Acciones de la prolactina en el cerebro

La prolactina (PRL) es considerada una hormona  adaptativa debido a los roles claves que juega  en la modulación de la respuesta al estrés y durante el embarazo y la lactancia. Esta hormona proteica también  tiene un control regulador sobre la reproducción, la inmunomodulación, la angiogénesis, el metabolismo energético, el balance osmótico y el desarrollo. La PRL, además de sus funciones periféricas, juega muchos roles importantes  como neuropéptido. La PRL que cruza la barrera hematoencefálica y la producción local en el hipotálamo contribuyen a que la PRL alcance varias regiones  del cerebro donde ejerce fuertes  efectos moduladores. En particular, la PRL contribuye  a la regulación de la repuesta al estrés a través de la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Más aún, la PRL modula la ansiedad y la depresión. La PRL también regula  la neurogénesis, es decir la generación de nuevas neuronas,  en la zona subventricular (SVZ) y el hipocampo. Los niveles de PRL y las condiciones ambientales pueden inducir cambios en la neurogénesis que  potencialmente  impactan la conducta emocional.  Por otra parte, la reducción de los niveles de PRL durante el inicio del embarazo afecta la neurogénesis en el bulbo olfatorio. Adicionalmente, la PRL puede ejercer efectos neuroprotectores en el hipocampo de animales adultos expuestos a estrés crónico. Sin embargo, la PRL cuando es administrada en las primeras etapas del desarrollo reduce la neurogénesis y promueve conductas depresivas en la adultez. Algunos de estos efectos son mediados por la activación de canales iónicos y diferentes sistemas de señalización neuronal.  

La PRL es producida principalmente por las células lactotropas  de la hipófisis anterior. Con técnicas de inmunocitoquímica se han localizado neuronas PRL positivas en machos y hembras de diferentes especies, particularmente en los núcleos paraventricular (PVN)  y supraóptico del hipotálamo, el área preóptica medial (MPOA), el núcleo del lecho de la estría terminal y el hipocampo.  Sin embargo, la PRL periférica  es considerada el mayor efector  en el cerebro. Se ha propuesto que  la PRL  atraviesa la barrera hematoencefálica  mediante un mecanismo mediado por receptor en las células del plexo coroideo, pero estudios recientes con ratones deficientes de receptor  de PRL (PRLR) demuestran que  el transporte de PRL  no depende del PRLR sino de un mecanismo aún no identificado.  Los PRLR pertenecen  a la superfamilia de receptores  citoquina clase 1. El PRLR es codificado  por un gen único, pero por “splicing” alternativo produce varias isoformas de PRLR. En humanos y roedores se han identificado  tres isoformas (larga, intermedia y corta) según el tamaño del dominio intracelular. La respuesta es disparada después de la dimerización de los receptores para formar homodímeros.  El dímero largo-largo es capaz de activar rutas de señalización como la JAK-STAT, la isoforma corta activa  la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) y el heterodímero largo-corto inhibe la señal PRL y contribuye a modular las acciones de la PRL.

La PRL es liberada localmente por el PVN y el MPOA en respuesta a estímulos fisiológicos, incluyendo el estrés. La exposición al estrés activa el eje HHA y dispara la liberación  de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el PVN, la cual promueve  la secreción de adrenocorticotropina  (ACTH) en la hipófisis.  La ACTH, a su vez, dispara la liberación de glucocorticoides por las glándulas suprarrenales.  La PRL es secretada por la hipófisis en repuesta a varios estresores. Los estudios iniciales sugerían que  la PRL puede contrarrestar las acciones de los glucocorticoides  sobre el sistema inmune durante la respuesta al estrés. Sin embargo, estudios recientes indican que la PRL juega un rol inhibitorio sobre  la reactividad del eje HHA. Se propone que la PRL modula la actividad del eje HHA a través de una reducción de los impulsos neurales  al PVN.  Adicionalmente, otros estudios sugieren un rol para la PRL en la regulación del estrés a nivel del hipocampo.

Los efectos de la PRL sobre la ansiedad y la conducta depresiva  difieren  dependiendo de la especie usada y el estado fisiológico.  La administración intracerebroventricular (icv) o intravenosa  de PRL ejerce efectos ansiolíticos dosis dependiente  en ratas machos y hembras y en  ratas embarazadas o lactantes reduce progresivamente los niveles de ansiedad. Después del bloqueo de la expresión del PRLR  aumenta la ansiedad en ratas lactantes.  En ratas ovariectomizadas, la administración crónica icv de PRL reduce la ansiedad. Estos resultados sugieren que la PRL tiene un efecto ansiolítico en roedores.  Los estudios en roedores han demostrado una asociación entre niveles elevados de PRL y ansiedad. Las altas concentraciones  de PRL  ayudan a atenuar la excesiva reactividad del eje HHA que se observa en estos animales. Por el contrario, los estudios clínicos en humanos indican una correlación  entre altos niveles de PRL y distrés psicológico. Las mujeres con hiperprolactinemia usualmente reportan  más síntomas de ansiedad  y hostilidad que las mujeres con niveles normales de PRL.

