Heterogeneidad del tejido adiposo blanco

El tejido adiposo blanco (TAB) está ampliamente  distribuido en los humanos, los mayores  depósitos residen en la región subcutánea  en la parte superior (abdominal superficial y profunda) e inferior (glúteo-femoral) del cuerpo, así como también en la región visceral (epiplón, mesenterio, mediastino y epicardio). El TAB subcutáneo  está localizado  debajo de la piel en donde actúa  como barrera  contra infecciones dérmicas, aislante  para prevenir la pérdida de calor y protector contra el estrés mecánico externo.  El TAB visceral  del tronco del cuerpo se encuentra alrededor  de órganos vitales de abdomen y tórax.  Por otra parte, el tejido adiposo marrón (TAM)  está especializado en la utilización y disipación de la energía  derivada de los lípidos  para producir calor  a través de la acción de la proteína desacopladora 1 (UCP-1) localizada en la membrana interna  de la mitocondria.  El TAM tiene mayor contenido de mitocondrias  y densidad de vascularización  que el TAB. Entre el TAB y el TAM está el tejido adiposo beige, el cual es una subpoblación  de TAB que ha adoptado  características de TAM, incluyendo la expresión de UCP-1,  el contenido de mitocondrias  y la vascularización en un proceso conocido  como “marronización”.

La función primaria del TAB es el mantenimiento de la homeostasis energética. En condiciones de balance energético positivo, el TAB capta el exceso de lípidos  y lo almacena  en la forma de triglicéridos (TG) para prevenir  depósitos ectópicos  de lípidos y complicaciones metabólicas adversas. Adicionalmente, actúa como fuente de energía y libera lípidos  en la forma de  ácidos grasos no esterificados (AGNE) cuando se presenta una demanda de energía. Estos procesos  actúan concertadamente y responden prontamente  a diferentes estados  energéticos y factores  hormonales.  La captación de los TG de la dieta  es mediada por la lipoproteína lipasa (LpL), una enzima adherida  al endotelio vascular a través de proteoglucanos altamente cargados de heparan sulfato. La LpL tiene  su sitio activo localizado en la superficie  luminal  de los vasos sanguíneos e hidroliza los   TG transportados por quilomicrones y lipoproteínas  de muy baja densidad. Los AGNE y los monoacilgliceroles  derivados de los TG son  tomados por los adipocitos  para su utilización y almacenamiento.  La captación de los productos de la hidrólisis de TG  es mediada por difusión pasiva o  por translocasa de ácido graso/CD36, caveolina-1, proteína ligadora de ácido graso y proteína transportadora de ácido graso. Finalmente, estos productos son atrapados  a través de acilación  por la acil coA sintetasa, lo cual  disminuye la concentración  intracelular de AGNE,  y por la diacilglicerol acetiltransferasa para ser utilizados en la síntesis de TG. Las señales de bajo estado nutricional, incluyendo catecolaminas y sistema nervioso simpático,  disparan la lipólisis  en el TAB para la liberación  de AGNE en la circulación.  Estas señales activan la ruta  de señalización intracelular AMPc/PKA, la cual a su vez fosforila la perilipina A y la lipasa sensible a hormona  en las gotas de lípidos y promueve la lipólisis.  La insulina, una señal de estado de alta energía, inhibe las acciones de la lipasa sensible a hormona reduciendo los niveles de AMPc y la actividad de la PKA.

En la obesidad, los depósitos de TAB experimentan una expansión anormal  por incremento en el número de adipocitos o en el tamaño de los mismos. Los adipocitos se vuelven inflamados y  liberan a la circulación mayores cantidades de citoquinas proinflamatorias, incluyendo proteína atrayente de monocitos 1, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IL-6 y FABP de adipocito (FABP-A) y menor cantidad de adiponectina. Los niveles aumentados de la proteína atrayente de monocitos 1favorecen la infiltración de macrófagos en el TAB inflamado y la exacerbación de la respuesta inflamatoria. Las acciones de TNF-α e IL-6 promueven la conversión del TAB inflamado de almacenador en liberador en exceso de AGNE, lo cual causa depósitos ectópicos de lípidos  y lipotoxicidad  en órganos metabólicamente vitales como el hígado y el músculo esquelético.  Los niveles aumentados de AGNE  activan la ruta c-jun N-terminal quinasa   a través de la c-Src de membrana, lo cual causa  resistencia a la insulina  por la fosforilación del residuo Ser-307  de la proteína sustrato  de receptor de insulina (IRS) o por la inhibición  de  la fosforilación  estimulada por insulina de la Akt.

