Rol fisiológico del GIP

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa  (GIP) fue descubierto en 1973 como inhibidor  de la secreción de ácido gástrico en estudios en perros. Los estudios de los años siguientes demostraron que esa acción inhibidora solamente ocurre después de la desnervación del estómago  y que la capacidad del GIP  para estimular la liberación de somatostatina por el estómago  explicaba la carencia  de actividad en el estómago inervado, porque la actividad del nervio vago normalmente inhibe  a la somatostatina y promueve la secreción ácida. Sin embargo, los estudios en humanos bajo condiciones controladas no detectaron ningún efecto del GIP en cantidades fisiológicas sobre la secreción ácida del estómago. Entre tanto, el GIP era conocido como un efectivo promotor  de la secreción de insulina en varias especies, incluyendo humanos.  Por otra parte,  los estudios con GIP porcino  demostraron que el polipéptido  que no afecta la secreción de insulina en personas con diabetes tipo2.

Originalmente, hubo muchas dudas con respecto al rol del GIP en el metabolismo de la glucosa, debido a que se pensaba que se necesitaban concentraciones de glucosa considerablemente elevadas (>8 mmol/L) para que el péptido fuera activo. Esto resultó no ser cierto y en estudios cuidadosos en sujetos sanos se observó que el GIP en concentraciones plasmáticas fisiológicas producía un efecto significativo sobre la insulina aún con niveles de glucosa en ayunas y una respuesta  progresiva  con incrementos postprandiales (6-7 mmol/L); en particular, se notó que con las concentraciones fisiológicas de GIP la respuesta de la insulina era similar en magnitud a la producida por el GLP1. Por lo tanto, en individuos sanos, el GIP es una importante hormona incretina  con una contribución equivalente a la del GLP1 en el efecto incretina.  Sin embargo, hay una diferencia importante entre ambas hormonas, con concentraciones fisiológicas, el GLP1 inhibe significativamente la secreción de glucagón con cualquier nivel de glucosa mientras el GIP no afecta la secreción de glucagón.

En los estudios en personas  con diabetes tipo 2, las diferencias entre GIP y GLP1 son más dramáticas. En condiciones de  clamp hiperglucémico, ninguna de las dos hormonas en concentraciones fisiológicas  afecta la secreción de insulina. El glucagón es inhibido por el clamp sin importar que las hormonas incretinas estén presentes o no. Las diferencias aparecen con las infusiones farmacológicas de GLP1 y GIP. Mientras el GIP en dosis muy altas (>16 pmol/kg/min) no afecta la secreción  de insulina, el GLP1 provoca un incremento similar al que se observa en controles no diabéticos con glucosa sola. Con estas dosis, el GLP1 inhibe la secreción de glucagón hasta alcanzar niveles similares a los observados en los controles no diabéticos, mientras el GIP estimula significativamente la secreción de glucagón.  Entonces, mientras el GLP1 tiene poderosas acciones antidiabéticas en estos pacientes, el GIP es diabetógeno.  En estudios recientes de las acciones del GIP sobre la regulación de la glucosa y la secreción de hormonas pancreáticas se llegó a la conclusión que en los individuos sanos, el GIP ayuda a promover la secreción de insulina en condiciones  de niveles altos de glucosa, mientras en niveles bajos de glucosa, el GIP aumenta la secreción de glucagón pero no afecta la secreción de insulina. Ambas acciones tienden a estabilizar los niveles plasmáticos de glucosa en un intervalo limitado.

La evidencia acumulada  recientemente indica que la tradicional clasificación de las células endocrinas intestinales ya no es sostenible y que se pueden encontrar  combinaciones  de varias hormonas  en la mayoría  de esas células (por ejemplo, células que producen  GIP y GLP1). La mayoría de células que producen  GIP se encuentran en intestino delgado proximal y duodeno, mientras las células que producen GLP1 están más dispersas con muchas de ellas en intestino delgado proximal y distal.  Esto podría sugerir  que el GIP es la incretina de “primera línea”, pero no hay evidencia que la respuesta del GLP1 se retarde con respecto  a la respuesta del GIP. Los estudios en intestino delgado proximal aislado y perfundido sugieren que las respuestas del GLP1 y el GIP a los nutrientes  ocurren simultáneamente. Sin embargo, la colocalización de las dos incretinas  ocurre solo en pocas células. La respuesta del GLP1 en la mitad proximal del intestino delgado es similar a la respuesta de la mitad distal, mientras el PYY (coexistente con GLP1 en las células L) solamente es secretado en la mitad distal y el GIP es secretado principalmente en la mitad superior. Por lo tanto, se puede concluir  que las células proximales que secretan GLP1 deben ser diferentes de las células distales,  porque solamente las células distales secretan PYY. En apoyo a la existencia de dos tipos separados de células (células K y L), recientemente se demostró en roedores que solamente las células que secretan GLP1 –y no las células que secretan GIP- responden a la neuromedina C o la bombesina. 

