Rol del sistema endocanabinoide  en la regulación del balance energético

El sistema endocanabinoide (SEC) monitorea las necesidades energéticas y las respuestas metabólicas en los mamíferos  a través  de un control positivo, anabólico, sobre aspectos  relacionados con la ingesta y el almacenamiento de energía. La sobre actividad del SEC  es una característica de la obesidad y otros desordenes metabólicos en humanos y animales. Este sistema   comprende ligandos endógenos específicos, llamados endocanabinoides, sus rutas de biosíntesis y degradación y al menos dos tipos de receptores específicos llamados canabinoide tipo 1 (CB₁) y canabinoide tipo 2 (CB₂). CB₁ y CB₂ son receptores metabotrópicos  acoplados a proteína G del tipo Gi/o y sus sistemas de transducción  incluye la modulación  de canales iónicos y de varias rutas  intracelulares de señalización  como la adenil ciclasa y la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). El receptor CB₁  es altamente expresado  en el sistema nervioso central (SNC), incluyendo neuronas  que regulan la ingesta de alimentos, el gasto de energía y las respuestas relacionadas con la recompensa; así como también en órganos periféricos como hígado, páncreas, músculo y tejido adiposo. El receptor CB₂ se encuentra principalmente  en células inmunes y participa en la regulación de respuestas inmunes e inflamatorias.

Los endocanabinoides son ácidos grasos poliinsaturados, generados a partir  de precursores de fosfolípidos en la membrana celular, que actúan  de manera autocrina o paracrina sobre los receptores canabinoides. Los endocanabinoides no son almacenados en vesículas, sino producidos  y liberados “por demanda” solamente cuando son  -y donde son- necesarios. Los endocanabinoides mejor caracterizados  son la N-etanolamida de ácido araquidónico también conocida como anadamida (AEA) y el gliceril ester  de ácido araquidónico o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) que están presentes en neuronas centrales y periféricas a sí como también en varios tipos de células paranquimatosas. En el SNC, los endocanabinoides actúan sobre receptores CB₁ presinápticos  como neuromoduladores retrógrados provocando la supresión de la liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores. El receptor CB₁ juega un rol clave  en la modulación de la actividad neuronal, particularmente en áreas cerebrales  que participan en la regulación del balance energético  como el hipotálamo, los circuitos corticolímbicos (incluyendo al núcleo acumbens y el área tegmental ventral) y el tallo cerebral.  La degradación de AEA y 2-AG  requiere su recaptación celular y la hidrólisis por una hidrolasa de amida de ácido graso en el caso de la AEA y por una monoacilglicerol lipasa para el 2-AG.

En modelos de animales obesos y en pacientes obesos, el bloqueo farmacológico de  CB₁ disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal al tiempo que mejora el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Estudios recientes han identificado un rol del SCE en la modulación del gusto y el olfato, lo cual afecta críticamente la conducta alimenticia. Otras investigaciones han detallado algunos de los circuitos del SNC involucrados en la regulación del metabolismo periférico y la importante función del SCE en la regulación de la sensibilidad a la insulina.

