Diferencias sexuales en la biología regulada por canabinoides

De los 60 o más compuestos canabinoides que se encuentran en la planta marihuana (cannabis sativa, cannabis indica), el constituyente  psicotrópico primario  es el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC). EL THC se une a dos receptores acoplados a proteína G, CB1 y CB2, aunque recientemente se ha demostrado  que también   activa al  GPR55, un receptor involucrado en la regulación de la motilidad gastrointestinal, la secreción de insulina y la adiposidad.  El canabidiol (CBD), otro canabinoide relativamente abundante en la cannabis sativa, se une a los receptores CB1 Y CB2 con menor afinidad que el THC y es un antagonista  del receptor GPR55.  Los dos principales canabinoides endógenos, N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoil glicerol (2-AG) derivan del ácido araquidónico  y actúan como agonistas  del  receptor CB1. Hay también evidencia  que el t-α-lisofosfatidilinositol actúa como agonista endógeno del receptor GPR55.  Los procesos biológicos regulados por el sistema endocanabinoide son diversos, varían desde la regulación del dolor hasta el balance energético y la inflamación. Una característica notable de la biología regulada por canabinoides es el grado  de disparidad sexual entre varones y hembras.

Los canabinoides exógenos como el THC son metabolizados primariamente en el hígado en ratas machos. El THC es transformado por hidroxilación  en las posiciones 11, 8 y 3 del dibenzopirano, en orden de prevalencia.  EL 11-OH-THC es también el metabolito predominante  en ratas hembras, seguido en menor cantidad  por el ácido THC-11-oico y el 8α, 11-diOH-THC. Adicionalmente, las preparaciones de microsomas hepáticos de ratas hembras  revelaron la existencia de un metabolito con  grupo metilo  oxidado  en la posición 9 conocido como 9α, 10α-epoxihexahidrocanabinol, segundo en abundancia después del 11-OH-THC, pero componente menor del perfil metabólico  del THC en ratas machos. Con respecto a los canabinoides endógenos, las ratas hembras adolescentes, en comparación con su contraparte de ratas machos, exhiben mayores niveles  de  hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) responsable de la degradación de AEA, en la corteza frontal del cerebro y niveles bajos  de la lipasa de monoglicerol (MAGL), responsable de la degradación  de 2-AG, en el cuerpo estriado y la amígdala. Los niveles de estas enzimas son influenciados de una manera sexualmente diferenciada  por eventos disruptores en la vida temprana. Por ejemplo, la privación de cuidado materno incrementa su expresión en la corteza frontal de ratas machos adolescentes, mientras en la contraparte de ratas hembras adolescentes,  aumenta la expresión en el hipocampo.

Los estudios clínicos en humanos  indican que los hombres consumen  cannabis en una tasa más rápida  que las mujeres. Este patrón de consumo resulta en mayores niveles   de THC en hombres que en mujeres. Sin embargo, los efectos psicológicos subjetivos reportados por hombres y mujeres son casi idénticos, lo cual es atribuido a que los hombres tienen un mayor volumen de distribución  que las mujeres. Por otra parte, está demostrado que los hombres son más sensibles a los efectos cardiovasculares  de la inhalación de cannabis (ej: incremento de la frecuencia cardiaca). Un estudio realizado en Francia  reporta que en un período de dos años (2009-2011), más hombres que mujeres fueron atendidos por disturbios mentales y conductuales relacionados con intoxicación con canabinoides. Más aún, en los Estados Unidos,  los hombres usan más la formulación canabinoide sintética K2 que las mujeres. No obstante, las mujeres actualmente exhiben una progresión más rápida hacia desordenes por uso de canabinoides. Más aún, mientras los hombres exhiben mayor estabilidad  en la duración de los episodios de dependencia a través de la vida adulta, las mujeres adquieren más rápidamente un consumo estable. Con relación al estatus endocrino, el estradiol produce efectos conductuales que sugieren una mayor vulnerabilidad a la adicción a  cannabis en ratas hembras, también  reduce la unión al receptor CB1 en la corteza prefrontal y la amígdala, áreas involucradas en las secuelas  fisiopatológicas  de la adicción.

Los agonistas de los receptores  de canabinoides  producen antinocicepción  alterando la neurotransmisión  en los circuitos espinales y supraespinales  que procesan las señales del dolor. Estos agonistas son efectivos y bien tolerados  cuando son usados  para tratar el dolor  de diversas etiologías, Las ratas hembras son más sensibles a esos agonistas que las ratas machos. Esta diferencia sexual  involucra una mayor conversión de THC a metabolitos bioactivos  como el 11-OH-THC en las hembras. Otro factor que contribuye a esta diferencia sexual  es la activación  de receptores CB1 y CB2  en las hembras, mientras en los machos solamente se activan receptores CB1. La mayor respuesta que se observa en las hembras  se extiende al desarrollo de tolerancia antinociceptiva con el tratamiento crónico con THC. La diferencia sexual  en la antinocicepción inducida por canabinoides persiste  después de la gonadectomía, pero también es susceptible a los efectos activacionales  de los esteroides gonadales. Por ejemplo, el estradiol potencia el incremento inducido por THC en la latencia de la  reacción a estímulos mecánicos nocivos. Por otra parte, los niveles de endocanabinoides en la rata hembra fluctúan en el curso del ciclo estral en varias regiones del cerebro (hipotálamo, hipocampo) y la hipófisis, con los mayores cambios alrededor del tiempo de la ovulación. Por el contrario, la ovariectomía aumenta la antinocicepción inducida por canabinoides  en ratones, la cual es  revertida completamente por el tratamiento con estradiol. Esta discrepancia es indicativa  de una diferencia entre las especies de la regulación del dolor por los canabinoides que tiene implicaciones  en cuanto al traslado  de los datos experimentales a los humanos.

