GLP-1 y saciedad

Los péptidos gastrointestinales  liberados durante las comidas por el estimulo luminal  de los alimentos en el intestino delgado son conocidos como controladores  de las funciones secretoras y motoras  del intestino, el páncreas y el hígado. Estos péptidos también sirven como señales de retroalimentación negativa  para la finalización de la comida (señales de saciedad). La versión actual  de criterios para considerar  a una hormona como señal endocrina fisiológica de saciedad incluye: (i) La hormona  es secretada en el momento apropiado  para producir el efecto de saciedad.  (ii) los receptores específicos de la hormona son expresados  en su sitio de acción. (iii) La administración de secretagogos de la hormona o de una dosis fisiológica exógena de la hormona es suficiente para producir el efecto de saciedad en ausencia de enfermedad. (iv) El antagonismo de la hormona revierte el efecto de saciedad.  Hasta ahora, la colecistoquinina (CCK) es el único péptido gastrointestinal que cumple completamente estos criterios, mientras el estatus fisiológico de la mayoría de esos péptidos  no está totalmente establecido.

El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) emerge como uno  de los más importantes péptidos gastrointestinales  debido a una combinación de funciones no atribuidas previamente a ninguna otra molécula. Además de su potencial efecto  sobre la saciedad, el GLP-1 potencia la secreción de insulina inducida por glucosa, suprime la liberación de glucagón  y retarda el vaciamiento gástrico. El ultimo efecto es parte del “freno ileal”, un mecanismo que optimiza la absorción de nutrientes en el intestino delgado proximal inhibiendo la motilidad del intestino superior si los nutrientes no absorbidos llegan al ileum. Estudios recientes sugieren que el GLP-1 tiene efectos neuroprotectores y modula el aprendizaje y la memoria así como también la función cardiovascular. En respuesta a una comida, el GLP-1 intestinal es co-secretado con el péptido tirosina tirosina (PYY) por las células enteroendocrinas que expresan proglucagón. El GLP-1 es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa 4, lo cual limita su vida media biológica en la sangre a 1-3 minutos. El GLP-1 es expresado en un discreto grupo de células  en el núcleo del tracto solitario y este GLP-1 central también está implicado en el control de la ingesta de alimentos. Mientras el rol fisiológico del GLP-1 en el control  de la glucemia postprandial es ampliamente aceptado, aún no está claro si el efecto del GLP-1 sobre la ingesta de alimentos es fisiológico o farmacológico.

El patrón de secreción de GLP-1 ha sido estudiado extensamente. Los niveles plasmáticos de GLP-1 son bajos en ayunas, aumentan después de la ingesta de la comida y a menudo no regresan  completamente al nivel en ayunas  entre las comidas. Consistente con la función incretina  del GLP-1, los carbohidratos actúan como rápidos y potentes  secretagogos, lo cual resulta en incrementos en los niveles circulantes  de GLP-1 a los 15 minutos después del inicio de la comida. Las proteínas, las grasas y las comidas mixtas usualmente resultan  en una respuesta secretora más lenta pero más sostenida, con niveles plasmáticos  aumentados por varias horas. El efecto de las grasas sobre la secreción de GLP-1  depende de la hidrólisis digestiva y la presencia de monoacilgliceroles y ácidos grasos de cadena >12C.  Hay evidencia indirecta que el efecto de las proteínas sobre la secreción de GLP-1 requiere de la hidrólisis  a aminoácidos. Mientras la mayoría  de estudios reportan patrones de secreción monofásicos, algunos estudios señalan respuestas bifásicas, presumiblemente  debido a diferencias en la composición y digestibilidad  de la comida así como en las tasas de vaciamiento gástrico. En sujetos obesos, la respuesta del GLP-1 a la ingesta de comida es a menudo reducida, lo que sugiere que  la repuesta deficiente del GLP-1 podría estar involucrada en la fisiopatología de la obesidad. Por otra parte, los niveles plasmáticos de GLP-1 aumentan sustancialmente  en los pacientes después de la cirugía bariátrica y los niveles circulantes de GLP-1 se correlacionan con la pérdida de peso y los cambios en el apetito, lo que sugiere que el GLP-1  contribuye  a la pérdida de peso después de la cirugía.

Los estudios con infusión intraduodenal  de nutrientes demuestran que la magnitud  de la secreción de GLP-1 depende de la carga calórica administrada.  Sin embargo, una limitación general de estos estudios  es que son obviadas las señales gástricas. Asimismo, las mediciones de las concentraciones  sistémicas  no necesariamente reflejan la situación local en el intestino, en el ambiente de los receptores de GLP-1 (GLP-1R) sobre las aferentes vagales que parecen estar involucradas en el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad.   A pesar de algunas discrepancias está claro que la ingesta de nutrientes induce un incremento  en el GLP-1 plasmático  que depende de la ingesta calórica total y usualmente está asociado  con una reducción del tamaño de la comida.  Si el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad  se debe al menos en parte a un efecto paracrino sobre las terminaciones aferente vagales en la pared del intestino delgado, la medición de los niveles sistémicos  puede ser de poca importancia para el efecto del GLP-1 sobre la saciedad.