Varios estudios  reportan  la existencia paradójica de individuos delgados pero metabólicamente obesos  así  como individuos obesos pero metabólicamente sanos. Un trabajo reciente demuestra que los individuos obesos  metabólicamente sanos  de acuerdo con el contenido de TG y la sensibilidad a la insulina son resistentes  a los efectos cardiometabólicos adversos  que siguen a una ganancia moderada de peso (6%), mientras que los obesos metabólicamente anormales están predispuestos a tales efectos. La expresión aumentada de los genes involucrados en la captación  de glucosa y la lipogénesis  en los depósitos subcutáneos de los individuos obesos metabólicamente sanos surge como una posible explicación del mecanismo protector.  La “teoría portal” propone que las diferencias antes mencionadas  pueden ser atribuidas a las localizaciones  anatómicas  de depósitos  adiposos particulares. En los humanos, los depósitos viscerales (epiplón y mesenterio) son drenados por la vena porta hepática  en el hígado, mientras los depósitos subcutáneos  son drenados sistemáticamente  por las venas cava inferior y superior.   De manera que, los AGNE y las citoquinas proinflamatorias liberados por los depósitos subcutáneos  son diluidos en la circulación; en cambio, aquellos liberados por los depósitos viscerales fluyen directamente en el hígado. Entonces, los individuos con acumulación anormal  de grasa visceral  son particularmente susceptibles a desarrollar  resistencia a la insulina en el hígado.  Sin embargo, la contribución de AGNE de  los depósitos de TAB visceral  parece ser insuficiente  para causar la resistencia sistémica a la insulina, la cual es una característica  de la disfunción metabólica generalizada. Esto se debe a que los depósitos subcutáneos de la parte superior del cuerpo -y no los depósitos viscerales-  son la mayor fuente  de AGNE (aproximadamente 70%  del nivel circulante  en personas obesas). Por lo tanto, la localización anatómica y el drenaje portal pueden representar solamente uno de los muchos factores que dan origen  a las diferentes asociaciones con el riesgo cardiovascular.

En varios estudios con humanos, las diferencias intrínsecas en la expresión de genes del desarrollo temprano entre los depósitos subcutáneos  y viscerales de TAB han sido encontradas en los preadipocitos indiferenciados.  La expresión de genes del desarrollo también difiere  en los depósitos  subcutáneos de abdomen y glúteos  de adultos delgados y obesos. Estas diferencias  se correlacionan  con el grado de metilación  del ADN de esos genes.  Por otra parte, diversos estudios reportan que el agrandamiento del adipocito, pero no el aumento en el número de adipocitos, está asociado con elevado riesgo cardiometabólico. Los preadipocitos  de la fracción vascular del estroma del TAB, el pool más grande  de células progenitoras en humanos,  son las principales células progenitoras que dan origen  a los nuevos adipocitos. En las colonias de preadipocitos se han identificados dos subtipos de preadipocitos: un subtipo más proliferativo, replicativo, adipogénico y resistente a la apoptosis  inducida por el TNF-α y otro subtipo con tales características disminuidas. Los preadipocitos de los depósitos subcutáneos de TAB  pertenecen al primer subtipo, mientras los preadipocitos de los depósitos viscerales exhiben las características del segundo subtipo.  Con la sobre alimentación, el TAB subcutáneo  abdominal  experimenta principalmente  agrandamiento de los adipocitos, mientras los depósitos  subcutáneos femorales incrementan el número de adipocitos.