La regulación del balance energético por los canabinoides involucra interacciones coordinadas entre el intestino, el hígado, el páncreas, el tejido adiposo y el cerebro. Los canabinoides regulan la motilidad gastrointestinal y en los humanos, el dronabinol reduce el vaciamiento gástrico en mayor  extensión en las  mujeres que en los hombres. En el hipotálamo, hay sustratos neuroanatómicos a través de los cuales los canabinoides pueden actuar sobre el circuito de la alimentación. El circuito de la alimentación  comprende componentes orexigénicos y anorexigénicos en diferentes núcleos del hipotálamo. Los componentes orexigénicos se pueden encontrar en la forma de orexinas y hormona concentradora de melanina (MCH) en el área hipotalámica lateral  así como neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP) en el núcleo arcuato. Los elementos anorexigénicos incluyen  a las neuronas que contienen factor esteroidogénico  (SF)-1 en el núcleo ventromedial (VMN) y a las neuronas proopiomelanocortina  (POMC) en el núcleo arcuato. La POMC es un péptido precursor  de dos neuropéptidos involucrados en la regulación del balance energético, la hormona estimulante de melanocitos (MSH)-α y la β-endorfina.  La gran mayoría de neuronas POMC co-expresan otro neuropéptido anorexigénico llamado transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART). Todos estos elementos aferentes del circuito de la alimentación  se proyectan a –y hacen contacto sináptico con- neuronas que producen hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el núcleo paraventricular (PVN). Esto indica que las neuronas CRH representan  un punto de convergencia e integración importante para la generación  de una respuesta eferente. La administración local  de agonistas del receptor CB1 en el PVN o el VMN incrementa la ingesta de energía. Por otra parte, los niveles de endocanabinoides en el hipotálamo  son influenciados por hormonas periféricas  que regulan el apetito. Por ejemplo, la leptina disminuye las cantidades de AEA y 2-AG, mientras la grelina los incrementa.

La primera demostración  de diferencias sexuales en la regulación del balance energético por los canabinoides  deriva de un estudio  que reporta que la administración  en el cuarto ventrículo  de agonistas del receptor CB1   estimula el consumo de leche condensada azucarada en ratas machos con dosis 10 veces menores  que las administradas a las ratas hembras. Este resultado fue corroborado posteriormente en cobayos. Estos hallazgos fueron asociados  con cambios disparados sexualmente  en el patrón de alimentación, con las ratas machos exhibiendo incrementos  en el tamaño, la frecuencia y la duración de las comidas, y las ratas hembras exhibiendo incrementos solamente en la frecuencia de las comidas. Los canabinoides inhiben la excitabilidad de las neuronas POMC de manera sexualmente diferente en cobayos, aumentan el tono inhibidor sobre las neuronas POMC en mayor extensión en los machos que en las hembras. . Los canabinoides también ejercen efectos presinápticos  sobre los impulsos excitadores e inhibidores en las neuronas POMC, inhiben impulsos glutamatérgicos en machos y hembras, pero inhiben los impulsos GABAérgicos con menor potencia en los machos que en las  hembras. 

Las diferencias sexuales en la regulación del balance energético por los canabinoides persisten  en ausencia de esteroides gonadales y son moduladas por los efectos activacionales de estas hormonas. Tanto los estrógenos como los andrógenos ejercen influencias sobre varios sustratos neuroanatómicos del circuito de la alimentación. Por ejemplo,, el estradiol incrementa la expresión de genes POMC y la secreción de β-endorfina en roedores y primates, al tiempo que disminuye la expresión y secreción de NPY. El estradiol también disminuye rápidamente la inhibición retrograda mediada por endocanabinoides de los impulsos glutamatérgicos  en las neuronas POMC a través de la supresión de la excitación. La disrupción estrogénica de la señal endocanabinoide es mediada por la activación del receptor de estrógenos (ER) y el ER de membrana (mER) acoplado a proteína G. La activación de estos receptores por el estradiol desencadena una cascada  de transducción de señal que involucra a las proteínas  fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K),  proteína quinasa C (PKC), proteína quinasa A (PKA) y sintetasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) para alterar el acople  de los receptores CB1 presinápticos con sus sistemas efectores. La PI3K es una molécula de señalización  que es activada por la estimulación de ERα, ERβ y por otras hormonas anorexigénicas como la leptina  y la insulina.  En las neuronas POMC de roedores, la PI3K juega un rol importante en la regulación del apetito mediada por ERα y  en la sensibilidad a la insulina.  PKC y PKA están involucradas en el desacoplamiento  mediado por mER de otros receptores metabotrópicos como μ-opiode y GABA_B en las neuronas POMC. Por su parte, la nNOS es una molécula de señalización que es activada por la leptina y es responsable, al menos en parte, de los efectos del adipostato sobre la homeostasis energética. 

