Regulación de la
secreción de grelina
La grelina deriva principalmente del estómago y el
duodeno. La adición posttranslacional de un ácido graso de cadena media (normalmente octanoato) por la enzima grelina
O-aciltransferasa (GOAT) resulta en
grelina acilada, mientras la grelina desacilada ocurre por hidrólisis
enzimática de la mitad acilada. La grelina acilada es mejor caracterizada por
sus roles en la liberación de hormona de crecimiento y la ingesta de alimentos,
con diversas acciones que también influyen en la homeostasis de la glucosa, la
neuroprotección, el estrés, la inmunidad, la inflamación, el aprendizaje, la
memoria y el olfato. Estas acciones son
mediadas a través del receptor de secretagogo de hormona de crecimiento 1A
(GHSR), un receptor acoplado a proteína G. Los receptores GHSR se encuentran en numerosas regiones cerebrales incluyendo al área tegmental ventral (ATV)
donde son expresados en neuronas dopaminérgicas. Las neuronas dopaminérgicas
del ATV regulan las conductas de recompensa. Estudios recientes demuestran que la grelina desacilada también
regula aspectos fisiológicos incluyendo la homeostasis de la glucosa y la
proliferación de vasos sanguíneos
cerebrales, aunque su receptor aun no ha sido identificado.
La grelina es un péptido orexigénico y en los individuos
delgados sus niveles plasmáticos fluctúan
dependiendo de la ingesta de energía. La concentración plasmática de
grelina cae postprandialmente, lo que sugiere un rol como regulador a corto
plazo de la homeostasis energética y, con pocas excepciones, se correlaciona inversamente con el peso
corporal. La restricción calórica y la
caquexia incrementan las concentraciones
plasmáticas de grelina, mientras la mayoría de individuos obesos exhiben
niveles circulantes más bajos. Más aún, la disminución en la grelina
circulante relacionada con ingesta de alimentos reducida ocurre en los
“comelones emocionales”. Las
disminuciones en los niveles circulantes de grelina relacionadas con
obesidad pueden ser revertidas por la pérdida de peso inducida a través de la restricción calórica.
Por otra parte, la pérdida de peso
activada por cirugía bariátrica ha sido
asociada con resultados variables en los niveles circulantes de grelina, dependiendo del
procedimiento utilizado.
La composición de macronutrientes en la dieta influye
directamente en la secreción de grelina.
Los triglicéridos, la infusión de intralipid y la inducción experimental de hiperglucemia reducen los niveles de
grelina. Los estudios con cultivos de
células de mucosa gástrica demostraron que la liberación de grelina se correlaciona negativamente con la
concentración de glucosa. En estos estudios, la liberación de grelina es inhibida por glucosa 10 mM y es estimulada
por glucosa 1 mM. La 2-deoxi-o-glucosa
previene el efecto inhibidor de la alta
concentración de glucosa sobre la liberación de grelina, lo que sugiere que la
glucosa debe entrar a -y ser
metabolizada por- la célula para bloquear la secreción de grelina. Estos
hallazgos, sugieren que la glucosa regula la liberación de grelina en la
circulación por las células de la mucosa gástrica.
Los ácidos grasos y el lactato también pueden
reducir la secreción de grelina a través de receptores especializados localizados en la membrana de las células que
producen la grelina, incluyendo al
receptor GPR43 de ácidos grasos de cadena corta y al receptor GPR120 de ácidos
grasos de cadena larga. Los aminoácidos también interactúan directamente con las células que producen grelina
para afectar su liberación. Por ejemplo, la exposición de L-glutamina disminuye
la secreción de grelina. El receptor sensor de calcio, el cual ha sido
implicado como sensor de calcio y aminoácidos aromáticos, también es expresado
por las células que producen grelina y su activación disminuye la liberación de
la hormona.
El
sistema simpatoadrenal es un importante regulador de la secreción de grelina.
La secreción de grelina aumenta cuando los nervios simpáticos son
estimulados o con la infusión de agentes
adrenérgicos en la submucosa gástrica. El receptor adrenérgico β1 es
altamente expresado en las células productoras de grelina. La adrenalina, la
noradrenalina y el isoproterenol (agonista β-adrenérgico) estimulan la
secreción de grelina, mientras la reserpina y el atenelol (antagonista
β-adrenérgico) la bloquean.
