Acciones de las gonadotropinas en la espermatogénesis

La espermatogénesis es regulada por una compleja  red de acciones endocrinas, paracrinas y yuxtacrinas que involucra  células de Sertoli, células de Leydig, células peritubulares y células germinales. Las gonadotropinas  hormona luteinizante (LH) y  hormona estimulante de folículos (FSH), juegan roles importantes en la actividad de las células de Leydig y las células de Sertoli, respectivamente. En el estudio de los roles de las gonadotropinas se han usados ratones con deficiencia de GnRH (hpg), animales hipofisectomizados y compuestos como el etano dimetano sulfonato (EDS). Sin embargo, los mecanismos precisos de la LH o la FSH individualmente han sido demostrados usando ratones gonadotropina “knock out” (KO) y receptor KO. Los datos clínicos disponibles con respecto a la espermatogénesis humana y los desordenes de la espermatogénesis están relacionados con la información obtenida en estos estudios básicos.

La LH tiene un rol central en la producción de testosterona a través de la estimulación de las células de Leydig, las cuales existen fuera de los túbulos seminíferos y poseen receptores de LH (LHR). El principal rol de las células de Leydig es la producción de testosterona. El análisis transcriptoma de tejido testicular  de ratones LHR-KO (LuRKO) y ratones LuRKO tratados con testosterona indica que la mayoría de los defectos en la expresión de genes  en el testículo en ausencia de las acciones de LH pueden ser corregidos con la administración de testosterona. Estos datos sugieren que la producción de testosterona es el principal rol de las células de Leydig. El efecto de la LH sobre las células de Leydig para la producción de testosterona tarda solo unos pocos minutos. La testosterona es producida a partir de la progesterona, que a su vez deriva del colesterol, por un incremento en las concentraciones intra-testiculares de AMPc. La etapa limitante  de la síntesis de testosterona depende de la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR), la cual está presente en la membrana mitocondrial externa. La estimulación crónica de LH también es requerida para mantener la expresión del gen StAR. Por lo tanto, la activación y expresión de StAR son reguladas por una combinación de estimulación aguda y crónica de LH. En vivo, la LH es secretada rítmicamente por la hipófisis anterior bajo la regulación de la GnRH y el sistema nervioso central. La testosterona tiene un rol paracrino en el testículo para el mantenimiento de la espermatogénesis. Adicionalmente, la testosterona es secretada en la circulación sistémica y lleva a cabo funciones sexuales (libido, erección del pene y eyaculación) y anabólicas (volumen muscular, densidad ósea, etc). El receptor de andrógeno (AR), blanco primario de la testosterona,  existe en todo el cuerpo, pero principalmente en los genitales masculinos. En el testículo, las células de Sertoli son blanco de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) a través del AR y secretan productos que estimulan a las células germinales de una manera paracrina. Las células de Sertoli también son blanco de la FSH a través del receptor de FSH (FSHR). De manera que, las células de Sertoli son reguladas por la FSH y los efectos paracrinos de la testosterona para mantener la espermatogénesis.

La testosterona es uno de los factores más importantes para iniciar y mantener la espermatogénesis. Sin embargo, los mecanismos precisos de estos efectos de la testosterona son pobremente entendidos. Los ratones LHbeta KO tienen el fenotipo  de un macho normal, pero son infértiles y con retardo en el crecimiento de órganos reproductivos secundarios  como epidídimo y próstata, y con la espermatogénesis detenida en el estadio de espermátide redonda. Por mucho tiempo prevaleció el concepto que la FSH era más importante para la espermatogénesis que la LH. Sin embargo, los hallazgos en ratones LuRKO revelaron la importancia de la acción de la LH para la espermatogénesis.  En la actualidad, la regulación de la espermatogénesis por gonadotropina ha pasado de la dominancia de la FSH a la dominancia de la LH  porque LHR KO causa infertilidad mientras FSHR KO no.

Las principales etapas dependientes de testosterona durante la espermatogénesis ocurren durante la espermiogénesis, la etapa post-meiosis para la progresión de espermátide redonda a espermatide alargada en la fase final de la espermatogénesis. En roedores, la espermiogénesis es altamente dependiente de testosterona intratesticular (TIT). Similar  a los resultados con ratones LuRKO, los ratones con AR específico de células de Sertoli (SCAR) KO presentan infertilidad y maduración detenida  durante el proceso de   meiosis. Este modelo animal histológicamente se parece al paro maduracional (MA) en hombres con azoespermia no obstructiva (NOA) y apoya la observación  que la expresión de SCAR es menor en humanos con MA temprano  que en humanos con MA tardío. Adicionalmente, una alta ITT es necesaria para la transición de espermatogonia tipo A a espermatogonia tipo B en la etapa inicial de la espermatogénesis. La testosterona generalmente tiene un rol menor en la proliferación de espermatogonias, pero está involucrada en la supervivencia de espermatocitos y espermátides, presumiblemente a través de mecanismos anti-apoptosis. En humanos y roedores, el AR se localiza en el núcleo de células de Sertoli, células miodes peritubulares, células de Leydig y fibroblastos. Varios estudios han descrito la localización de AR en células germinales, principalmente en espermatogonias y espermatocitos. Sin embargo, el estudio de biopsias de testículo humano ha confirmado la ausencia de AR en células germinales.

