Metabolismo mineral perinatal

La homeostasis mineral perinatal difiere de la homeostasis mineral en el adulto, y los niveles plasmáticos de calcio (Ca), fosfato inorgánico (Pi) y magnesio (Mg)  son más altos que los niveles maternos durante la gestación tardía para satisfacer los requerimientos  del feto en desarrollo. La placenta juega un rol crítico en el mantenimiento  del metabolismo mineral específico del estado fetal. El transporte activo de Ca, Pi y Mg  en la placenta en la dirección materno-fetal ocurre principalmente  en la gestación tardía, resultando  en gradientes feto-madre en los niveles plasmáticos de estos minerales. Las hormonas calciotrópicas y fosfotrópicas  juegan roles importantes en el periodo perinatal, distintos  a los de la vida postnatal.

En la gestación tardía, los niveles plasmáticos fetales de Ca y Pi se mantienen  1,2-2,0 mg/dl y 1,5 mg/dl por arriba de los niveles  maternos, respectivamente. Aunque el nivel fetal  de Mg también aumenta con respecto al valor materno, el gradiente es menor (0,12 mg/dl) que los de Ca y Pi. Los altos niveles de estos minerales  en el feto son necesarios  para la formación y calcificación normal de los huesos. En modelos animales, a pesar de la hipocalcemia materna inducida por una dieta pobre en Ca, deficiencia de vitamina D, paratiroidectomía o lesión del receptor de vitamina D, los fetos se mantienen normocalcémicos. La concentración de Ca en el feto es independiente del nivel de Ca materno. En el caso del Pi, hay reportes que indican que el nivel fetal  de Pi se mantiene  en el rango normal a pesar  de la hipofosfatemia materna.

La placenta, en la gestación tardía, transporta   grandes cantidades  de Ca y Pi para permitir una rápida mineralización  del esqueleto fetal. La transferencia materno-fetal de Ca y Pi usa un mecanismo de transporte activo transcelular que produce un gradiente de concentración  a través de la placenta. Este mecanismo de transporte activo ocurre a través  del sinciotrofoblasto que cubre la superficie  de las vellosidades  en dirección del espacio intervelloso lleno con sangre materna. En el caso del Ca, el mecanismo de transporte activo  es similar al que ocurre en el intestino. El canal de cationes potencial de receptor transitorio, subfamilia V, miembro 6 (TRPV6), el cual es un canal de Ca, abre en la membrana basal del sinciotrofoblasto en el lado materno para permitir la entrada de Ca en la célula. En el interior de la célula, el Ca  se une a la calbindina D_9k y es transportado  a la membrana basal opuesta. Finalmente, el Ca es transportado activamente a través de las membranas basales del lado fetal hacia la circulación fetal  por la Ca²⁺-ATPasa. La expresión de TRPV6, calbindina D_9k y Ca²⁺-ATPasa aumenta considerablemente durante las últimas semanas de la gestación. Estos datos sugieren que estas moléculas son importantes  en el transporte activo  placentario de Ca durante la gestación tardía.

El mecanismo de transporte transplacentario de Pi es poco conocido. Algunos trabajos señalan que la transferencia placentaria  de Pi en la dirección materno-fetal ocurre de manera transcelular a través de un transporte activo dependiente de pH y Na⁺. Más aún, la sensibilidad al pH del sistema de transporte placentario de Pi es similar al del sistema intestinal. En los mamíferos, se han identificado  tres tipos de co-transportadores Na⁺/Pi. Los co-transportadores Na+/Pi tipo II está involucrado  en la regulación de la concentración plasmática de Pi. Los co-transportadores IIa (Npt2a) y IIc (Npt2c) son expresados predominantemente  en los túbulos proximales  renales y contribuyen  en la reabsorción de Pi, mientras el tipo IIb (Npt2b) es expresado predominantemente en el intestino y absorbe Pi. El gen para Npt2b/NPT2B es ha sido identificado en la placenta  y su expresión incrementa durante el desarrollo placentario. En adultos, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)  tiene un rol central  en la regulación de la homeostasis  de Pi. Para ejercer sus efectos, el FGF23 requiere un receptor (FGFR) y un co-receptor (α-kloto). La placenta expresa ambas moléculas, pero no está claro si el FGF23 puede regular el transporte tranplacentario de Pi. Poco se conoce  del mecanismo  placentario de transporte de Mg. El flujo bidireccional de Mg ha sido  demostrado en modelos animales con el flujo matero-fetal  excediendo  al flujo feto-madre.