Es bastante bien conocido que la secreción de glucagón  incrementa paradójicamente  en los pacientes con diabetes tipo 2 después de la ingesta oral de glucosa, mientras después de la administración intravenosa de glucosa se observa supresión de la secreción de glucagón. La infusión de cantidades fisiológicas de GIP. GLP1 y GLP2 o una combinación de ellas  a pacientes con diabetes mellitus tipo 2 produce una temprana y pronunciada respuesta  del glucagón causada por GIP, mientas el GLP1 inhibe la secreción de glucagón y el GLP2 es relativamente inerte. El perfil de secreción de glucagón después de cualquier combinación de las hormonas es similar al observado después de una carga oral de glucosa sola, lo que sugiere que la secreción de hormonas por el intestino podría explicar la secreción paradójica de glucagón después de la carga oral. Por otra parte, la hipersecreción de glucagón después de una carga oral de glucosa se observa también en los pacientes con bypass gástrico Roux en Y, lo que sugiere que la fuente de la respuesta paradójica podría estar en el intestino.

A menudo se asume que el GIP juega un rol significativo en el metabolismo de los lípidos estimulando su captación en el tejido adiposo, aunque hay también evidencia que el GIP puede tener actividades lipolíticas. El apoyo para el rol esencial  del GIP en la captación de lípidos deriva de estudios en ratones  GIPR “knockout”, los cuales, a diferencia de los animales controles, son resistentes a la obesidad inducida por dieta.  Sin embargo, dos observaciones de otros estudios  apoyan una carencia de efecto del GIP sobre la captación de lípidos: (1) la ausencia de un efecto sobre el aclaramiento de triglicéridos  en experimentos con comida (aún cuando el GIP alcanza niveles elevados); y (2) la ausencia de efectos del GIP elevado sobre los niveles de triglicéridos exógenos administrados por infusión.

En otros experimentos, la captación de lípidos  en tejido adiposo subcutáneo abdominal  fue estudiada directamente en humanos sanos usando el principio de  Fick (la diferencia de concentración arteriovenosa multiplicada por el flujo sanguíneo del tejido adiposo). En este estudio una  infusión combinada  de lípido, glucosa y GIP (elevando también la concentración de insulina) fue asociada  con un incremento en la captación de lípidos  en el tejido adiposo, pero la captación fue gobernada completamente  por los cambios en el flujo sanguíneo en el tejido adiposo  más que por incremento en la captación fraccionada. Individuos obesos y personas con diabetes tipo 2 también fueron estudiados pero en ellos el efecto no fue demostrable. Estos hallazgos sugieren que el GIP (en combinación con glucosa e insulina) puede afectar el flujo el flujo sanguíneo del tejido adiposo en los individuos sanos, y posible la captación de lípidos, un dato que requiere más estudio. Por otra parte, un estudio reciente en 1405 individuos con bajo y alto  riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 reporta que los altos niveles de GIP en ayunas, independiente de insulina,  fueron asociados con bajos niveles de LDL, lo que indica  que los altos niveles de GIP pueden promover el aclaramiento de lípidos sanguíneos. Entonces, con respecto a los efectos del GIP sobre el metabolismo de los lípidos, aún hay mucho que aprender.

El GIPR está presente  en células óseas, incluyendo osteoblastos, osteocitos y osteoclastos, lo que sugiere  un efecto directo del GIP sobre estas células. In vitro, el GIP incrementa  los niveles intracelulares de AMPc y Ca²⁺ en osteoblastos, provocando incrementos  en la expresión de colágeno tipo I y fosfatasa alcalina, indicadores de la formación de hueso. Más aún hay estudios que reportan que el GIP reduce la resorción ósea inducida por PTH. Estos datos sugieren que puede existir un “eje entero-óseo”   donde las hormonas liberadas por nutrientes como el GIP modulan el recambio óseo  para coordinar la utilización óptima  de nutrientes por el hueso. El principal sitio de acción del GIP en el hueso son los osteoblastos, en los cuales el GIP ejerce efectos antiapoptosis. Adicionalmente, el GIP también puede estimular indirectamente la formación de hueso a través  de su acción sobre la secreción de insulina por las células β del páncreas. La evidencia reciente apoya el concepto de un “eje entero-óseo” donde las hormonas del tracto gastrointestinal liberadas por la ingestión de nutrientes, posiblemente en asociación  con glucosa e insulina, son responsables  de la disminución en la resorción ósea  que normalmente se observa  durante el día y un correspondiente incremento en la resorción  ósea durante la noche, cuando la secreción de hormonas intestinales  es mínima, restaurando el balance homeostático en la remodelación  ósea.  La importancia del tracto gastrointestinal  en estos mecanismos es apoyada  por la ausencia  de un claro efecto  del ayuno sobre los marcadores óseos durante  el día y la noche.

En conclusión, el GIP tiene muchas posibles acciones y el GIPR es expresado en muchos tejidos. Su función como hormona incretina está bien establecida en humanos, aunque la carencia  de GIP solo produce alteraciones menores en el metabolismo de la glucosa. Su rol en el metabolismo de los lípidos es apoyado principalmente por estudios  en animales, mientras los estudios  en humanos  aportan resultados ambiguos. El concepto del GIP como regulador del metabolismo óseo  es aún incipiente, pero los datos  disponibles apoyan  un rol en el control de la masa ósea.

Fuente: Holst JJ et al (2016). Searching for the physiological role of glucose-dependent insulinotropic polypeptide.  Journal of Diabetes Investigation 7: 8-12.