Factor inducible por hipoxia-1 y ejercicio

La respuesta celular a la hipoxia se debe en gran parte a la activación de un factor de transcripción sensible a la hipoxia, el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), el cual es expresado en la mayoría de tejidos, incluyendo al músculo esquelético. El HIF-1 consiste de dos subunidades: HIF-1α sensible a oxígeno y HIF-1β constitutivamente activa.  Los genes blanco del HIF-1 incrementan el transporte de oxígeno a través de mecanismos como la eritropoyesis mediada por eritropoyetina y la angiogénesis  inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), también  mejoran la función de los tejidos durante una condición de  baja disponibilidad de oxígeno a través del incremento en la expresión de transportadores de glucosa y enzimas glucolíticas. Esto sugiere que  el HIF-1 contribuye al proceso de  adaptación del músculo esquelético en respuesta al ejercicio de resistencia. Sin embargo, el HIF-1 inhibe el consumo de oxígeno  y el metabolismo oxidativo mitocondrial, características discordantes  con el fenotipo de músculo entrenado.

El músculo esquelético tiene una alta capacidad para adaptarse a las demandas funcionales. La adaptación  del músculo esquelético al entrenamiento aeróbico  de larga duración  produce un mejor rendimiento aeróbico a través de un incremento en la capacidad metabólica y el aporte de oxigeno. Estas adaptaciones han sido bien descritas  e incluyen, por ejemplo, un incremento en la capilarización y el almacenamiento de glucógeno así como un flujo glucolítico alterado y una densidad mitocondrial aumentada. La adaptación a largo plazo resulta  de la respuesta acumulada  a episodios agudos  de ejercicio y es precedida por –y mediada a través de- un perfil alterado de proteínas.  Los componentes del ejercicio agudo que actúan  como disparadores para la adaptación son aún desconocidos. Sin embargo, hay un creciente entendimiento de los factores endógenos y sistémicos  que actúan en conjunto para  inducir la adaptación del músculo esquelético, incluyendo cambios  en el estrés, las concentraciones de calcio en los miocitos, los cambios en el pH inducidos metabólicamente, la producción de sustancias reactivas de oxigeno (ROS), los niveles de sustratos y la tensión de oxígeno.

La hipótesis inicial fue que la hipoxia local podría actuar como un posible estimulo  para la adaptación al ejercicio. Esta hipótesis  estaba apoyada por estudios  que demuestran que la tensión de oxigeno promedio en el músculo disminuye 2-3 mmHg (PO₂ normal= 30 mmHg) con intensidades por arriba de 50%  de la captación máxima de O₂. Adicionalmente, varios estudios en animales y humanos demuestran una adaptación periférica al ejercicio aumentada cuando el entrenamiento  se realiza con un aporte reducido de oxígeno. Por otra parte, varios estudios apoyan la idea  que el HIF-1  es activado  en respuesta al ejercicio de resistencia  para mediar los cambios en la expresión de genes. Por ejemplo, en ratas, la subunidad HIF-1α es estabilizada  en el músculo en  respuesta a la estimulación del nervio ciático, y  en músculo esquelético de humanos, la HIF-1α  es activada inmediatamente  después de  -y hasta seis horas después de- un episodio de ejercicio con un incremento concurrente de ARNm en el gen blanco. Por otra parte, el incremento en la expresión de genes como lactato deshidrogenasa A, fosfoglicerato quinasa 1 y transportador de glucosa  tipo 4 (GLUT4)  con el ejercicio agudo es suprimido cuando se elimina el HIF-1α del músculo esquelético. Sin embargo, algunos estudios demuestran que después de cuatro semanas de entrenamiento unilateral del músculo extensor de la rodilla, se produce un incremento transitorio  de HIF-1α solamente en la extremidad no entrenada. Hay también estudios que indican que el incremento en ARNm de VEGF en respuesta al ejercicio agudo  es atenuado  después de un periodo  de entrenamiento al ejercicio de resistencia.  En conjunto, estos estudios sugieren  que la activación  de HIF-1α y sus genes blancos en respuesta al ejercicio agudo puede ser alterada después de un periodo  de entrenamiento al ejercicio.

La regulación hacia abajo  de la actividad HIF-1 con el entrenamiento aeróbico de larga duración  puede ser interpretada  como parte de la atenuación  en la respuesta al ejercicio que sigue a un período largo de entrenamiento. Los ratones con una alteración de HIF-1α  específica de músculo esquelético exhiben mejor rendimiento en el ejercicio de resistencia y muestran varias de las características  asociadas con un músculo entrenado, especialmente con relación a las características mitocondriales como las actividades de las  enzimas citrato sintetasa y 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.  Esto implica que la pérdida de HIF-1α de músculo esquelético  puede ser beneficiosa  para la capacidad oxidativa  y el rendimiento en el ejercicio de resistencia. El efecto de la carencia de HIF-1α sobre la función mitocondrial   se debe a la activación  del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc) como resultado de  la actividad reducida  de su inhibidor, piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK-1) que es inducible por HIF-1. El HIF-1 regula el consumo de oxigeno mitocondrial durante la hipoxia  a través de un incremento en la expresión de PDK-1, la cual inhibe  al PDHc y proporciona una represión activa de la función mitocondrial  para reducir el consumo de oxigeno celular. En humanos, los individuos con policitemia Chuvash tienen una mutación  en el gen de la proteína Von Hippel-Lindau, lo que provoca una estabilización general  del HIF-1. La elevada actividad del HIF-1 altera el metabolismo  del músculo esquelético y provoca  disminución del pH muscular e incremento de lactato plasmático en respuesta  al ejercicio,  así como  una reducción  del rendimiento  en el ejercicio. El análisis transcripcional  de músculo esquelético  muestra niveles aumentados  de los blancos del HIF-1,   fosfofructoquinasa y PDK-1, lo cual indica alta actividad glucolítica. Sin embargo, hay evidencia que el HIF-1 no sólo activa rutas glucolíticas sino que también suprime la función mitocondrial y es responsable de la reducción de la actividad mitocondrial y el consumo de oxígeno.  En este contexto, varios estudios indican que el HIF-1 disminuye activamente  los niveles  de componentes de la fosforilación oxidativa, codificados en las mitocondrias, a través de inhibición de la oncoproteína MYC. Otros estudios  sugieren que el incremento en la oxidación  de ácidos grasos  puede ser una respuesta al flujo disminuido  de aporte de sustratos de la ruta glucolítica al ciclo de Krebs. Una tercera explicación es que el HIF-1 inhibe la capacidad oxidativa  disminuyendo la expresión y/o función   de PGC-1α, un importante regulador de la biogénesis mitocondrial.