La
obesidad inducida por dieta (OID) está asociada
con bajos niveles circulantes de grelina. Más aún, la ingesta de
comida falla en disminuir los niveles de grelina acilada en personas
con obesidad. Para investigar este fenómeno,
se utilizaron cultivos de células de mucosa gástrica de ratones con OID,
las cuales a diferencia de las células de ratones delgados, no secretan grelina
acilada cuando son expuestas a
noradrenalina ni disminuyen la liberación
en respuesta a la glucosa. Esto
sugiere que la OID desensibiliza las
células productoras de grelina a estas señales fisiológicas. La OID también ha
sido asociada con un ligero incremento
en la densidad de células productoras
de grelina en el estómago de
ratones con OID y humanos severamente obesos, representando una reacción
compensatoria a la sensibilidad
alterada de las células a la
noradrenalina y la glucosa. La OID afecta otras células enteroendocrinas en
estómago e intestino; por ejemplo, incrementa la densidad de células que
producen somatostatina en ratones con OID. La somatostatina es un
inhibidor de la secreción de grelina,
por lo tanto el incremento en las células enteroendocrinas que la producen
podría aumentar el tono inhibidor en las células productoras de grelina.
La
grelina, una vez liberada en la circulación, viaja al sistema nervioso central
para llevar a cabo sus efectos sobre la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. Estos efectos son
mediados por neuronas orexigénicas en el núcleo arcuato del hipotálamo que expresan
neuropéptido Y y péptido relacionado con
el agouti (NPY/AgRP). Estos péptidos incrementan la ingesta de alimentos a través de su unión a -y activación
de- receptores Y1 y Y5 al tiempo
que inhiben neuronas que contienen receptor melanocortina 4(MC4R). Los efectos
estimuladores de la grelina sobre las neuronas orexigénicas NPY/AgRP son
complementados con el incremento en los impulsos inhibidores GABAergicos
postsinápticos en las células
proopiomelanocortina (POMC), lo cual previene el efecto supresor del
neuropéptido anorexigénico hormona estimulante de melanocitos-α (MHSα) sobre la
ingesta de alimentos. La grelina también
actúa sobre otras regiones del cerebro, incluyendo el sistema dopaminérgico del
cerebro medio que también incrementa la ingesta de alimentos. Las neuronas
NPY/AgRP también influyen en conductas
no relacionadas con la ingesta de alimentos
como la respuesta a la cocaína.
La
respuesta de las células hipotalámicas a la grelina está aumentada en ratas en
ayuno y es suprimida por señales agudas
de balance energético positivo como la insulina y la leptina. Más aún, la
leptina suprime la expresión de genes NPY y AgRP, la señal de calcio y la tasa
de disparo de potenciales de acción en las neuronas NPY/AgRP del núcleo
arcuato. Por el contrario, la grelina y la señal GHSR no influyen en las
acciones metabólicas de la leptina, a
pesar del 90% de co-expresión de GHSR y
receptor de leptina en el núcleo
arcuato. La insulina, por su parte,
inhibe la expresión del gen
NPY/AgRP y restringe el disparo de potenciales de acción en las neuronas
NPY/AgRP a través de una hiperpolarización
inducida por canales KATP para suprimir la ingesta de
alimentos. Estos hallazgos demuestran que la leptina y la insulina modulan
independientemente la capacidad de la grelina para inducir la ingesta de
alimentos a través de la activación de las neuronas NPY/AgRP. El ayuno es un
estado metabólico que se caracteriza por bajos niveles de insulina y leptina; por lo tanto, el hecho
que el balance energético negativo potencie la acción de la grelina en el
cerebro se puede deber a la remoción de la acción inhibitoria tónica de ambas
hormonas. También es relevante señalar que el estado metabólico influye en las acciones centrales de la grelina
sobre la función del hígado y la
regulación de la glucosa sanguínea. En este contexto, la infusión intracerebroventricular de grelina acilada incrementa los genes
gluconeogénicos en el hígado y la glucosa sanguínea en respuesta a una carga de piruvato.
