Metabolismo energético en ambientes de alta altitud

La característica que define a un ambiente de alta altitud es la sostenida hipoxia hipobárica. Mientras el porcentaje  de oxigeno en la composición del aire atmosférico es de 21% en todas las altitudes, la presión barométrica  cae en la medida que ascendemos y con ella la PO₂ del aire inspirado, disminuyendo el aporte de oxígeno a los tejidos. La mayor parte de la población del mundo habita en regiones por debajo de los 1000 m de altitud, pero los humanos  tienen una gran capacidad para tolerar la hipoxia. Algunas poblaciones que habitan en zonas de alta altitud  se han adaptado a este ambiente, con características genéticas que revelan la selección natural alrededor de las rutas sensibles a la hipoxia.  Aproximadamente  140 millones de personas  viven en lugares que se encuentran por arriba de los 2500 m y alrededor  de 40 millones viajan  cada año a regiones de alta altitud por razones de trabajo o de placer. Estas personas  experimentan una respuesta fisiológica con el ascenso, la cual está bien documentada e incluye aspectos ventilatorios, cardiovasculares y eritropoyéticos.  Sin embargo, aún con una adecuada  aclimatación, el metabolismo energético es alterado en el corazón y el musculo esquelético. Esto puede indicar una insuficiencia para una compensación  completa o puede formar parte del proceso de aclimatación, pero  involucra cambios en la expresión de genes  y parece ser una respuesta regulada.  Los aspectos positivos  de la aclimatación a la alta altitud, principalmente la disminución de la susceptibilidad a la enfermedad de montaña aguda, contrastan con el fenómeno  del deterioro a la alta altitud, el cual ocurre con la exposición prolongada  a la alta altitud extrema  (>5500 m) y  se caracteriza por letargia, fatiga y debilidad muscular.

La hipoxia no es el único estrés  que se encuentra en la altitud, la temperatura  disminuye al aumentar la elevación mientras la humedad absoluta  es extremadamente baja y la exposición  a la radiación ultravioleta de la luz solar es alta. Los visitantes frecuentemente experimentan molestias gastrointestinales y pérdida del apetito que pueden ser resultado de la hipoxia  o pueden ser exacerbados  por alguna infección.  Adicionalmente, los niveles de actividad a menudo son alterados y disminuyen la capacidad  de ejercicio y la motivación.  A la luz de estos factores,  el ambiente de alta altitud  no es un sitio perfecto en el cual estudiar solamente la respuesta fisiológica a la hipoxia. El estudio de humanos (y animales) en la altitud es una investigación muy valiosa por: (i) al aumentar el número de personas  que visitan las regiones montañosas, es importante entender la respuesta integrada a la altitud, particularmente la variación interindividual  en esta respuesta, la cual no  ha sido completamente explicada en las descripciones clásicas  de la aclimatación.  (ii) El estudio de la fisiología en ambientes extremos  y de los límites de la tolerancia humana es necesario para entender la regulación homeostática. (iii) La exposición sostenida a ambientes extremos  ha sido propuesta como posible análogo de la enfermedad humana. (iv) El experimento natural  de adaptación a la alta altitud  en África Oriental, el Tibet y los Andes ofrece un escenario en el cual estudiar la genética humana y la selección natural. 

En un estudio con  sujetos que regresan del Campamento Base del Everest (5300 m), la relación fosfocreatina/ATP (PCr/ATP)  cardiaca, medida usando espectroscopía NMR, disminuyó 18%, indicando una pérdida de reserva energética. Esta disminución  se acompañó con alteración de la función diastólica y pérdida de masa del ventrículo izquierdo, pero todas las medidas regresaron  a lo normal  después de seis meses a nivel del mar. En otro estudio, la exposición por corto tiempo a hipoxia normobárica (20 h, PO₂ atmosférica 50-60 mmHg), provocó una caída de 15%  de la relación  PCr/ATP y las mediciones ecocardiográficas  indicaron una débil alteración en la función diastólica. Los estudios con ratas en cámaras hipóxicas ayudaron a dilucidar  la respuesta metabólica cardiaca a la hipoxia ambiental sostenida. En esas ratas, la exposición a O₂ 11% por una semana resulta en disminución en el ventrículo izquierdo de la expresión de genes regulada por el factor de transcripción activado por ácidos grasos, PPARα, incluyendo carnitina palmitoil transferasa 1, piruvato deshidrogenasa quinasa 4 y proteína desacopladora 3, lo que sugiere una regulación hacia abajo de la oxidación de ácidos grasos y un incremento en la oxidación de piruvato. Estos hallazgos fueron asociados con disminución en el consumo de O₂ y la síntesis de ATP, pero con el acoplamiento mitocondrial conservado. Después de 12 semanas, la expresión de los genes de la oxidación  de ácidos grasos disminuyó en los dos ventrículos, mientras la expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4  aumentó en el ventrículo izquierdo, lo que sugiere  una inhibición de la oxidación de piruvato  con la exposición más sostenida.  En el corazón de ratas hipóxicas, la oxidación de ácidos grasos es regulada hacia abajo con pérdida de la capacidad respiratoria en el ventrículo izquierdo. La oxidación de piruvato también puede ser inhibida, lo cual sugiere un incremento en la glucólisis.