El SNC coordina los mecanismos moleculares, metabólicos y conductuales que garantizan que los diferentes tejidos obtengan los nutrientes que necesitan. Los niveles de endocanabinoides  cambian en relación con el estatus  energético del organismo, aumentan en el ayuno  y disminuyen durante la ingesta de alimentos, en hipotálamo y cerebro anterior. En la rata, cuando la AEA y el 2-AG son inyectados directamente en el hipotálamo o el núcleo acumbens, incrementan la ingesta de alimentos a través de un mecanismo dependiente  de CB₁. Los endocanabinoides actúan a través de receptores CB₁ localizados en el núcleo parabraquial para incrementar específicamente la ingesta de alimentos sabrosos.  La evidencia acumulada sugiere que la ingesta de alimentos sabrosos incrementa los niveles de endocanabinoides en el núcleo acumbens  y que tal incremento induce la liberación de dopamina  en esta área cerebral. Las señales neuronales relacionadas con el gusto comienzan en la cavidad oral y son procesadas  en el núcleo parabraquial y  el núcleo del tracto solitario en el cerebro anterior, donde son integradas con información procedente del tracto gastrointestinal y modulan el tamaño de la comida y los intervalos entre las comidas. En los circuitos relacionados con la recompensa, la señal del receptor CB₁ del núcleo parabraquial facilita la ingesta de alimentos con propiedades hedónicamente positivas. La ingesta de alimentos también puede ser favorecida por la señal dependiente de la acción del receptor CB₁ en los circuitos olfatorios. En efecto, un trabajo reciente  ha demostrado que el ayuno induce un incremento en los niveles de endocanabinoides en el bulbo olfatorio, activando receptores CB₁ en los terminales axónicos de la corteza olfatoria, e inhibiendo células granulares  en el bulbo olfatorio, lo cual incrementa la detección de olores  y la ingesta de alimentos.

El rol de la señal del receptor CB₁ hipotalámico ha sido investigado en asociación con la acción de hormonas que tienen algún rol en el balance energético como la leptina, los glucocorticoides y la grelina. La leptina regula negativamente los niveles hipotalámicos de endocanabinoides, previene la síntesis de endocanabinoides  reduciendo los niveles intracelulares de calcio, un mecanismo que explica la capacidad de la leptina para inhibir la activación  dependiente de CB₁ de neuronas orexigénicas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) en el hipotálamo. Sin embargo, la leptina también requiere de la señal de los receptores CB₁ hipotalámicos para ejercer su efecto anorexigénico. En efecto, la capacidad de la leptina para modular la ingesta de alimentos y el metabolismo depende la señal del receptor CB₁ en poblaciones neuronales específicas  y el tipo de dieta  ingerida. Por ejemplo, la carencia de CB₁ en las neuronas del hipotálamo ventromedial que expresan factor esteroidogénico-1 (SF1) causa resistencia a la leptina durante la ingesta de una dieta rica en grasas. Adicionalmente, estudios reciente  en ratones demuestran que  las neuronas  presinápticas que expresan receptores CB₁   cambian su acción sobre las neuronas que producen orexinas del hipotálamo de  excitadora a inhibidora  cuando son alimentados con una dieta rica en grasas. Estos estudios demuestran la compleja relación entre la leptina y los endocanabinoides en el hipotálamo. La leptina también interactúa  con los glucocorticoides en la regulación de la síntesis  de endocanabinoides en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. Los glucocorticoides actúan a través de receptores de membrana para causar la supresión -mediada por endocanabinoides- de la excitación de las neuronas neurosecretoras del NPV. Este mecanismo es usado por los glucocorticoides para inhibir rápidamente la secreción de hormonas hipotalámicas. La leptina bloquea la biosíntesis de endocanabinoides inducida por los glucocorticoides  y por consiguiente impide la supresión de la excitación de las neuronas del NPV. El incremento en la señal endocanabinoide  en el hipotálamo no sólo interfiere  con las acciones de la leptina  sino que también puede provocar resistencia a la insulina en la periferia. Por otra parte, los endocanabinoides también son mediadores del efecto orexigénico de la grelina cuando esta hormona es administrada en el NPV. La AEA favorece la síntesis y secreción de grelina en el estómago de la rata y la grelina requiere receptores CB₁ funcionales, los cuales reclutan a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un sensor intracelular de energía cuya actividad es necesaria para la acción de la grelina en el hipotálamo.  En humanos con peso normal, el consumo de alimentos por placer  ha sido asociado  con niveles plasmáticos aumentados de grelina y 2-AG, lo que implica una intima relación entre el SCE y la grelina en la regulación  de respuestas relacionadas con la recompensa.