Durante la restricción calórica severa, la grelina es requerida para mantener la gluconeogénesis y la glucosa sanguínea. Más aún, el ayuno
incrementa la entrada de grelina acilada en el núcleo arcuato donde
se une a las neuronas NPY/AgRP. En conjunto, estos datos demuestran que
las acciones centrales de la grelina son
potenciadas por el balance energético negativo.
Los
niveles plasmáticos de grelina y leptina
se correlacionan inversamente, lo cual es consistente con la función orexigénica de la grelina y la función anorexigénica de la leptina y
sugiere una relación de contrarregulación. En efecto, la leptina hiperpolariza
las neuronas NPY/AgRP a través de la
ruta fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)-fosfodiesterasa (PDE3) y regula
negativamente la expresión de ARNm de NPY y AgRP. Adicionalmente, la leptina
suprime específicamente el incremento en la concentración de Ca2+ inducido por la grelina en las neuronas
NPY/AgRP y por consiguiente bloquea la
ingesta de alimentos. Por otra parte,
diversos estudios sugieren que la hiperleptinemia podría ser la causa de la
resistencia a la grelina en ratones con OID más que la obesidad per se. Una
buena cantidad de trabajos sugieren que
la inflamación hipotalámica inducida por la OID es un proceso clave en el desarrollo de diabetes y
resistencia hormonal. Sin embargo, aunque
la presencia de inflamación en el hipotálamo está asociada
con resistencia a la grelina, la sensibilidad normal a la grelina en ratones ob/ob con inflamación hipotalámica es un dato
que la descarta como una causa
de resistencia a la grelina. Más aún, los ratones ob/ob alimentados con una dieta
rica en grasas exhiben gliosis en el núcleo arcuato pero conservan la sensibilidad
a la grelina, lo que sugiere que la gliosis hipotalámica no causa resistencia a la grelina. La grelina estimula
muchas conductas orientadas a la ingesta de alimentos. La grelina también afecta parámetros
complementarios de la ingesta de alimentos incluyendo la promoción del aprendizaje
y la memoria, disminución de la ansiedad y aumento de las propiedades de recompensa de alimento. En última
instancia, la grelina informa al cerebro
de la baja disponibilidad de energía que
maneja las adaptaciones biológicas que aseguran la ingesta de alimentos.
La
tasa de pérdida de peso o la restricción
de la ingesta de alimentos son las
señales que reinstalan la sensibilidad a
la grelina. Los estudios en humanos
demuestran que la grelina plasmática es regulada por la disponibilidad de alimentos. En individuos
sanos, la grelina incrementa después de la perdida de peso. Los niveles de grelina
también aumentan después de la pérdida de peso en los sujetos obesos, aun
cuando los pacientes sigan con sobrepeso.
Se necesitan más doce meses para
que la grelina regrese a los niveles
normales después de la pérdida de peso. La grelina plasmática es elevada en individuos que frecuente e
intencionalmente pierden peso pero que
no pueden mantener la pérdida de peso.
El cerebro percibe la disponibilidad
reducida de alimentos o la rápida pérdida de peso corporal como una forma de
balance energético negativo y responde a
través del sistema neuroendocrino grelina para incrementar la ingesta de alimento y la
motivación y así prevenir una mayor
pérdida de peso. Este mecanismo está
dirigido a la defensa del peso corporal durante periodos de relativa abundancia
de alimentos.
En
conclusión, la grelina es una hormona metabólica que promueve la conservación de
energía regulando el apetito y el gasto de energía. El estado metabólico dicta
la eficacia funcional del sistema
neuroendocrino grelina. En primer lugar, la obesidad reduce las concentraciones
plasmáticas de grelina reduciendo la tasa de
secreción en el estómago. En
segundo lugar, la respuesta central a las acciones periféricas de la
grelina es reducida a través del efecto
combinado de la disminución de la
expresión de GHSR en las neuronas blanco y la alteración de la
retroalimentación endocrina en el estado de OID. En tercer lugar, la
resistencia a la grelina ocurre en diferentes circuitos neurales que regulan la
homeostasis energética. La resistencia a la grelina es un mecanismo diseñado
para proteger al organismo de una mayor pérdida de peso durante períodos
de relativa abundancia de alimentos y
maximizar las reservas de energía durante la escasez de energía. Esto refleja
el rol fisiológico de la grelina en la defensa del peso corporal y la homeostasis de la glucosa.
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