La actividad del HIF-1 es regulada en varios niveles, pero principalmente a través de ajustes en la tasa de degradación de la subunidad HIF-1α y a través de la regulación de la capacidad de transactivación  del HIF-1. En condiciones normales, la HIF-1α es degradada continuamente  a través de hidroxilación por  prolina hidroxilasas (PHD1-PHD3) específicas, preparándola  para la  degradación por la ruta ubiquitina-proteosoma.  La regulación de las PHD   modula la actividad del HIF-1, con la PHD2  como principal responsable en condiciones normales.  Cada tejido tiene  su propio perfil de expresión de PHD, en el músculo esquelético humano son más abundantes la PHD2 y la PHD3. La capacidad de transactivación  del HIF-1 es regulada por el factor inhibidor de HIF (FIH) y la sirtuina 6. EL FIH previene la unión  al coactivador CBP/p300 a través  de la hidroxilación  de un residuo aspargina, mientras que la sirtuina 6  es una histona 3 lisina 9 desacetilasa que inhibe epigenéticamente  la activación de los genes de la respuesta glucolítica. Estos reguladores negativos  introducen un posible mecanismo  para la moderación  de la actividad del HIF en respuesta al ejercicio de resistencia.

La aumentada capacidad  para proporcionar energía  en el músculo esquelético a través de la fosforilación oxidativa  es una de las principales adaptaciones  en el entrenamiento al ejercicio  de resistencia de larga duración. Dada la influencia negativa de la activación del HIF sobre  la capacidad oxidativa  así como la abundancia  de reguladores negativos en el músculo esquelético, recientemente fue revisada la hipótesis que los niveles de reguladores negativos son mayores en los músculos esqueléticos con alta capacidad oxidativa.  En este sentido, un estudio reciente indica que comparativamente, los niveles de PHD, FIH y sirtuina 6 son más altos en  los atletas de élite  que en los sujetos  moderadamente activos. En el mismo estudio, los datos de un programa de entrenamiento por seis semanas confirman  el incremento en la expresión  de los mismos reguladores negativos, lo que indica que los altos niveles en el estado entrenado  son una consecuencia del entrenamiento.  Los residentes en el Tibet, expuestos durante generaciones  a la hipoxia crónica  de la alta altitud, tienen  una alta frecuencia  de una variante de la PHD2  con mayor afinidad por el oxigeno.  Esto también previene  la activación de la HIF-1α en niveles moderados de hipoxia y probablemente resulte  en un efecto similar  al esperado con la expresión aumentada  de los reguladores negativos del HIF. La actividad  HIF-1α, además de sus efectos  sobre la angiogénesis y el metabolismo, incrementa el transporte de glucosa, inhibe la miogénesis dependiente de progenitores y aumenta la recuperación de energía en respuesta a la isquemia en el músculo esquelético. 

EL HIF-2  es un parálogo  de HIF-1α que es activado  por la hipoxia de manera similar.  Aunque ambos  tienen dominios de unión idénticos, el HIF-2  parece ser menos importante  para la inducción aguda  de genes, pero hay evidencia que sugiere un rol importante en la adaptación a la hipoxia de larga duración. El PGC-1α induce específicamente la expresión de HIF-2, un efecto que depende del receptor de estrógenos. El HIF-2 induce la transcripción  de genes asociados  con fibras musculares oxidativas de sacudida lenta. La expresión de HIF-2α aumenta en respuesta al ejercicio en ratones y humanos.

En conclusión, el HIF-1 induce genes involucrados en la angiogénesis y la glucólisis  en el músculo esquelético. La subunidad sensible a la hipoxia, HIF-1α, es estabilizada en el músculo esquelético  en respuesta a un episodio agudo de ejercicio  de resistencia. Sin embargo, el ejercicio de resistencia de larga duración  atenúa la respuesta aguda de la HIF-1α. La  atenuación de HIF-1α es concurrente  con el incremento  en la expresión  de varios reguladores negativos  del sistema HIF. Esta inhibición aumenta el metabolismo oxidativo en el músculo esquelético y es parte   de una respuesta fisiológica local al ejercicio.

Fuente: Lindholm ME y Rundqvist H (2016).Skeletal muscle hypoxia-inducible factor-1 and exercise. Experimental Physiology 101: 28-32.