El rol exacto de la señal del receptor CB₁ en la regulación de la ingesta de alimentos y el balance energético varía según el circuito especifico  en el cual el  receptor CB₁ ejerce su función.  Diversos estudios han demostrado que la activación del receptor CB₁ tiene efectos opuestos sobre sobre la ingesta de alimentos dependiendo de si los receptores CB₁ están localizados  en terminales presinápticos de  neuronas excitadoras o inhibidoras. Por ejemplo, el efecto orexigénico de los endocanabinoides  depende de la acción de los receptores CB₁ localizados  en los terminales de neuronas corticales glutamatérgicas, pero los receptores CB₁ del cuerpo estriado ventral  ejercen una acción hipofágica a través de la inhibición  de la transmisión GABAergica.  Por lo tanto, la acción neta de los endocanabinoides sobre la ingesta de alimentos depende del tipo de neurona  (glutamatégica o GABAergica). Por otra parte, los datos de varios estudios demuestran que el SEC regula la conducta alimenticia  a través de su acción sobre circuitos neuronales localizados en estructuras relacionadas con la recompensa, el cerebro anterior y el hipotálamo, y que su activación favorece la ingesta de calorías, particularmente de alimentos sabrosos. Sin embargo, el rol del SEC en la regulación del balance energético no se limita  a la modulación de la actividad de los receptores CB₁localizados a nivel de la membrana neuronal pues los receptores CB₁ también están presentes en membranas mitocondriales, donde regulan el metabolismo energético neuronal y la liberación de neurotransmisores. Adicionalmente, los receptores CB₁ están presentes en los astrocitos, células con importantes funciones en la regulación del balance energético. Los receptores CB1 astrogliales  interfieren directamente con la señal de la leptina  y su capacidad para regular el almacenamiento de glucógeno, representando un nuevo mecanismo de regulación del almacenamiento de energía en el cerebro.

El cerebro se comunica continuamente con los órganos periféricos para integrar la información procedente de la periferia  y coordinar apropiadamente  la ingesta, el almacenamiento y el uso de calorías. Varios estudios han demostrado mecanismos en el SNC dependientes de endocanabinoides para modular procesos periféricos como el gasto de energía, la termogénesis y la lipólisis.  Estos estudios también han establecido una relación entre el SEC en el cerebro, el sistema nervioso simpático y la regulación del balance energético. Por ejemplo, modelos genéticos caracterizados por aumento de la hidrólisis de 2-AG  en el cerebro anterior incrementan la termogénesis mediada por el sistema nervioso simpático  y la densidad mitocondrial en el tejido adiposo marrón, mecanismos de resistencia a la obesidad inducida por dieta. Por otra parte, los endocanabinoides  producidos por el tracto gastrointestinal afectan la ingesta  de alimentos. Cuando el alimento es introducido en la boca, es detectado por las yemas gustativas  localizadas en las papilas de la lengua. Los receptores CB₁ se colocalizan con  receptores del sabor dulce  en la lengua y la señal dependiente de receptores CB₁ aumenta específicamente las respuestas neurales  a ese sabor. Este efecto también se puede observar in vitro, aplicando endocanabinoides  directamente en las células gustativas, los que sugiere que la señal endocanabinoide local en la cavidad oral modula  la sensibilidad al sabor dulce.  AEA y 2-AG son cuantificables en la saliva humana y sus niveles son mayores en los pacientes obesos  en comparación con los sujetos de peso normal. Hay también evidencia de una relación entre el SEC  y las respuestas  de la fase cefálica  de anticipación a una comida  para aumentar su digestión y metabolismo. En este contexto, se ha demostrado que los endocanabinoides derivados del intestino  regulan la ingesta de grasa de acuerdo a sus propiedades orosensoriales.  Ciertos tipos de ácidos grasos como el ácido oleico y el ácido linoleico   pueden ser responsables  de la fase cefálica de producción de endocanabinoides en el intestino. Adicionalmente, la movilización de endocanabinoides en el intestino puede ser esencial para la preferencia  de la grasa.  Algunos estudios sugieren que la ingesta de alimentos ricos en ácido linoleico más que de grasas saturadas  puede ser una de las causas subyacentes  de la obesidad.

