Rol protector de ACE2 en el corazón

La insuficiencia cardiaca, una de las formas más comunes de enfermedad cardiovascular, está asociada con la obesidad. En la obesidad, el corazón experimenta remodelación estructural  debida a fibrosis intersticial, hipertrofia de cardiomiocitos y esteatosis cardiaca, lo cual provoca alteraciones funcionales. Los mecanismos moleculares asociados con estos procesos  incluyen estrés oxidativo, péptidos natriuréticos, endotelina 1, glucación de productos terminales y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Adicionalmente, la inflamación juega un papel importante en la enfermedad cardiaca relacionada con la obesidad, especialmente en el contexto  de diabetes y resistencia a la insulina. Por otra parte, diversos estudios  demuestran que factores derivados  de los adipocitos (adipoquinas) influyen directamente  en la señal proinflamatoria en el corazón.

El RAAS es regulado hacia arriba en la obesidad. La angiotensina (Ang) II, a través del receptor de angiotensina tipo 1(AT1R), promueve  fibrosis cardiovascular, inflamación y resistencia a la insulina y juega un rol en las complicaciones cardiovasculares  de la diabetes y la obesidad. La evidencia reciente indica que la esteatosis cardiaca amplifica las acciones de la Ang II a través de especies reactivas de oxigeno, creando  un sistema de retroalimentación donde la ANG II promueve la cardiomiopatía en la obesidad, lo cual aumenta las acciones de la Ang II.  Aunque Ang II/AT1R promueve el daño cardiovascular y la inflamación, hay evidencia que estas acciones son contrarreguladas por el brazo protector  del RAAS que comprende  a la enzima convertasa de angiotensina 2 (ACE2), la Ang 1-7 (producida por la ACE a partir de Ang II) y el receptor Mas a través del cual  se activa la señal Ang 1-7. Los miembros del RAAS dual  (ACE/AngII/AT1R y ACE2/Ang 1-7/Mas) han sido identificados en muchos tipos de células, incluyendo adipocitos.  Esto es de particular relevancia en la obesidad donde los adipocitos poseen un RAAS local  que contribuye a la inflamación adiposa que se observa en la obesidad humana y experimental.  Por otra parte, es bastante conocido que  el tejido adiposo perivascular juega un rol importante en la disfunción vascular  en la enfermedad cardiovascular asociada con la obesidad.

Un trabajo reciente proporciona  datos que demuestran que el tejido adiposo epicárdico tiene in fenotipo inflamatorio en ratones obesos con disfunción cardiaca asociada, características que son exageradas en  los ratones que carecen de ACE2.  Además de la marcada respuesta inflamatoria,  los ratones con deficiencia de ACE2 alimentados con grasas presentaron disminución de los niveles miocárdicos de adiponectina (adipoquina protectora) y de la señal AMPK/Akt, así como también resistencia a la insulina en el miocardio y aumento de la esteatosis cardiaca y lipotoxicidad, procesos que subyacen a la disfunción cardiaca que conduce a la insuficiencia cardiaca. Estos efectos fueron normalizados con la administración de Ang 1-7. Este estudio identifica al sistema ACE2/Ang 1-7/Mas como un modulador negativo de la cardiomiopatía de la obesidad. Aunque las acciones cardioprotectoras  de ACE2/Ang 1-7  son bien conocidas, el estudio destaca su rol en el tejido adiposo epicárdico.  En efecto, la importancia del “epicardio graso” en la obesidad  fue descrita en  la década de los años 80 cuando los  estudios postmorten  en individuos obesos  demostraron exceso de grasa epicárdica. Ahora bien, la evidencia derivada de ese estudio reciente indica que este depósito de grasa es biológicamente activo  y que en la obesidad  está inflamado e influye en el metabolismo y la función del miocardio a través de procesos que son atenuados por el sistema ACE2/Ang 1-7/Mas. 

El rol del tejido epicárdico y la deficiencia de ACE2/Ang 1-7 en la cardiomiopatía  relacionada con la obesidad son, sin duda, importantes. Sin embargo, hay algunos aspectos que aún no están muy claros.  (1) Aunque está claramente demostrado que en ausencia  de ACE2, el tejido adiposo epicárdico  se diferencia  en un fenotipo proinflamatorio, aún no está demostrado que otros depósitos de tejido adiposo  también adquieran el fenotipo proinflamatorio.  Esto es importante  porque es posible  que la carencia de ACE2 provoque  una respuesta inflamatoria generalizada, incluyendo al miocardio, lo cual podría impactar directamente sobre la función cardiaca independientemente  de la inflamación del epicardio.  (2) Hay algunas discordancias  entre la ACE2 epicárdica y la función cardiaca en la obesidad, porque  en estudios con ratones obesos alimentados  con grasas que tienen inflamación epicárdica y disfunción cardiaca se observó un aumento de la expresión de ACE2. ¿Cómo pueden la cardiomiopatía de la obesidad y la inflamación epicárdica estar asociadas con aumento  y disminución  de la actividad de ACE2? En este contexto, se especula  que en la obesidad la regulación hacia arriba  de ACE2 puede ser descompensada  por un incremento en la activación del brazo dañino del RAAS  con la consiguiente insuficiencia cardiaca. Esta propuesta es apoyada por los resultados de estudios en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, donde con el incremento de la obesidad, la actividad ACE2  del tejido adiposo  fue perturbada con lo cual se favoreció una mayor producción  de Ang II. (3) Considerando que clínicamente la insuficiencia cardiaca  ocurre más frecuentemente en hembras obesas, se podría esperar que la inflamación adiposa epicárdica  y los cambios cardiacos asociados  de ratones machos  con deficiencia de ACE2 y alimentados con grasas podrían ser exagerados  en las ratas hembras. Esto puede ser especialmente relevante  con respecto al sistema ACE2/Ang 1-7/Mas debido a la influencia de los estrógenos sobre el RAAS. En particular, el balance Ang II/Ang 1-7 es regulado diferencialmente  en machos obesos y hembras  obesas, lo cual contribuye a susceptibilidades divergentes a la enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad. (4) Hay una asociación inversa  entre la cardiomiopatía de la obesidad  y el peso corporal. La presencia de la ACE2 proporciona cierta cardioprotección, un fenómeno que se pierde cuando la ACE2 está ausente. Estas observaciones  pueden tener relevancia clínica y  explicar, al menos en parte, la “paradoja de la obesidad” donde  los pacientes con sobrepeso/obesos y enfermedad cardiovascular tienen un resultado  más favorable con menos eventos cardiovasculares que los individuos delgados. Es posible que la regulación hacia arriba del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas en los sujetos obesos  pueda estar relacionado con el tejido adiposo “sano” cardioprotector, mientras en los individuos delgados, esto es perturbado  provocando disfunción cardiaca.

En conclusión, el posible rol  de la ACE2 en la paradoja de la obesidad y el potencial para la regulación diferencial de ACE2/Ang 1-7 en la cardiomiopatía  de la obesidad ligada al sexo proporcionan soporte para un  mecanismo cardioprotector del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas en la obesidad. Específicamente,  la identificación  del tejido adiposo epicárdico  como blanco importante del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas cuya deficiencia provoca una respuesta inflamatoria que promueve la perturbación del metabolismo miocárdico y la disfunción cardiaca.

Fuente: Touyz RM (2016). Protecting the heart in obesity: role of ACE2 and its partners.  Diabetes 65: 19-21.