La alta demanda de Ca durante el embarazo y la lactancia altera la homeostasis  de Ca en la madre. En el embarazo, 2-3%  del Ca materno  es transferido al feto en la gestación tardía.  Durante la lactancia, 300-400 mg/día de Ca son transferidos en la leche materna. Para cubrir esta demanda de Ca, la tasa de absorción intestinal y el recambio óseo aumentan durante el embarazo. En el período de lactancia, la excreción renal de Ca es reducida  para mantener el metabolismo  óseo.  Durante el embarazo, la densidad mineral ósea  disminuye aproximadamente 3,9% y algunos estudios reportan  4-6% de pérdida ósea  durante los primeros seis meses de lactancia. 

El mecanismo de pérdida ósea durante la lactancia  es acelerado por la supresión hipotalámica  de los niveles de estrógenos, inducida por la succión del pezón, en combinación con incrementos en los niveles  del péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP).  Sin embargo, experimentalmente se ha demostrado que la disminución de los niveles de estrógenos  y el incremento  en los niveles de PTHrP no reproducen los efectos completos de la lactancia sobre el esqueleto. Por lo tanto, se especula  que otros mecanismos  también contribuyen a la pérdida ósea durante la lactancia. En este contexto,  se ha reportado que la lactancia está asociada  con la activación reversible  de algunos genes relacionados con la osteolisis osteoclástica en el osteocito, incluyendo fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), catepsina K, anhidrasa carbónica, metalopeptidasa 13 (MMP13) y varias subunidades  de la H⁺-ATPasa. La lesión  del receptor PTH/PTHrP 1 (PTHR1) bloquea el incremento  en el tamaño lacunar y la inducción  de la actividad TRAP que se observa durante la lactancia. Por lo tanto, la lactancia está asociada con la osteolisis osteoclástica debida a la señal PTHR1.

En el feto, las concentraciones de algunas hormonas calciotrópica se mantienen en niveles diferentes  a las del adulto. Los niveles fetales de PTH al final del embarazo (<4,72 pg/ml) son mucho más bajos que los niveles maternos. Dado que los niveles maternos de PTH disminuyen  durante el embarazo en comparación con la mujer adulta no embarazada, aparentemente los niveles fetales de PTH son fuertemente suprimidos. Las glándulas paratiroideas fetales producen PTH  desde la 10ª semana de gestación. Se desconoce  si la placenta humana produce PTH. Aunque los niveles fetales  de PTH son muy bajos, la hormona tiene un rol importante pues se ha demostrado en ratones que los fetos  que carecen de glándulas paratiroideas o de PTHR son hipocalcémicos y tienen el esqueleto desmineralizado. 

Durante el embarazo, el 25(OH)D materno cruza la placenta y al final del embarazo los niveles fetales alcanza 75-100 de los niveles maternos. Por otra parte, el nivel fetal  de 1,25(OH)₂D (o calcitriol) es más bajo que el de la madre (<50%). Los riñones fetales y la placenta expresan la enzima 1α-hidroxilasa que convierte al 25(OH)D, la mayor forma circulante de vitamina D, en 1,25(OH)₂D, la forma funcionalmente activa de vitamina D. Dado que el nivel de 1,25(OH)₂D en la arteria umbilical  es mayor que en la vena umbilical, los riñones fetales pueden contribuir en la producción del 1,25(OH)₂D fetal. Sin embargo, se piensa que la síntesis de 1,25(OH)₂D en el feto  es suprimida por los altos niveles de Ca y Pi y los bajos niveles de PTH. El nivel materno  de 1,25(OH)₂D durante el embarazo  es 2-3 veces mayor que el de la mujer adulta no embarazada. Los riñones maternos contribuyen  a la abundancia  de 1,25(OH)₂D en la mujer embarazada.