La testosterona produce hiperfagia, un efecto que es bloqueado por antagonistas del receptor CB1,  Este efecto puede ser atribuido  a un incremento inducido por testosterona en los impulsos GABAérgicos en las neuronas POMC, así como una potenciación  de la inhibición retrograda mediada por endocanabinoides de los impulsos glutamatérgicos. En el núcleo arcuato,  la testosterona incrementa  la fosforilación de la quinasa activada por AMP (AMPK), una molécula de señalización en la regulación androgénica  de la inhibición retrógrada mediada por endocanabinoides. La AMPK es un sensor de energía celular cuya actividad es incrementada por la fosforilación del residuo treonina  en la posición 172 de la subunidad catalítica α que ocurre en respuesta al incremento del calcio intracelular y de la relación AMP/ATP. Esto, a su vez, provoca un incremento en el tono endocanabinoide por aumento de la síntesis, inhibición de la degradación  o disminución de la recaptación y la  remoción  de la hendidura sináptica. Como resultado  se disparan procesos bioquímicos y conductuales que producen un incremento en la producción de ATP. La actividad de la AMPK en el hipotálamo es estimulada por hormonas orexigénicas como la grelina e inhibida por hormonas anorexigénicas como la leptina.  Entonces, la testosterona, en virtud  de la activación de la AMPK en el circuito de la alimentación, incrementa el consumo de  sustratos energéticos en el organismo.

Hay diferencias entre las especies  con respecto a la regulación por endocanabinoides del balance energético disparada sexualmente. El estradiol modula negativamente la función de receptores metabotrópicos acoplados a proteína G en cobayos, ratas y ratones.  Sin embargo, hay una gran variabilidad en cómo los endocanabinoides  influyen en la excitabilidad de las neuronas POMC para provocar cambios en la ingesta de energía en ratones. Por ejemplo, agonistas del receptor canabinoide   administrados exógenamente inhiben presinápticamente la descarga glutamatérgica en las neuronas POMC pero no la inhibición retrograda. Por otra parte, en ratones POMC-cre, la activación del receptor CB1 excita directamente las neuronas POMC y estimula la expresión de proteasas que incrementan la producción de β-endorfinas  durante procesos posttranslacionales.  Entonces, no solamente hay diferencias entre las especies en la regulación del balance energético por los endocanabinoides, sino que también hay diferencias entre las líneas de ratones transgénicos.  Los efectos moduladores negativos del estradiol  sobre la regulación por canabinoides de la homeostasis energética  sugieren que la sensibilidad a los canabinoides fluctúa durante el ciclo reproductivo. En efecto,  la respuesta canabinoide es más baja durante las fases folicular y preovulatoria del ciclo reproductivo dominadas por el estradiol. Asimismo, es posible que en los  estados hipoestrogénicos acompañados por amenorrea primaria (ej: anorexia nervosa) o amenorrea secundaria (ej: menopausia) la señal mediada por el receptor CB1 podría ocurrir en la mayor extensión posible.

El balance energético está inexorablemente relacionado con el estatus reproductivo. Por lo tanto, no es sorprendente que existan diferencias sexuales en la manera cómo los canabinoides afectan la conducta reproductiva.  Por ejemplo, las mujeres incrementan su deseo sexual después de consumir cantidades bajas o moderadas  de cannabis, mientras los hombres experimentan decrementos en el rendimiento sexual debido a la supresión  del eje reproductivo  y disfunción eréctil. Estos hallazgos se corresponden con los resultados de los estudios con animales, en los cuales el THC facilita la receptividad sexual  en ratas ovariectomizadas tratadas con estradiol, mientras disminuye la conducta copulatoria  y bloquea la descarga de catecolaminas asociada  en el hipotálamo mediobasal de ratas machos.

En conclusión,  a partir de las investigaciones de los últimos veinte años está claro que hay diferencias sexuales en la biología regulada por canabinoides. La evidencia acumulada demuestra que estas diferencias sexuales persisten en ausencia de esteroides gonadales  y son moduladas por los efectos activacionales agudos  de estas hormonas. Las diferencias sexuales  en el abuso de canabinoides, la antinocicepción inducida por canabinoides, la influencia de los esteroides gonadales en regulación por canabinoides del circuito de la alimentación y cómo esto impacta los cambios inducidos por canabinoides en el balance energético   han sido documentadas  en humanos y modelos animales.

Fuente: Wagner EJ (2016). Sex differences in cannabinoid-regulated biology: a focus on energy homeostasis. Frontiers in Neuroendocrinology 40: 101-109.