Otro factor que controla la tasa  y extensión de la expansión  del TAB es la regulación del flujo de lípidos en los adipocitos.  Como el género  es un factor importante en la manifestación de obesidad central (androide) o periférica (ginecoide), la mayoría de los estudios sobre el metabolismo de los lípidos en el TAB de humanos  exploran las diferencias de género e interdepósitos.  La captación de AGNE  en los hombres aumenta en los depósitos subcutáneos abdominales en comparación con los depósitos femorales y lo opuesto se observa en las mujeres.  En individuos obesos y delgados, las mujeres son más eficientes que los hombres para almacenar lípidos  en el depósito femoral debido a la mayor actividad postprandial  de la LpL local. En apoyo de estos resultados, la expresión de proteínas transportadoras de AGNE, incluyendo CD36 y FABP-A es mayor  en el depósito femoral  en las mujeres. Más aún, en las mujeres obesas, la transcripción del gen de LpL es más abundante  en el depósito subcutáneo que en el depósito visceral, lo cual es opuesto a lo que se observa en los hombres obesos. Estos hallazgos sugieren que  las mujeres son, en general, más eficientes que los hombres en la distribución de la grasa periférica.  Los efectos de las catecolaminas  sobre la lipólisis son mucho mayores  en el epiplón que en el depósito subcutáneo debido a un  incremento  en el primero de la actividad del receptor β-adrenérgico prolipolítico acompañado de  una reducción  de la actividad del receptor α. adrenérgico, antilipolítico.  Estas diferencias se observan también en individuos obesos.  Otro estudio reporta que   la tasa lipolítica, basal y estimulada por adrenalina,  en los depósitos abdominales  de mujeres con obesidad central responde menos a los efectos supresores  de la insulina  en comparación con mujeres con obesidad periférica.   Una posible explicación es el incremento en la actividad de la fosfatasa 1B en los depósitos viscerales  con respecto a los depósitos subcutáneos.  

La expresión  de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en humanos indica que los depósitos viscerales  de TAB exhiben un perfil más proinflamatorio y con mayor capacidad de secreción que los depósitos subcutáneos.  Aunque la obesidad  provoca un incremento en la expresión de citoquinas proinflamatorias en ambos tipos de depósitos, los depósitos viscerales  retienen su dominancia en la secreción de esas citoquinas, incluyendo IL-6, TNF-α, IL-8, proteína C reactiva, complemento C3, factor inhibidor de la migración de macrófagos  y receptor de quimioquina CC 2. Por el contrario, el TAB subcutáneo  expresa más adiponectina, una adipoquina  que ejerce  efectos antiinflamatorios y múltiples efectos beneficiosos  sobre el metabolismo. En esta misma línea, algunos estudios reportan  una mayor infiltración de macrófagos  en los depósitos viscerales  en comparación con los depósitos subcutáneos de sujetos obesos, mientras otros estudios reportan una elevada actividad de la proteína quinasa activada por mitogenos  (MAPK) y una inhibición de la respuesta inflamatoria a la estimulación  con TNF-α en los depósitos viscerales.

En la obesidad, se produce un incremento  en los macrófagos proinflamatorios activados clásicamente (M1) y una reducción en los macrófagos antiinflamatorios activados alternativamente (M2). Sin embargo, este proceso   ocurre  en diferentes extensiones  y a través de diferentes mecanismos en los depósitos de TAB. En el TAB visceral hay menos infiltración de macrófagos  y un incremento de la relación M2/M1, lo cual se acompaña con una reducida infiltración  de linfocitos T.  Por otra parte, el factor regulador de interferón 5  (IRF5) ha sido implicado en la respuesta T_H17 y se encuentra en el TAB inflamado de humanos obesos. La expresión del IRF5 es inducida selectivamente  en macrófagos en depósitos de BAT visceral de obesos. En el tejido adiposo obeso, la magnitud y duración  de la respuesta inflamatoria  es más importante que su naturaleza.