El FGF23 disminuye la producción de 1,25(OH)₂D porque suprime la expresión de la 1α-hidroxilasa e induce la expresión de la 24-hidroxilasa, la enzima que cataboliza 25(OH)D y 1,25(OH)₂D en 24,25(OH)₂D y 1,24,25 (OH)₃D, respectivamente. En las condiciones patológicas que incrementan los niveles  circulantes de FGF23, los altos niveles maternos de FGF23 pueden actuar directamente sobre la placenta e incrementar la actividad  de la 24-hidroxilasa con la consiguiente disminución  de los niveles fetales de 25(OH)D. Dado que en ratones, los valores fetales de Ca  y el contenido mineral del esqueleto se encuentran en los rangos normales  en fetos con deficiencia  de vitamina D o con deficiencia de receptor de vitamina D, se tiende a considerar que la vitamina D no es importante para la homeostasis mineral fetal. Sin embargo, la deficiencia de vitamina D en la madre  está asociada con menor densidad mineral ósea en sus niños. Por lo tanto, es posible  que el metabolismo  de vitamina D durante el embarazo pueda afectar  el metabolismo óseo en el niño.

En sangre de cordón umbilical, la concentración de PTHrP es 15 veces mayor que la de PTH al final del embarazo. En el feto, la PTHrP es producida  en muchos tejidos, incluyendo la placenta. El nivel de PTHrP  en la vena umbilical es mayor  que en la arteria umbilical, lo cual sugiere que la placenta puede ser una fuente crítica  de la PTHrP fetal. La PTHrP juega importantes roles  en el feto. En modelos de roedores, los fetos con deficiencia de PTHrP presentan desarrollo óseo endocondral anormal, hipocalcemia, hiperfosfatemia y disminución del transporte placentario de Ca. Aunque los niveles plasmáticos  de PTH incrementan tres veces en los fetos con deficiencia de PTHrP en una forma de hiperparatiroidismo secundario, los fetos aún tienen hipocalcemia.  Esto sugiere que la PTH no puede compensar completamente la carencia de PTHrP. Por otra parte, los fetos que carecen de glándulas paratiroides  o PTH también tienen hipocalcemia y no tienen incremento compensatorio  en los niveles de PTHrP. Estos datos sugieren que la PTHrP tampoco compensa la ausencia de PTH. Varios estudios han reportado niveles circulantes elevados  de PTHrP  durante la lactancia. En las madres lactantes, la PTHrP producida por la glándula mamaria juega un importante rol en la regulación de las demanda de Ca de la lactancia.

Las células C de la glándula tiroides comienzan a diferenciarse alrededor de la 12ª semana de gestación y la calcitonina  es detectable alrededor de la 15ª semana. Los niveles circulantes de calcitonina en el feto  son dos veces mayores  que los de la madre.   El trofoblasto  de la placenta también produce calcitonina y contribuye a los niveles fetales. En roedores, la calcitonina materna no cruza la placenta  por lo que la calcitonina del feto deriva  completamente de fuentes fetales. Sin embargo, la mayor fuente  de la calcitonina circulante en el feto aún no ha sido determinada.  En modelos de roedores, los fetos que carecen del gen que codifica a la calcitonina exhiben niveles normales de Ca y Pi. Sin embargo, los niveles fetales de Mg disminuyen significativamente,  lo que sugiere que la calcitonina puede contribuir a la homeostasis fetal de Mg.

En conclusión,  para satisfacer las demandas del feto en desarrollo, la homeostasis mineral  fetal difiere de la del adulto. Los niveles plasmáticos de Ca y Pi son mayores en el feto que en la madre, especialmente en la gestación tardía. Para mantener la homeostasis mineral  en el feto, la placenta juega un rol crítico a través   de transporte activo transcelular de minerales. La homeostasis mineral materna  también es alterada durante  el embarazo para suplir minerales al feto. En la madre lactante, la osteolisis osteocítica esta involucrada en el aporte de minerales al niño. Los niveles de las hormonas calciotrópicas y fosfotrópicas  en el feto son diferentes  a los del adulto. En el feto, el nivel de PTH  es menor que en la madre y la concentración de PTHrP  es mucho mayor que la de PTH. El nivel de 1,25(OH)₂D en el feto es menor que en la madre, pero los niveles circulantes de calcitonina son dos veces mayores que en la madre.

Fuente: Ohata Y et al (2016). Current concepts in perinatal mineral metabolism. Clinical Pediatric Endocrinology 25: 9-17.