En la exposición prolongada  a la alta altitud extrema, como la experimentada en las expediciones de montañistas  en el Himalaya, ocurre una disminución  de la  densidad de mitocondrias  en los músculos esqueléticos, con mayor magnitud en la población subsarcolemal de mitocondrias. No está claro si esto se debe a la hipoxia o al estrés oxidativo acompañante, pero es notorio que la población subsarcolemal  de mitocondrias  es más susceptible  a los cambios. La respuesta parece ser regulada, con expresión alterada  de genes incluyendo una pérdida de 50% de ARNm del factor de biogénesis mitocondrial, PGC1α, y cambios en los niveles de proteínas de reguladores metabólicos y enzimas. Sin embargo,  tales cambios en la densidad de mitocondrias no se observaron durante la Operación Everest II (una gradual descompresión equivalente a 8840 m en una cámara). Esta simulación tuvo lugar poco tiempo antes del ascenso al Everest,  pero con los sujetos confinados  a una cámara se esperaba una gran pérdida de mitocondrias debido al desentrenamiento. La discrepancia aún no ha sido resuelta.

En altitud moderadamente alta, aún con exposición prologada, no ocurre la disminución  de la densidad de mitocondrias aunque si se producen cambios en la función respiratoria del músculo, los cuales dependen de la extensión de la exposición. En este contexto, un estudio describe una pérdida de la capacidad respiratoria después de 28 días  a 3454 m y ningún cambio  después de 9-11 días a 4559 m. Varios estudios han reportado  la regulación hacia abajo de las enzimas oxidativas de ácidos grasos en músculo esquelético con la exposición prolongada a altitudes entre 4300 y 8848 m. El  reciente descubrimiento de la selección genética sobre el gen PPARA en poblaciones tibetanas sugiere que la alteración en el metabolismo de ácidos grasos  puede ser una característica de la adaptación a largo plazo a la alta altitud, porque el gen codifica al factor de transcripción activado por ácidos grasos  y regulador  de la oxidación de ácidos grasos, PPARα. El significado funcional  de este polimorfismo aún no está claro.

¿Cuáles son los mecanismos  que subyacen  a los cambios en el metabolismo  de corazón y músculo en la altitud? Las rutas de señalización de hipoxia son una posibilidad. Los cambios metabólicos reportados en humanos en la altitud o en el corazón de ratas hipóxicas (inhibición de la piruvato deshidrogenasa y disminución de la respiración mitocondrial) también se han observado en células hipóxicas  en cultivo  y están asociados con estabilización  de la familia de factores de transcripción del  factor  inducible por hipoxia (HIF). En apoyo al mecanismo disparado por el HIF, el metabolismo oxidativo, y por consiguiente la capacidad para ejercicio, aumentaron  en el músculo gastronemio de ratones  con  daño selectivo del HIF-1α de músculo esquelético.  Una posibilidad alternativa a la baja PO₂ del músculo podría ser los efectos mediados por especies reactivas de oxigeno (ROS), porque la producción de ROS aumenta  en la hipoxia. Las ROS han sido descritas como mediadores indiscriminados  de daño de lípidos, proteínas y ADN cuando son generadas en grandes cantidades, pero en concentraciones moderadas juegan un importante rol en la célula y pueden, por ejemplo, producir estabilización  del HIF-1α. Los efectos mediados por ROS, particularmente aquellos  que ocurren  a través de interacciones con el HIF son difíciles de separar  de las respuestas mediadas por hipoxia. La producción transitoria de ROS durante  el entrenamiento, posiblemente  como resultado de la hipoxia aguda debido a las altas tasas  de consumo de O₂ en el músculo, puede  provocar  cambios inducidos por el entrenamiento.  Más aún, la respuesta a la hipoxia puede mediar  algunos aspectos del entrenamiento de resistencia en el músculo.

En conclusión, el metabolismo energético del corazón y el músculo esquelético es alterado en los sujetos en – o que regresan- de la alta altitud extrema (>5500 m). Sin embargo, la hipoxia no es el único estrés fisiológico en la alta altitud, la baja PO₂ es una característica sostenida  aún después de un adecuado tiempo de aclimatación. En el corazón humano, la hipoxia sostenida en alta altitud o la hipoxia normobárica de corta duración resultan en una pérdida de la reserva energética cardiaca, aunque los mecanismos subyacentes probablemente son distintos. La caída en la reserva energética del corazón es indicada por una menor relación fosfocreatina/ATP. En ratas hipóxicas, disminuyen la oxidación de ácidos grasos y la capacidad respiratoria en el corazón, mientras la oxidación de piruvato también baja después de la exposición sostenida a la hipoxia. La duración y el grado de la exposición a la hipoxia son críticos en la respuesta anabólica del músculo esquelético. La respuesta a la hipoxia aguda durante el ejercicio o la hipoxia relativamente débil  en altitudes menores difiere  de la observada  con la hipoxia severa y más sostenida  de una estancia prolongada  en alta altitud. La exposición prolongada a la alta altitud extrema  resulta en  una densidad mitocondrial baja en el músculo esquelético, pero aún en la alta altitud más moderada la capacidad respiratoria puede ser suprimida. La evidencia obtenida en células genéticamente modificadas de ratón y en la población tibetana adaptada a la alta altitud sugiere un posible rol  del factor inducible por hipoxia.

Fuente: Murray AJ (2016). Energy metabolism and the high-altitude environment. Experimental Physiology 101: 23-27.