La marronización es el desarrollo de células termogénicas beige en el TAB en respuesta  a estímulos ambientales como bajas temperaturas, ejercicio y tratamiento con agonistas  del receptor activado por el proliferador  de peroxisoma γ (PPARγ).  La marronización del TAB se correlaciona positivamente  con mejoría del metabolismo general  como consecuencia  del incremento en  gasto de energía,  sensibilidad a la insulina y  pérdida de peso. Es ampliamente aceptado que la marronización ocurre  casi exclusivamente  en los depósitos subcutáneos de TAB, lo cual apoya la idea  que el TAB subcutáneo confiere más beneficios metabólicos.  El PRDM16, un corregulador  de la transcripción responsable  del desarrollo  de adipocito marrón  en el depósito de BAT, tiene roles únicos que permiten distinguir la capacidad de marronización del TAB  subcutáneo de la del TAB visceral.  En comparación con el TAB visceral, el PRDM16 es altamente expresado en el TAB subcutáneo, en donde  promueve la marronización de una manera autónoma a través de la adipogénesis de novo.  Los agonistas del PPARγ también requieren del PRDM16  para la marronización  del TAB subcutáneo. Los macrófagos M2 promueven la marronización del TAB a través de la inducción de producción de catecolaminas y la expresión  de tirosina hidroxilasa y maquinarias termogénicas, incluyendo UCP-1 y PRDM16. La capacidad de marronización   puede provenir  de la inducción de la expresión selectiva  de  adiponectina  en el TAB subcutáneo, lo que  a su vez  estimula la proliferación local de macrófagos M2. Las acciones de la adiponectina  se acompañan  de elevados niveles locales de t-caderina, una glucoproteína  anclada en la membrana plasmática  que facilita el atrapamiento  intracelular de adiponectina.  No está claro cómo la expresión de adiponectina  es controlada en los diferentes depósitos de TAB, pero la regulación epigénetica es un mecanismo altamente posible.

La expansión del TAB requiere angiogénesis, estimulada por factores metabólicos o por señales  hipóxicas debido a hiperplasia  e hipertrofia  de adipocitos. La angiogénesis  está implicada  en la expansión patogénica  del TAB en humanos, lo cual provoca enfermedades cardiometabólicas. La adiposidad visceral está asociada  con elevados niveles circulantes   de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La inhibición de la angiogénesis  en el tejido adiposo  puede limitar su crecimiento y atenuar la obesidad y sus complicaciones relacionadas. Sin embargo, esto puede limitar  selectivamente el efecto protector  del tejido adiposo subcutáneo sano debido a su mayor capacidad angiogénica  y por consiguiente una mayor sensibilidad a la inhibición. Más aún, puede causar hipoxia en el tejido adiposo, lo cual exacerba la respuesta inflamatoria, provocando un círculo vicioso.

En conclusión, el TAB es un órgano endocrino altamente heterogéneo. La heterogeneidad  entre los diferentes depósitos anatómicos surge a partir  de sus diferencias intrínsecas en las propiedades celulares y fisiológicas, incluyendo el origen, la capacidad adipogénica y proliferativa, el metabolismo de glucosa y lípidos, la sensibilidad a la insulina, el control hormonal, la capacidad termogénica  y la vascularización. Factores adicionales  que influyen en la heterogeneidad  del TAB son  la predisposición genética, el ambiente, el género y la edad.  La heterogeneidad inter -e intra- depósitos es gradualmente amplificada  durante la expansión del TAB.  En conjunto, estos factores definen la tendencia y el modo  de desarrollo de la obesidad, la cual a su vez  determina la susceptibilidad  a enfermedades cardiometabólicas. Por ejemplo,  los individuos con obesidad central  son más susceptibles  a desarrollar diabetes y complicaciones cardiovasculares, mientras los individuos con obesidad periférica son más metabólicamente sanos.

Fuente: Kwok KHM et al (2016).  Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications.  Experimental & Molecular Medicine 48: 1-12.