AMPK y sensibilidad a la insulina en músculo esquelético

El ejercicio (contracción muscular)  tiene dos efectos diversos  sobre el metabolismo de la glucosa.  Primero, el ejercicio agudo estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la translocación  de GLUT4. Este efecto es independiente de insulina y la captación de glucosa permanece elevada por dos horas  después de la terminación del ejercicio. Segundo, el ejercicio incrementa  la sensibilidad a la insulina  en el músculo esquelético. Este efecto se mantiene por muchas horas después del cese del ejercicio y obviamente es dependiente de insulina. Los mecanismos de señalización para ambos efectos aún no son completamente claros. Desde el punto de vista de la salud del individuo, el incremento en la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético en el período post-ejercicio mejora la regulación metabólica.

La observación que la contracción muscular  incrementa la acción de la insulina en el músculo activo  fue reportada  en 1982 por Ritcher y Col.  Hasta ahora, el hallazgo más importante sobre los mecanismos que gobiernan la acción de la insulina después del ejercicio es el reporte de los años 80s de Holloszy y Col, el cual describe que el contenido de glucógeno en los músculos determina la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Estos  estudios demuestran  que la ingesta de carbohidratos  reduce la sensibilidad a la insulina en los músculos, la cual aumenta cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo. En la actualidad, el glucógeno sigue teniendo un rol central en la regulación de la acción de la insulina y la capacidad para almacenar glucosa, pero muy poco se ha progresado  en los mecanismos del incremento en la sensibilidad a la insulina en los músculos después del ejercicio. En este contexto, un punto de atención es la activación de la ruta de señalización de la insulina. En efecto, varios estudios reportan que el ejercicio reduce  la actividad  de la PI3K asociada a IRS-1. Otros estudios, incluyendo estudios en humanos, encontraron que el incremento en la captación de glucosa estimulada por insulina no está asociado con el aumento de la activación de la ruta de señalización  de insulina. El limitado progreso en el entendimiento de los mecanismos  que regulan la sensibilidad a la insulina puede resultar en la preponderancia del aumento de la activación  de la señalización de insulina sobre otros mecanismos de señalización.

Un estudio reciente relaciona a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) con el incremento en la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Este estudio demuestra  que la actividad AMPK  es requerida  por la contracción muscular para  incrementar la sensibilidad a la insulina y que la alteración  de las dos subunidades catalíticas (α₁ y α₂) previene la capacidad del ejercicio para incrementar la sensibilidad a la insulina. El estudio también aborda otro problema conocido en el campo de la AMPK, la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPKα no es un método sensible para juzgar la activación  de la AMPK. A pesar de no detectar ningún incremento significativo en la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPK, la actividad  del complejo AMPKγ3 se mantuvo elevada hasta 3 horas  después de la contracción muscular  concomitante con la elevada sensibilidad a la insulina. Este es un hallazgo significativo porque la medición  de la actividad  en varios complejos AMPK puede proporcionar información importante  acerca de la regulación  de la AMPK en el futuro.

La AMPK ha sido por mucho tiempo un “caballo oscuro” en la regulación  del metabolismo  de la glucosa. Inicialmente, hubo  mucho entusiasmo porque se demostró que el AICAR, un activador de la AMPK,  incrementa la captación de glucosa  en los músculos esqueléticos. Sin embargo, posteriormente quedó claro, en modelos con deficiencia de AMPK, que la proteína no es necesaria para que el ejercicio estimule la captación de glucosa. Por otra parte, algunas mutaciones en las subunidades de la AMPK causan acumulación de glucógeno en músculos y corazón, pero los mecanismos no son claros.  En este contexto, un estudio reciente demuestra  que la estimulación  del AICAR incrementa la sensibilidad  a la insulina de una manera dependiente de AMPK. El hecho que la activación  de la AMPK incremente  la sensibilidad a la insulina  aumenta la posibilidad  que el elevado contenido  de glucógeno en los músculos  resulte del aumento de la sensibilidad a la insulina.

La insulina y el ejercicio estimulan  la fosforilación  de TBC1D4 y la elevada fosforilación de TBC1D4 ha sido relacionada con mejoría de la acción de la insulina. Kjabsted y col  reportan el incremento en la fosforilación  de TBC1D4  estimulada por insulina  en músculos esqueléticos en ejercicio y sugieren que se trata de un mecanismo  para elevar la sensibilidad a la insulina.   Esta explicación ha sido relacionada con la resistencia a la insulina detectada en una población con mutación de TBC1D4 en Groenlandia. Los investigadores sugieren que la actividad  de la AMPKγ3 hasta tres horas después del  cese del ejercicio activa un pool de TBC1D4 para su fosforilación por la PKB durante la estimulación con insulina.

La AMPK normalmente es considerada un sensor de estrés  que ayuda a restaurar la homeostasis energética promoviendo rutas catabólicas e inhibiendo rutas anabólicas. Sin embargo, las subunidades  AMPKβ tienen un dominio de unión a glucógeno y está bien documentado que la activación  de la AMPK después de la contracción muscular es mucho mayor  cuando el glucógeno es bajo. ¿La AMPK funciona como un sensor de glucógeno? Si la respuesta es afirmativa, esto podría explicar también porque la acción de la insulina es elevada cuando el contenido de glucógeno es bajo.

Desde una perspectiva evolucionista, la síntesis de glucógeno  es necesaria para restaurar la homeostasis energética con ayuda de la AMPK.  A su vez, la degradación de glucógeno contribuye a la síntesis de ATP, pero la degradación de glucógeno  puede ser considerada como un disturbio de la homeostasis energética y el glucógeno muscular debe ser repuesto para optimizar la respuesta en una próxima situación de “pelea o huida”. En apoyo de esta idea, el glucógeno muscular (en humanos) se mantiene durante 72 horas de ayuno. Entonces, el incremento en la sensibilidad a la insulina  después del ejercicio puede ser  una cuestión de supervivencia (dirigir la glucosa al glucógeno muscular) más que una cuestión de  salud metabólica.

En conclusión, la acción de la insulina en el músculo esquelético es elevada cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo y la actividad de la AMPK es requerida  para incrementar la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético después del ejercicio.

Fuente: Jensen J y O¨Rahlity S (2017).  AMPK is required for exercise to enhance insulin sensitivity in skeletal muscles. Molecular Metabolism 8: 315-316.