En humanos, algunos pacientes  con hiperprolactinemia  exhiben síntomas depresivos. Sin embargo, no se ha observado diferencias en la prevalencia  de depresión en pacientes hiperprolactinémicos en comparación con los controles. Dado que la PRL modula la expresión de sus propios receptores, se ha propuesto que los pacientes hiperprolactinémicos  pueden expresar más  PRLR en el cerebro. Sin embargo, se desconoce si los receptores son funcionalmente  activados. Los excesivos niveles de PRL pueden prevenir la formación de los heterodímeros  necesarios para las funciones fisiológicas  de la PRL. Adicionalmente, la hiperprolactinemia de larga duración  reduce la capacidad de las neuronas tuberoinfundibulares para sintetizar dopamina, el principal inhibidor de la producción de PRL en la hipófisis.  Las altas concentraciones de PRL  generan niveles elevados de  del fragmento PRL 16K llamado vasoinhibina. Este fragmento ejerce efectos opuestos  a los de la PRL.

Estudios en animales reportan una relación causal entre reducción de cuidado materno y estados depresivos o alteraciones de la conducta emocional en las crías. La exposición al estrés  durante el embarazo altera los mecanismos neurales que preparan a la hembra para su rol maternal  y contribuye al desarrollo de enfermedades psiquiátricas  como la depresión o la ansiedad.  Las ratas hembras sometidas a estrés psicosocial crónico  durante el embarazo  exhiben un estado depresivo  en el postparto. La activación de los sistemas oxitocina  y PRL  durante la lactancia  contribuye  a la atenuación  de la activación del eje HHA. Por lo tanto, las alteraciones en estos sistemas podría contribuir al desarrollo de los desordenes afectivos  observados  en el período de postparto.  La expresión de oxitocina está  reducida  en el hipotálamo durante el postparto de ratas  sometidas a estrés crónico durante el embarazo. Los niveles circulantes de oxitocina  disminuyen en el postparto de mujeres  que exhiben síntomas depresivos  durante el embarazo. Las bajas concentraciones  de oxitocina  podrían incrementar el riesgo de desarrollar  depresión postparto. Por otra parte, la disrregulación  de la respuesta PRLR podría estar asociada  con desordenes postparto. La administración de bromocriptina, un agonista de la dopamina, en los estadios iniciales del embarazo reduce los niveles de PRL, induce un estado depresivo y altera la conducta maternal  en ratas hembras, lo que sugiere  que la PRL puede jugar un rol clave en el inicio de la depresión postparto.

La exposición a estrés crónico y  los estados depresivos afectan la neurogénesis, el proceso que produce nuevas neuronas  durante la vida. En el cerebro adulto  se han reconocido  dos nichos neurogénicos: el hipocampo y la SVZ. El hipocampo ejerce un control negativo sobre la actividad del eje HHA y está involucrado  en la modulación emocional.  La PRL es un regulador de la neurogénesis y los PRLR son expresados en la SVZ y el hipocampo. Diversos estudios demuestran un incremento en la neurogénesis en la SVZ de hembras embarazadas mediado por la PRL. Por otra parte, las señales olfatorias  inducen  neurogénesis en la SVZ y en el hipocampo. La exposición a feromonas procedentes de un macho dominante induce proliferación celular en bulbo olfatorio  e hipocampo de ratones hembras. Estos efectos son mediados por la PRL en el bulbo olfatorio  y por la hormona luteinizante en el hipocampo, ambas hormonas contribuyen a la regulación de la reproducción femenina.  La exposición a feromonas masculinas  incrementa la neurogénesis  en la SVZ y promueve la conducta maternal en ratas hembras.  Estos reportes sugieren que la PRL puede regular la neurogénesis  de la SVZ. La reducción de la neurogénesis  en el hipocampo debida a exposición crónica al estrés puede ser prevenida por la administración diaria de PRL  en ratones machos, la PRL ejerce acciones neuroprotectoras  en el hipocampo. Durante el embarazo y la lactancia, la PRL protege al hipocampo contra las altas concentraciones de glucocorticoides. Inicialmente se pensaba que la PRL contrarrestaba,   a través de un mecanismo indirecto, la reducción mediada por glucocorticoides de la proliferación de neuroesferas y de la supervivencia.  Sin embargo, estudios recientes sugieren que la PRL ejerce diferentes acciones  sobre la neurogénesis  dependiendo de la edad del animal  y podrían  estar asociadas  con regulación emocional. Los efectos de la PRL sobre la neurogénesis  son mediados por la quinasa 5 regulada por señal extracelular (ERK5), la cual es expresada  en los nichos neurogénicos del cerebro. Adicionalmente, la PRL regula la síntesis de proteínas del citoesqueleto y por lo tanto  contribuye  a la diferenciación neuronal.  Más aún, la PRL modula canales de K⁺ dependientes de Ca²⁺, lo cual podría afectar  la liberación de neurotransmisores en diferentes regiones cerebrales. En el hipotálamo, la PRL estimula la ruta ERK/MAPK en neuronas CRH, vasopresina y oxitocina y promueve la expresión de EGR-1 en las neuronas magnocelulares. La activación de estas rutas por la PRL podría contribuir a los cambios plásticos en el cerebro que se observan durante el embarazo.

En conclusión, la PRL actúa como neuropéptido  para promover respuestas fisiológicas relacionadas con la reproducción, la adaptación al estrés, la neurogénesis y la neuroprotección. La disminución de impulsos neurales, la activación  de canales iónicos o la modulación  de varias rutas de señalización  son algunos de los mecanismos  de acción que subyacen  a los efectos de la PRL  sobre los circuitos cerebrales.

Fuente: Torner L (2016). Actions of prolactin in the brain: from physiological adaptations to stress and neurogenesis to psychopathology. Frontiers in Endocrinology 7 Article 25.