Los receptores GLP-1R son expresados en órganos periféricos como los islotes pancreáticos, los pulmones  y el tracto gastrointestinal. En el cerebro humano, el GLP-1 ha sido  identificado en varias regiones  como las cortezas frontal, parietal, temporal y occipital. Sin embrago, es aún desconocido si estos GLP-1R cerebrales  son blancos  para el  GLP-1 intestinal.  Solamente 25-33%  del péptido intacto  alcanza la vena porta debido a la inactivación  por la dipeptidil peptidasa IV. Adicionalmente, la cantidad de GLP-1  que alcanza la circulación sistémica es reducida debido a una sustancial extracción hepática. Estos hallazgos sugieren una acción local del GLP-1 endógeno  en el tracto gastrointestinal  más que una acción endocrina sistémica.  Un estudio reciente demuestra que el efecto inhibitorio del GLP-1 exógeno  sobre la ingesta de alimentos  se pierde en sujetos  con vagotomía, lo cual apoya la hipótesis que el GLP-1 intestinal  puede reducir la ingesta de alimentos  actuando primariamente  sobre GLP-1R periféricos localizados  en las fibras aferentes vagales intestinales.  Los experimentos con ratas indican que el GLP-1 circulante  puede entrar al cerebro  a través de órganos circunventriculares que carecen  de barrera hematoencefálica  como el órgano subfornical y el área postrema. Esto puede contribuir  a los efectos  de inhibición de la ingesta de alimentos  y de perdida de peso  en los pacientes tratados con agonistas  GLP-1 o en pacientes con bypass gástrico  quienes tienen  una elevación sustancial  del GLP-1 circulante, el cual podría reclutar  rutas centrales  que normalmente  no son captadas por el GLP-1 circulante.

Los factores visuales y la ingesta de alimentos modulan la actividad neuronal en las regiones cerebrales  que están involucradas en el control homeostático y no homeostático de la alimentación. Los  estudios con métodos de neuroimagen   funcional demuestran que una infusión de GLP-1  en sujetos sanos inhibe la ingesta de alimentos ad libitum   y disminuye la actividad neuronal en amígdala, cuerpo estriado, ínsula, núcleo accumbens, corteza orbitofrontal y putamen en comparación con una infusión de solución salina. Más aún, la infusión de exenatide,  análogo del GLP-1, reduce la actividad neuronal de amígdala, ínsula y corteza orbitofrontal en sujetos obesos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y esto se correlaciona con disminución de la ingesta de alimentos. Estos efectos fueron inhibidos con la infusión de  un antagonista del receptor de GLP-1, lo que sugiere un mecanismo mediado por GLP-1R. Si los efectos del GLP-1 observados  con los métodos de neuroimagen funcional  en humanos resultan de una acción  directa del GLP-1 circulante sobre el cerebro  o de la acción sobre nervios aferentes (o ambos) aún no está claro.

El GLP-1, por si mismo, es una débil señal de saciedad y posiblemente requiere de la interacción  con otros péptidos gastrointestinales  para ejercer completamente su acción sobre la saciedad. El GLP-1 es secretado con otros péptidos intestinales durante las comidas y actúa conjuntamente con otras hormonas para la finalización de la comida. En este sentido,  se ha descrito un efecto inhibitorio aditivo  de GLP-1 y PYY_3-36 en sujetos sanos. La co-infusión  de GLP-1 y PYY_3-36  reduce la ingesta de energía en comparación con placebo  y este efecto es mayor  que la suma de las mono infusiones, lo cual es interpretado como un efecto sinérgico. No todas las combinaciones de péptidos intestinales  interactúan de esta manera. Por ejemplo, las infusiones de GLP-1 y CCK-33 en sujetos sanos inhiben el tamaño de la comida  individualmente, pero no se observa una reducción mayor cuando son co-administradas.

En conclusión, el GLP-1 intestinal  tiene numerosos efectos fisiológicos y aunque actualmente  no parece reunir todos los criterios  de una señal fisiológica de saciedad, uno de sus efectos puede ser la saciedad. Las siguientes piezas de evidencia  apoyan esta hipótesis.  (1) El GLP-1 es secretado  en respuesta a la ingesta de alimentos. En humanos, los niveles plasmáticos de GLP-1 aumentan por varias horas después de las comidas, un patrón acorde  con una función endocrina  en la saciedad postprandial. Hay evidencia inicial  que el GLP-1 intestinal puede afectar la ingesta de alimentos actuando  directamente sobre el cerebro y se  ha reportado una relación entre en la respuesta endógena postprandial del GLP-1  y los cambios  en la actividad neuronal. (2) La infusión  de dosis fisiológicas de GLP-1 inhibe  la ingesta de alimentos en roedores, sujetos delgados e individuos obesos. (3) Análogos sintéticos de GLP-1 reducen significativamente  el peso corporal de pacientes obesos. Esto, al menos en parte, se debe a que incrementan la saciedad vía señal GLP-1.  (4) Los resultados de estudios con pacientes después de cirugía bariátrica  demuestran un sustancial incremento  en GLP-1 circulante  inducido por la comida. Esto se correlaciona con la dramática pérdida de peso post-cirugía. (5) Los antagonistas de GLP-1R aumentan significativamente la ingesta de alimentos. En suma, el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad es presumiblemente pequeño y requiere  interacción con otros péptidos gastrointestinales para ejercer su completa capacidad como señal de saciedad.

Fuente: Steinert RE et al (2016). Intestinal GLP-1 and satiation: from man to rodents and back. International Journal of Obesity 40: 198-205.