La activación del receptor CB₁ en el tejido adiposo blanco  incrementa la expresión de genes asociados  con la diferenciación de los adipocitos  como el receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ (PPARγ) y altera la biogénesis mitocondrial. Por el contrario, el bloqueo farmacológico o la alteración genética  de los receptores CB₁ estimulan la biogénesis mitocondrial a través de un incremento en la expresión  de la sintetasa de oxido nítrico  endotelial (eNOS) e inducen la transdiferenciación  de adipocitos blancos en los termogénicos adipocitos marrones, los cuales se caracterizan por una mayor expresión de UCP-1 (uncoupling protein-1) y PGC-1α (peroxisome proliferator-activated  receptor –γ coactivator 1α) y mayor actividad de la AMPK. Adicionalmente, la activación de los receptores CB₁ en los adipocitos blancos causa aumento de la síntesis de ácidos grasos y acumulación de triglicéridos. Más aún, la producción de endocanabinoides en los adipocitos blancos es regulada negativamente por la insulina y la leptina. En consecuencia, las condiciones caracterizadas por resistencia a la leptina y la insulina, como la obesidad inducida por dieta,  pueden favorecer la sobre actividad del SEC en el tejido adiposo blanco, lo cual a su vez puede favorecer la acumulación de grasa  y la ganancia de peso corporal.

En los hepatocitos, la activación de los receptores CB₁ puede tener un rol   relevante  en la regulación  del metabolismo de los lípidos y la sensibilidad a la insulina pues causa acumulación de lipidos y provoca esteatosis hepática  a través de la inducción de la expresión de enzimas lipogénicas  y el incremento de la síntesis de novo de ácidos grasos. A nivel molecular, la activación  de receptores CB₁ hepáticos favorece la resistencia a la insulina a través de la regulación hacia arriba de la fosforilación de la proteína sustrato del receptor de insulina (IRS)  y la desfosforilación de la proteína quinasa B activada por insulina, seguidas por el reclutamiento  de una ruta dependiente de estrés del retículo endoplasmático.  

Los receptores CB₁ y CB₂ están presentes en los islotes pancreáticos de humanos y roedores. La activación de los receptores CB₁  en las células β recluta quinasas que provocan la exocitosis  de las vesículas secretoras de insulina, a través de la reorganización del citoesqueleto, e induce la apoptosis y muerte celular. Recientemente se ha demostrado que la infiltración de macrófagos de los islotes pancreáticos y por consiguiente  la inflamación que juega un rol en la diabetes, está bajo el control de la actividad del receptor CB₁. Los diferentes componentes del SEC también están presentes en el músculo esquelético. La expresión del receptor CB₁ y los endocanabinoides son alterados en el músculo por el consumo de dietas ricas en grasas. Por otra parte, la activación del receptor CB₁ en el músculo afecta negativamente la respuesta del tejido a la insulina.

En conclusión, el SEC está críticamente involucrado en la regulación de la ingesta, el metabolismo  y el almacenamiento de calorías. En particular, evidencias recientes han demostrado un rol del SEC en la modulación del gusto y el olfato y el rol de este sistema  a nivel del tracto gastrointestinal en la regulación  de la ingesta y preferencia de grasa. Otros estudios han demostrado la función del SEC  del cerebro  en la regulación del metabolismo periférico. La principal conclusión es que el SEC actúa generalmente  para preservar la energía en el cuerpo. Sin embargo, la sobre actividad del receptor CB₁ promueve el desarrollo  de obesidad, resistencia a la insulina y dislipidemia cuando alimentos sabrosos, ricos en calorías, están fácilmente disponibles.

Fuente: Gatta-Cherifi B y Cota D (2016). New insights on the role of the endocannabinoid system in the regulation of energy balance. International Journal of Obesity 40: 210-219.