La acción clásica de la testosterona sobre las células de Sertoli involucra la unión de DHT con AR y la posterior regulación  directa  de genes por el complejo DHT-AR. Sin embargo, un estudio con cultivos de células de Sertoli de rata reporta que la testosterona activa rápidamente la ruta MAPK y factores de transcripción CREB de una manera dependiente de AR, lo que indica que la testosterona puede actuar sobre las células de Sertoli de una manera no clásica. Un estudio reciente encontró que la testosterona unida al AR fosforila rápidamente SRC seguida de la fosforilación de ERK y la modulación de la expresión de genes CREB. Esta acción no clásica de la testosterona fue propuesta como importante para la espermatogénesis porque la espermatogénesis es bloqueada durante la meiosis in vivo si esta ruta no clásica es suprimida aunque la ruta clásica de señalización se mantenga activa.

La testosterona está presente en altas concentraciones en los testículos, variando entre 100-1000 veces mayores que las concentraciones circulantes. En humanos, la ITT es 150 veces que la concentración circulante de testosterona y 25 a 30 veces mayor que en la rata. 5-10% de la ITT normal  es requerida para iniciar y mantener la espermatogénesis. El nivel de testosterona en testículo tiene una variedad de rangos efectivos y la espermatogénesis puede ser ejecutada en un amplio rango con una variada producción de espermatozoides. El nivel óptimo de ITT para producir espermatozoides no está claro y podría no ser el mismo entre los individuos debido a los diferentes niveles de expresión de AR y otros factores. Varios marcadores plasmáticos pueden ser capaces de predecir la ITT, incluyendo factor similar a insulina 3, hormona anti-mülleriana, inhibina B y 17-hidroxiprogesterona.

Varios reportes han identificado factores de crecimiento derivados de las células de Leydig para la proliferación de espermatogonias. Entre ellos, los factores de crecimiento similares a EGF juegan roles importantes en la espermatogénesis. Otro estudio reporta la transactivación del receptor de EGF (EGFR), un receptor tirosina quinasa,  a través de la activación  del LHR, un receptor acoplado a proteína G. Los factores de crecimiento similares a EGF que se unen al EGFR incluyen a EGF, EGF unido a heparina, anfiregulina, epiregulina, betacelulina y factor de crecimiento transformante-α (TGF-α). La presencia de EGF unido a heparina, anfiregulina y TGF-α está asociada con la espermatogénesis en el testículo humano. Otros estudios recientes reportan que EGF, TGF-α y betacelulina estimulan la proliferación de espermatogonias, especialmente espermatogonia tipo A.

Las células de Sertoli, las cuales se localizan en los túbulos seminíferos, apoyan directamente la espermatogénesis bajo la regulación de la FSH y la testosterona.  La FSH es esencial para la inducción y el mantenimiento cualitativo y cuantitativo de la espermatogénesis. Los ratones FSHβ KO tienen niveles circulantes de testosterona normales y desarrollo normal de los genitales externos. Estos ratones, a diferencia de los ratones LuRKO,  son fértiles con volumen testicular disminuido y espermatogénesis no alterada completamente.  A partir de  estas observaciones, es fácil entender que la FSH per se no es necesaria  para  la espermatogénesis y que el principal rol  de la FSH es incrementar  la cantidad de espermatozoides producidos en sinergia  con la ITT. La ITT también regula hacia arriba al AR en las células de Sertoli y aumenta la función de las células de Sertoli. En el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico masculino, el pre-tratamiento con FSH recombinante humana (rhFSH) aumenta la espermatogénesis final en comparación con el régimen de tratamiento clásico, el cual comienza con gonadotropina coriónica humana (hCH). Esto indica que la proliferación de espermatogonias  inducida por FSH aumenta la espermatogénesis.  Varios estudios en animales con deficiencia de gonadotropinas han demostrado que la FSH sola no es capaz de completar la espermatogénesis, excepto por un pequeño incremento en el número de espermatogonias y espermatocitos premeiosis. La FSH estimula la proliferación prenatal  y prepuberal  de células de Sertoli y determina su número final, lo cual afecta el tamaño de los túbulos seminíferos y los testículos. En adultos, la FSH estimula la síntesis de ADN en espermatogonias y espermatocitos preleptotene y actúa como factor de supervivencia de estas células germinales actuando sobre las células de Sertoli. A través de la estimulación de estas etapas, la FSH estimula pasivamente, pero no directamente, las etapas  de la meiosis y regula la espermatogénesis. Hay numerosos reportes  sobre el rol  de los factores derivados de células de Sertoli que apoyan la espermatogénesis, incluyendo proteína de unión de andrógenos, transferina, ceruloplasmina, activador del plasminógeno, TGF-α, TGF-β, IL-1α, inhibina B y hormona anti-mülleriana.

Fuente: Shiraishi K y Matsuyama H (2017). Gonadotropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders.  Endocrine Journal 64:123-131.