Glucocorticoides, hueso y metabolismo energético

El uso prolongado  de glucocorticoides (GC) está asociado con efectos adversos. En efecto, el exceso de GC endógenos o exógenos está asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada y diabetes. Los GC también causan cambios en la distribución de la grasa favoreciendo su acumulación central  (visceral)  a expensas del tejido adiposo subcutáneo. Tradicionalmente se ha considerado que estos efectos adversos son mediados  por acciones directas de los GC sobre el tejido adiposo o el hígado. Sin embargo, estudios recientes cuestionan  el rol de estos tejidos  en el metabolismo energético anormal  asociado con el exceso de GC. Al mismo tiempo, otros estudios han indicado que estos efectos, al menos en parte, son mediados  a través de las acciones de los GC sobre el hueso.  

El tratamiento de larga duración con GC  de humanos o animales de experimentación provoca un incremento en la resistencia a la insulina  que se manifiesta como una disminución de la capacidad de la insulina para suprimir la producción endógena de glucosa. El tratamiento de corta duración con GC está asociado con alteración de la liberación de insulina por el páncreas pero esta acción no es prominente durante el uso prolongado de GC. En estudios clínicos, los pacientes con artritis reumatoidea tratados crónicamente con prednisona tienden a desarrollar resistencia a la insulina. La mayoría de individuos mantienen los niveles sanguíneos de glucosa en el rango no diabético pero esto solamente es posible  a través de un aumento en los niveles plasmáticos de insulina.  Sin embargo, una proporción significativa  de individuos tratados con GC  desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus. Estos pacientes generalmente son  aquellos que ya tienen algún grado de resistencia a la insulina debido a su edad, susceptibilidad genética o étnica  o presencia de otra patología. Muchos pacientes expuestos  a altas dosis de GC  por periodos prolongados  desarrollan también  cambios en la distribución  de la grasa pero hay una gran variación  en el grado  en el cual ocurre esto entre los individuos. La base para  los cambios en la distribución de la grasa no está clara pero se ha propuesto que podría deberse a  las diferencias en la respuesta a los GC  de los tejidos adiposos subcutáneo y visceral. 

La acción de los GC en un tejido particular  es regulada por mecanismos  a nivel del receptor y por mecanismos “pre-receptor”. Los GC, como todas las hormonas esteroideas, son capaces de a travesar la membrana celular. Ellos primariamente ejercen sus efectos  uniéndose a receptores intracelulares (receptores glucocorticoides o GR). Los GC activan  una variedad de mecanismos después de su unión al GR. Estos mecanismos incluyen la unión como dímero  a los elementos de respuesta clásicos de los GC en el ADN, la unión como monómeros a elementos  de respuesta no clásicos en el ADN o la unión  como monómeros a  proteínas involucradas  en rutas de señalización pro-inflamatorias como NF-κB y AP-1. La capacidad  de los GC para unirse  a su receptor  es regulada por enzimas intracelulares que pueden convertir los GC entre formas activas e inactivas. Las mejor caracterizadas de estas enzimas son los dos tipos  de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD).  La enzima tipo 1 (11β-HSD1) es capaz de convertir  cortisona inactiva (y su equivalente dihidrocorticosterona en roedores) en cortisol activo  (corticosterona en roedores). Por el contrario, la enzima tipo 2 (11β-HSD2) inactiva cortisol y corticosterona en cortisona y dihidrocorticosterona, respectivamente. La 11β-HSD1 es expresada en casi todos los tejidos  implicados en los efectos de los GC sobre el metabolismo energético, incluyendo tejido adiposo, hígado, músculo, páncreas y osteoblastos. Por el contrario, la expresión de 11β-HSD2 está restringida primariamente  a las células involucradas en la homeostasis del sodio (riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivales. Los estudios en humanos indican que la sensibilidad de los individuos a los efectos adversos  de los GC en los huesos, la composición del cuerpo y el balance energético está, al menos en parte,  relacionada con la actividad  de la enzima 11β-HSD1. El nivel de actividad de la 11β-HSD1 en individuos sanos predice la respuesta de marcadores óseos como la osteocalcina  al tratamiento con prednisona. Los cambios en la composición del cuerpo que se observan en la enfermedad de Cushing (hipercortisolismo  debido a adenoma secretor de ACTH en la hipófisis) están relacionados con la baja actividad  de la 11β-HSD1 asociada con una relativa protección del exceso de GC. Los estudios en animales también resaltan la importancia de la 11β-HSD1 en la mediación de los efectos  de los GC sobre la composición del cuerpo y el metabolismo energético. Estos datos  indica que los efectos del exceso de GC sobre el metabolismo energético  no son mediados  a través de efectos directos  sobre el tejido adiposo.

