducida por la restricción calórica. Más aún, la regulación del eje HHT por los tanicitos está involucrada en las fluctuaciones de peso en algunos mamíferos estacionales.

La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) es producida en el hipotálamo y controla la función reproductiva. La GnRH es liberada en la EM e induce la secreción de las gonadotropinas hipofisiarias, LH y FSH, las cuales a su vez estimulan la producción de esteroides en las gónadas. La secreción de GnRH es finamente regulada y los tanicitos conjuntamente con los astrocitos y las células endoteliales de la EM juegan un rol importante. Los procesos citoplasmáticos de los tanicitos envuelven a los terminales axónicos de las  neuronas GnRH en la EM, un proceso modulado de acuerdo con las fases del ciclo estral de la rata. Este proceso está asociado con un acceso restringido del terminal axónico al espacio perivascular, mientras la retracción de los pies de los tanicitos permite el acceso a los vasos sanguíneos y provoca un incremento en la liberación de GnRH. Las moléculas secretadas TGFα, β y semaforina 7A regulan los cambios morfológicos en los tanicitos  durante el ciclo estral. La semaforina 7A es expresada por los tanicitos y tiene un rol dual en la EM: induce la retracción del axón terminal de las neuronas GnRH y el envolvimiento de los pies de los tanicitos, lo cual resulta en disminución de la secreción de GnRH. Estos datos sugieren que los tanicitos tienen un rol importante en el control de la secreción de GnRH y por consiguiente en la reproducción.

La división celular ha sido detectada en el hipotálamo postnatal, particularmente  en la región ventral  alrededor del tercer ventrículo, y en roedores puede ser estimulada por la infusión de diferentes factores de crecimiento, como BDNF, EGF,  FGF e IGF. La presencia de progenitores hipotalámicos ha sido sugerida por experimentos in vitro, mientras se propone que la neurogénesis activa ocurre en el hipotálamo. La relevancia fisiológica  de esto ha sido sugerida sobre la base de la relación entre las nuevas neuronas generadas y la pérdida de peso  a largo plazo en animales. En la actualidad está firmemente establecida la existencia de neurogénesis y gliogénesis en el hipotálamo, así como la de los tanicitos como SC. Sin embargo, aún hay debate acerca del tipo de tanicito que realmente representa a las SCN hipotalámicas. Muy poco se conoce del significado fisiológico de la neurogénesis hipotalámica. Varias observaciones apuntan hacia los tanicitos α2 como potenciales SCN. Los tanicitos α2 dan origen a los tanicitos β1, lo que sugiere que los primeros pueden representar a las SCN mientras los últimos son progenitores. Consistente con la biología de otras poblaciones de SCN, la proliferación de tanicitos α es estimulada por FGF2 e IGF. El factor FGF10 es expresado selectivamente en algunos tanicitos β, revelando una heterogeneidad celular en esta población.  La progenie de los tanicitos β es predominantemente neuronal y las nuevas neuronas forman parte de los núcleos arqueado y ventromedial. En la vida postnatal temprana, las células β2 son las más proliferativas entre los tanicitos.  En animales jóvenes y en adultos, las nuevas neuronas generadas permanecen en la EM. La neurogénesis persiste en animales viejos y las nuevas neuronas son producidas en todas las regiones del hipotálamo.

Independientemente de su origen ventricular o parenquimal, las nuevas neuronas generadas en el hipotálamo predominantemente están asociadas con el control de la alimentación. En el núcleo arqueado postnatal hay un significativo recambio celular en animales jóvenes y adultos y las nuevas neuronas generadas responden a las señales  relacionadas con el control de la alimentación. Adicionalmente, la neurogénesis hipotalámica es modulada en respuesta a la dieta. Por ejemplo, la dieta rica en grasas inhibe la neurogénesis en el HMB e incrementa la apoptosis de progenitores. Por el contrario, la neurogénesis en la EM aumenta en respuesta a la dieta rica en grasas, específicamente en hembras. El significado fisiológico  de este efecto es sugerido por una reducción en la ganancia de peso cuando es prevenida la neurogénesis en la EM. Asimismo, la restricción calórica está asociada con una reducción de proliferación y una tendencia a la reducción de la neurogénesis en la EM. Por otra parte, la inflamación mediada por las microglías hipotalámicas e inducida por dieta rica en grasas afecta a las SC hipotalámicas porque incrementa la apoptosis, reduce la proliferación e inhibe la diferenciación neural.

En conclusión, la plasticidad es un aspecto importante de la función hipotalámica porque la adaptación constante  a las condiciones cambiantes es requerida para mantener la homeostasis y la liberación de señales apropiadas, como la saciedad después de la ingesta de alimentos. La reciente demostración que la neurogénesis ocurre en esta región y es alterada en respuesta a la modificación de la dieta, sugiere que la modulación del número de neuronas hipotalámicas puede representar otra manera para adaptarse a las situaciones fisiológicas cambiantes. En el hipotálamo, una población especializada de células gliales, los tanicitos, controla la exposición a señales sanguíneas actuando como sensores y reguladores de entradas y salidas moleculares. Adicionalmente, estudios recientes han revelado que los tanicitos representan una población de stem cells hipotalámicas. La neurogénesis hipotalámica tiene un importante rol en el control de la alimentación y el metabolismo energético.

Fuente: Rozzotti K y Lovell-Badge R (2017). Pivotal role of median eminence tanycytes for hypothalamic function and neurogenesis.  Molecular and Cellular Endocrinology 445: 7-13.