Aunque los estudios in vitro  han demostrado  efectos directos  de los GC sobre  diversos tipos de células involucradas en el balance energético hay poca -y a menudo controversial- evidencia con respecto a cómo los GC ejercen sus efectos adversos in vivo. La visión  tradicional  que el tejido adiposo  en particular es el blanco  de la acción de los GC ha cambiado con los recientes estudios in vivo. En este contexto, los estudios con microdiálisis  encontraron que el tratamiento con hidrocortisona (cortisol)  induce resistencia sistémica a la insulina  pero sensibiliza al tejido adiposo  a los efectos de la insulina.  Resultados similares se observaron en estudios in vitro.  Se especula que la inducción de la resistencia a la insulina ocurre a través de efectos directos e indirectos  de los GC sobre el músculo más que sobre el tejido adiposo. Por otra parte, ratones con ausencia total de 11β-HSD1 tienen  protección  contra los efectos metabólicos adversos  de los GC. Sin embargo, los ratones con ausencia parcial  de 11β-HSD1en hígado o tejido adiposo no tienen ninguna protección Esto sugiere que el exceso de GC induce cambios sistémicos  en el metabolismo energético a través  de tejidos alternativos.

La osteocalcina (OC), una proteína no colágena producida y secretada  por los osteoblastos,  reduce la resistencia a la insulina y estimula la proliferación de células β y la producción de insulina en el páncreas.  El péptido experimenta una modificación post-translacional  a través de la γ-carboxilación de tres residuos de ácido glutámico que le permite unirse a la matriz ósea mineralizada. Una proporción de OC se mantiene descarboxilada y en la circulación  se encuentran ambas formas de OC. Los ratones que carecen de OC  exhiben obesidad visceral, hiperglucemia e hipoinsulinemia. Varios estudios han demostrado que la infusión de OC descarboxilada en ratones reduce la ganancia de peso inducida químicamente y por dieta, la masa grasa, la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. La OC mejora la captación de glucosa en músculo, tejido adiposo e hígado. El hallazgo que las células óseas están involucradas en la regulación del metabolismo energético sistémico en ratones (y posiblemente humanos) sugiere que el hueso podría ser un mediador de los efectos adversos de los GC sobre el metabolismo energético. Esta hipótesis ha sido apoyada por la demostración que la expresión de OC por los osteoblastos es sensible a la acción de los GC.  En efecto, los GC son conocidos como los más poderosos inhibidores de la expresión y liberación de OC y el nivel circulante de OC es usado como marcador clínico  de los efectos de los GC sobre el esqueleto.  En los ratones no tratados con GC, la OC incrementa la producción de insulina por las células β, mientras  en los ratones tratados con GC, el incremento en los niveles de insulina guarda relación con  el nivel de expresión de OC. Por otra parte, los ratones no tratados con GC que reciben mutantes de OC no  exhiben cambios en los niveles plasmáticos de insulina en ayunas, lo que sugiere que el reemplazo de OC resulta en mejoría de la sensibilidad periférica a la insulina pero no de la producción de insulina.

En el contexto del tratamiento con GC, los estudios en la actualidad se orientan a la investigación  del hueso,  específicamente a la OC y/o moléculas relacionadas, como regulador del metabolismo energético. Esto tiene importantes implicaciones clínicas  pues los efectos metabólicos adversos   de los GC  son difíciles de contrarrestar clínicamente. Hay pocos datos clínicos sobre la relación entre GC, OC y cambios en el metabolismo energético. La situación es particularmente complicada porque muchas personas tratadas con GC tiene una enfermedad subyacente que por si misma podría influir en el balance energético y la homeostasis de la glucosa. A lo anterior se agrega la  carencia de ensayos clínicos que aumenten selectivamente los niveles plasmáticos de OC. Un estudio reciente trata de superar estas limitaciones  y examina pacientes con osteoporosis inducida por GC tratados con bisfosfonatos, teriparatide (PTH 1-34), calcio o vitamina D. Es conocido que el tratamiento con teriparatide estimula los niveles circulantes de OC, mientras los bisfosfonatos los reducen. Este estudio prospectivo involucró a 111 pacientes, de los cuales 45  recibieron bisfosfonatos, 33 teriparatide y 33  solamente calcio o vitamina D. Todos los sujetos fueron seguidos por 12 meses y a cada uno se le exploraron los cambios en HbA1c y glucosa plasmática en ayunas. Los resultados indican que el tratamiento con calcio,  vitamina D o bisfosfonatos no impactó al control glucémico. Sin embargo, en el grupo tratado con teriparatide hubo una pequeña pero significativa mejoría en los niveles de HbA1c. No se reportaron cambios en la glucosa en ayunas en los pacientes tratados con teriparatide. Estos hallazgos sugieren que un tratamiento que estimula los niveles de OC tiene el potencial para mejorar el control glucémico en los pacientes con tratamiento crónico con GC.

En conclusión, la exposición prolongada a excesivos niveles  de GC endógenos o exógenos  está asociada con alteraciones en la composición del cuerpo y el desarrollo de resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada y diabetes. Los estudios recientes indican que estos efectos son, al menos en parte, mediados a través de la acción de los GC sobre el hueso, específicamente sobre los osteoblastos. En ratones, la eliminación  de la señal GC en los osteoblastos atenúa significativamente los cambios en la composición del cuerpo y el metabolismo energético que se observan durante el tratamiento con GC. La OC parece ser el factor que conecta a los osteoblastos con el metabolismo energético sistémico. La OC reduce la resistencia a la insulina y estimula la producción de insulina.

Fuente: Cooper MS et al (2016). Glucocorticoids, bone and energy metabolism. Bone 82: 64-68.